Name: マウスに求めてオペラントセンセーション (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2010-11-10T11:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 39 s
Description: 学ぶマウスの動機づけ行動研究法。感覚刺激を強化子として用い、オペラント学習を食物制限なしで評価します。遺伝学的・薬理学的操作による行動変化を測定可能です。

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このプロジェクトは、NIHの助成金DA19112（DGW）とDA026994（CMO）によってサポートされていました。イラストは、キャサリン心苦しくによって提供されていました。実験は、ヴァンダービルトマウス神経行動学研究室で行った。

1。強化子として様々な視覚と聴覚刺激を用いたオペラントテストセッションを実行するプログラムを書く<ol><li>固定比率（FR）セッションの場合：家の光とファンセッション中にオンにして長さが1時間のセッションを行います。プログレッシブ比セッションでは、セッション二時間の長さにしてください。両方のレバーがレバーが動物（各動物のレバーの割り当てが変化しない）を介して"アクティブ"対"非アクティブ"に指定されているセッションと、カウンターの期間延長がある。 </li><li>各補強剤は、以下のパラメータに応じて変化するような方法でプログラムをコーディングしてください。 <ul><li> 2、4、6、または8秒：各補強剤は、ランダムに選択された以下の期間のいずれかを持っています。 </li><li> 0.625、1.25、2.5、または5 Hzの、50％デューティサイクルの各：各補強剤は、ランダムに選択された以下の刺激ランプのフラッシュ率を誇っています。 </li><li>各刺激のランプの点滅は、左または室の右側のいずれかにランダムです。 </li><li>補強剤の持続のための聴覚刺激を提供する、我々の研究室では、我々は、チャンバー内のバックグラウンドノイズより音が約3 dBを提供する輸液ポンプをトリガします。 </li></ul></li><li> 1：リアルタイムで次の値を表示するプログラムをコーディングしてください。アクティブレバーを押すと、数2。非アクティブなレバーを押すと、数3。強化子の数、4。時間（0.1秒単位）。 </li></ol> 2。動物を扱う（3日目の手順） <ol><li>動物施設への順化の後、動物を取り扱う始める。これは、ピックアップと搬送されるために動物を慣らすになります。 </li><li>ケージの中に手袋をはめた手を置き、それらを90秒間座ってできるようにすることで起動します。すべてのマウスは、その時点であなたの手を調査していない場合は、ゆっくりマウスに向かって手を移動し、それぞれのにおいを嗅ぐと/または続行する前に、あなたの手に連絡するのを待ちます。 </li><li>慎重に尾の付け根でいずれかによって、それぞれのマウスのものをピックアップし、すぐにそれを持ち上げ、マウスがケージに戻ってあなたの手のウォークオフにできるように戻すこと、それをもたらす、あなたの手の上に置きます。 </li><li>マウスの態度に応じて、それぞれのマウスの5〜10倍のために繰り返します。これが行われ、最終的な時間、日によっては、一定の期間（それはあなたの手に立って）、マウス高を保持。 1日目：5秒、2日目：10秒、3日目：15秒。各マウスは、毎日のためにこの基準を満たしていることを確認します。 1日目に、ケージの間に手袋を変更する。 </li><li>動物の背中ストローク、2日目に始めてマウスがあなたの手にある間。また、2日目に、毎日の動物をひょう量を開始。被験者数を示すために、シャーピーと各動物の尾をマーク。 </li><li>注射が実験中に与えられる場合、2日目に注射してマウスをhabituating始める。ケージ内のすべてのマウスの処理と日の基準を満たされている後にこの操作を実行する必要があります。 </li></ol> 3。クリーンと試験装置<ol><li>お湯で底のフライパンを洗う。 </li><li> 30％エタノールでオペラントチャンバー壁と床を清掃してください。 </li><li>家の光、ファン、および刺激のライトが点灯するテストプログラムを実行し、レバー、およびレコードのレバーを押すを拡張します。 </li><li>すべてのライトとファンが正常に動作していることを確認し、すべてのレバーを押すが記録されることを保証するプログラムをテストします。 </li><li> 30％エタノールでレバーを清掃してください。 </li></ol> 4。オペラントセッション（セッションは、一日の同じ時間に5-6日/週でなければなりません）を実行<ol><li>各マウスの重量を量る。 </li><li>各チャンバーにプログラムをロードし、適切に実験に注釈を付ける。アクティブレバーは、動物（すなわち、アクティブレバーをマウスの半分を左レバーに割り当てられている、右レバーは、他の半分のためにアクティブになっている）との間で相殺されるはずですが、マウスマウスがされた後、アクティブレバーの側は決して変更されません割り当てられた。 </li><li> 、その指定されたチャンバーに各マウスの搬送室を閉じて、セッションを開始します。 </li><li>セッションの終了後、速やかにマウスを削除し、尾を再マーク。 </li><li>セクション3で説明したクリーンチャンバー。 </li><li>アクティブと非アクティブのレバーを押すの数のデータを分析する。的強化及び/またはレバーの精度（％アクティブレバーを押す）の数も報告することができます。マウスはOSSに対する治療の効果をテストすることを予定している場合、テストするすべてのマウスは、買収の基準を（例えば、&gt; 20アクティブレバーを押すと、最後の3つのFR -​​ 1のセッションのための&gt; 65％の活性レバーを押す満たしていることを確認）は、前治療を開始する。 </li><li> FR - 1が応答の取得後に、強化スケジュールは、（例えば、より高い固定比率、プログレッシブ比、ランダム比、等）を変更することができます。 </li></ol> 5。代表的な結果雄のC57BL/6JマウスによるOSSの取得の例を図1（23から再生）に示されています。対照マウスは、どちらかのレバーのレバーを押したがないconseがなかったことを除いて、同一の条件を受けquence。マウスの別のコホートを図2に示されています。別のグループは、食品の強化を受信しながらこの実験では、マウスの一つのグループは、OSSの補強を受けた。我々は、食品への随意アクセスの条件の下で、応答の両方の固定と進歩的な比率はOSSと（図2、およびB）を確認して10％応答の間で類似していることを発見した。これは、飢餓状態や応答速度の違いから生じる潜在的な困惑を避ける二つの異なる補強タイプ（感覚と食べ物）で操作を効果的に比較することができます。 <img src="/files/ftp_upload/2292/2292fig1.jpg" alt="図1" data-altupdatedat="1787634011000" data-alt="図1"> 図1：OSSのマウスとコントロールでレバーを押すと非アクティブのレバーを押したときには結果を持っていないながら、OSSのマウスは、それぞれのアクティブなレバープレス（補強のFR - 1スケジュール）は、次の変化、視覚と聴覚刺激を受けた。対照マウスは、同じ条件を施行したが、どちらかレバーを（レバーがアクティブと非アクティブのレバーがOSSのマウスのために相殺されているのと同じ方法で、動物を介して1と2を表記していると相殺されている）を押すことのない結果はありませんでした。 OSSのマウスで押してアクティブレバーが押して非アクティブレバーに相対的に増加した（* P &lt;0.05、** P &lt;0.01）およびコントロールでキーを押す非強化レバーへ（N = 7 8、$ P &lt;0.05、$ $ P &lt;0.01 ）。 23日から再現図。 <img src="/files/ftp_upload/2292/2292fig2.jpg" alt="図2" data-altupdatedat="1787634011000" data-alt="図2"> 図2：食品の応答OSSのマウスとマウスでレバーを押す A.）マウスでは、OSSの刺激や食物の補強剤（10％を確認してください）のための補強のFR - 1のスケジュールで答えた。すべてのマウスは実験の間、食品への広告libidumのアクセスを持っていた。 B.）は、FR - 1セッションの後、マウスに5日間の強化のプログレッシブ比（PR）のスケジュールで進めていた。データは日4および各動物の5つの値の意味を表します。完成した最終的な比率は、Y軸の右側に報告し、対応する強化因子（つまり30の応答はまで9の強化子を獲得した後、10 番目の強化子を得るために必要とされる）を得るために必要な応答の数を参照します。

