遺伝子組換え蚊を使用してマラリアやデング熱の拡大防止

私はアンソニー・ジェームズです。カリフォルニア大学アーバイン校の微生物学・分子生物学部および分子生物学・生化学部の兼任教授を務めております。私の研究室では、媒介生物感染症の制御に遺伝学が寄与しうるかというシンプルな問いに対する答えを導き出すための研究に取り組んでいます。

本研究では、蚊媒介性疾患であるマラリアとデング熱に着目しています。マラリアは、人の死亡数において最大の媒介動物感染症であり、年間平均で約20