<ol><li>Thomsen, M., Caine, S. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Intravenous+drug+self-administration+in+mice%3A+practical+considerations%5BTitle%5D)+AND+%22Behav+Genet%22%5BJournal%5D)">Intravenous drug self-administration in mice: practical considerations.</a> Behav Genet. 37, 101-118 (2006).</li>
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<li>Baron, A., Kish, G. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Low-intensity+auditory+and+visual+stimuli+as+reinforcers+for+the+mouse%5BTitle%5D)+AND+%22J+Comp+Physiol+Psychol%22%5BJournal%5D)">Low-intensity auditory and visual stimuli as reinforcers for the mouse.</a> J Comp Physiol Psychol. 55, 1011-1013 (1962).</li>
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<li>Blatter, K., Schultz, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rewarding+properties+of+visual+stimuli%5BTitle%5D)+AND+%22Exp+Brain+Res%22%5BJournal%5D)">Rewarding properties of visual stimuli.</a> Exp Brain Res. 168, 541-546 (2006).</li>
<li>Olsen, C. M., Winder, D. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Operant+sensation+seeking+engages+similar+neural+substrates+to+operant+drug+seeking+in+C57+mice%5BTitle%5D)+AND+%22Neuropsychopharmacology%22%5BJournal%5D)">Operant sensation seeking engages similar neural substrates to operant drug seeking in C57 mice.</a> Neuropsychopharmacology. 34, 1685-1694 (2009).</li>
<li>Crabbe, J. C., Wahlsten, D., Dudek, B. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Genetics+of+mouse+behavior%3A+interactions+with+laboratory+environment%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment.</a> Science. 284, 1670-1672 (1999).</li>
<li>Crawley, J. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Behavioral+phenotypes+of+inbred+mouse+strains%3A+implications+and+recommendations+for+molecular+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies.</a> Psychopharmacology (Berl). 132, 107-124 (1997).</li>
<li>Belknap, J. K., Metten, P., Beckley, E. H., Crabbe, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multivariate+analyses+reveal+common+and+drug-specific+genetic+influences+on+responses+to+four+drugs+of+abuse%5BTitle%5D)+AND+%22Trends+Pharmacol+Sci%22%5BJournal%5D)">Multivariate analyses reveal common and drug-specific genetic influences on responses to four drugs of abuse.</a> Trends Pharmacol Sci. 29, 537-543 (2008).</li>
<li>Mozhui, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Strain+differences+in+stress+responsivity+are+associated+with+divergent+amygdala+gene+expression+and+glutamate-mediated+neuronal+excitability%5BTitle%5D)+AND+%22J+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Strain differences in stress responsivity are associated with divergent amygdala gene expression and glutamate-mediated neuronal excitability.</a> J Neurosci. 30, 5357-5367 (2010).</li>
<li>Hefner, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Impaired+fear+extinction+learning+and+cortico-amygdala+circuit+abnormalities+in+a+common+genetic+mouse+strain%5BTitle%5D)+AND+%22J+Neurosci%22%5BJournal%5D)">Impaired fear extinction learning and cortico-amygdala circuit abnormalities in a common genetic mouse strain.</a> J Neurosci. 28, 8074-8085 (2008).</li>
<li>Elmer, G. I., Pieper, J. O., Hamilton, L. R., Wise, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Qualitative+differences+between+C57BL%2F6J+and+DBA%2F2J+mice+in+morphine+potentiation+of+brain+stimulation+reward+and+intravenous+self-administration%5BTitle%5D)+AND+%22Psychopharmacology+%28Berl%29%22%5BJournal%5D)">Qualitative differences between C57BL/6J and DBA/2J mice in morphine potentiation of brain stimulation reward and intravenous self-administration.</a> Psychopharmacology (Berl). 208, 309-321 (2010).</li>
</ol>

利害の衝突は宣言されません。

求めているオペラント感覚は、マウスが好きな動物である静脈内薬物自己投与する代わりに使用すると便利です。手術もカテーテルの維持管理のいずれも必要になる、ということは、これらのマウスにおいて重要な技術的なハードルであるため、有利である。それは、食品など他の自然な強化子とは別の補強の側面を測定することがありますので、OSSにも魅力的です。 それはマウスの行動措置が異なる環境条件24を介して高度に可変できることに注意することは有用である。この問題は、OSSの私達の自身の研究室で生じている。プロシージャが最初に特徴付けされたとき、動物は、高トラフィックと一日中それで働く人々の多数を持っていた施設に収容された。この時間の間に、マウスは&quot;通常の&quot;光周期（：;〜0800から1400を実行する実験を0600から1800時間点灯）に収容された。ヴァンダービルト神経行動学研究室内の専用住宅の施設に移動した後、我々は、OSSの進歩的な比率のパフォーマンスは、我々は以前に観察していたよりもはるかに低いことがわかった。応答は、代わりに安定した残りの5日間にわたって減少...

<table><tbody><tr><td>マウス用薬物自己投与試験パッケージ：超ワイドチャンバーおよび格納式レバー</td><td><a href="http://www.med-associates.com/" target="_blank"><img src="/img/new_window.png"> Med Associates, Inc.</a></td><td>MED-307W-CT-D1</td><td>レバーは超高感度（必要荷重 約2 grams）で、床面から2.2 cm上に設置されている。黄色の刺激ランプは各レバーの2 cm上に設置されている。</td></tr><tr><td>インターフェースおよびソフトウェアパッケージ</td><td><a href="http://www.med-associates.com/" target="_blank"><img src="/img/new_window.png"> Med Associates, Inc.</a></td><td>MED-SYST-16</td><td>最大16チャンバーまで対応するパッケージ。</td></tr></tbody></table>

マウスに求めてオペラントセンセーション

Operant Sensation Seeking in the Mouse

オペラント法は、動機づけられた行動を研究するための強力な行動学的ツールです。これらの「自己投与」法は、その高い構成概念妥当性から、薬物依存研究で広く用いられてきました。オペラント研究は、依存プロセスのさまざまな側面を前臨床的に調査するためのツールを研究者に提供します。例えば、薬理学的または遺伝学的ツールを用いて急性強化（薬物および非薬物の両方）のメカニズムを検証し、分子標的が自己投与行動に影響を及ぼす能力を決定することができます1-6。さらに、一次強化剤がない状態での薬物や食物の探索行動を研究することができ、薬理学的化合物がこのプロセスを阻害する能力は、依存症の治療に有用な分子標的や化合物を発見するための前臨床モデルとなります3,7-9。マウスで静脈内薬物自己投与研究を行う際の問題の一つは、カテーテルの開通性を維持することの技術的な困難さです。これらの実験における脱落率は高く、40%以上に達することもあります10-15。薬物自己投与におけるもう一つの一般的な問題は、強化剤によって薬理学的に誘導されたどの効果が、特定の行動を引き起こしているのかを判別することです。例えば、精神刺激薬の強化効果や神経学的効果の測定は、その精神運動効果によって混同される可能性があります。食物強化を用いたオペラント法ではこれらの落とし穴を避けることができますが、薬物自己投与を変化させるいくつかの操作が食物自己投与にはほとんど影響を与えないため、薬物依存の研究における有用性は限られています。例えば、中脳辺縁系ドパミン系の病変やD1ドパミン受容体のノックアウトは、食物自己投与に大きな影響を与えることなく、コカインの自己投与を減少させます12,16。 
感覚刺激は、一次強化子（すなわち条件付けられていない強化子）としてオペラント反応を維持させる能力を持つことが報告されています17-22。聴覚および視覚刺激は、いくつかの種で自己投与されますが18,21,23、驚くべきことに、この強化の根底にある神経メカニズムについてはほとんど分かっていません。オペラント感覚追求（OSS）モデルは、マウスにおいて感覚的自己投与を誘発させるための堅牢なモデルであり、感覚強化において重要な神経メカニズムの研究を可能にします24。OSSのさらなる利点は、依存症に関連する可能性のあるオペラント行動の違いについて、変異マウスをスクリーニングできることです。我々は、以前に精神刺激薬の自己投与に欠損があることが示されていたドパミンD1受容体ノックアウトマウスが、OSSの習得にも失敗することを報告しました24。これらのマウスは、食物を強化子として使用した場合にはオペラント課題を学習できるため、これは特異な知見です。食物強化を用いたオペラント研究は、一般的な動機付け行動や食物強化の根底にあるメカニズムの研究に有用ですが、前述のように、薬物依存症の分子メカニズムの研究への適用には限界があります。したがって、感覚強化と精神刺激薬による強化を媒介する神経基盤は、食物強化とは異なる類似したものである可能性があり、その場合、OSSは薬物依存プロセスの研究にとって特に魅力的なモデルとなります。OSSの他の分子標的と薬物強化子の重複の程度は不明ですが、これは我々が現在追求しているテーマです。消去への抵抗性などの依存症の一部の側面はOSSでも観察される可能性がありますが、エスカレーション25はこのモデルでは観察されないことが分かりました24。興味深いことに、摂取量のエスカレーションや依存症の他のいくつかの側面は、スクロースの自己投与で観察されます26。したがって、依存症関連プロセスを研究するために非薬物のオペラント手順が必要な場合は、問いたい特定の質問に最も適した食物強化子または感覚強化子を選択することができます。 
結論として、マウスにおける食物の自己投与とOSSは、どちらも静脈カテーテルを必要としないという利点があり、これにより、モチベーションに関与する神経標的の薬理学的または遺伝学的操作の影響を研究するための、よりハイスループットな手段が可能になります。食物を強化子として用いるオペラント試験は、食物摂取の調節に関する研究に特に有用である一方、OSSは感覚刺激の強化メカニズムの研究に特に適しており、新奇性追求や依存症への幅広い適用性が期待されます。

このプロトコルでは、マウスでの強化子として感覚刺激を用いたオペラント学習の方法を説明します。それは事前のトレーニングや食事制限を必要とせず、そしてそれは、食品などの薬理学的または自然的強化子を使用せずに、やる気のある行動の研究が可能になります。

オペラント法は、動機付けられた行動を研究するための強力な行動学的ツールである。これらの「自己投与」法は、薬物研究において広く用いられてきた。

この手順の全体的な目的は、感覚強化剤を得るためのオペラント反応を行うようマウスを訓練し、マウスの動機付け行動を研究することです。これは、可変的な感覚刺激を提示するプログラムを作成することで達成されます。動物にオペラント課題を行わせる際、ハンドリング中に動物を落ち着いた状態に保つことが非常に重要であるため、実験者はテスト前にマウスを馴化させる必要があります。マウスの馴化が完了したら、次は固定比率1（FR1）スケジュールで毎日のオペラントテストセッションを実施します。最終的に、強化スケジュールを、漸増比率（PR）、ランダム比率（RR）、または可変間隔比率（VI）テストなどの異なるスケジュールへと移行させることができます。オペラント感覚追求スキームを用いることで、遺伝学的または薬理学的な操作の結果として生じるオペラント反応の変化を示すことが可能です。マウスを用いた静脈内薬物自己投与などの既存の手法と比較して、本手法の主な利点は、外科手術のトレーニングや食事制限が不要であることです。動機付け行動への洞察を提供するだけでなく、オペラント感覚探索は薬物依存などのシステムにも適用可能です。実験を開始する前に、まず動物をハンドリングおよび運搬に慣れさせる必要があります。馴化は3日間にわたって行われます。馴化の1日目にマウスが動物飼育施設に順応した後、手袋を着用した手をケージに入れ、90秒間そのままにします。その時間内にすべてのマウスが手を探索しなかった場合は、各マウスに向かってゆっくりと手を動かし、マウスが手を嗅いだり接触したりするまで待ってから次へ進んでください。次に、各マウスの尾の付け根を注意深く掴んで手に乗せます。手を素早く上げ、その後再び下ろして、マウスが手から降りてケージに戻れるようにします。この操作を各マウスに対して繰り返します。マウスの様子に応じて、マウスが落ち着くまで5回から10回繰り返す必要がある場合があります。最後の手順では、手をより高く上げ、マウスを5秒間保持します。その日の基準を満たすためには、マウスが全時間を通じて手の上に留まらなければなりません。この手順を各ケージに対して繰り返し、馴化の初日はケージを替えるたびに手袋を交換してください。翌日再び施設を訪れ、2回目の馴化を完了させてください。前日と同様に、マウスを手の上にのせ、自らケージに戻るようにして個体ごとに扱います。最後のリフトは10秒間保持してください。次に、動物を手の上にのせ、ストローキングを行います。元の場所に戻します。また、2日目からは、各個体の体重を測定し、個体番号がわかるようにマジックペンで尾に印を付けます。馴化の3日目は、1日目と2日目に示した手順を繰り返し、個体を手の高い位置で15秒間保持します。最後の持ち上げの後、各マウスの体重を測定し、改めて尾に印を付けます。すべてのマウス

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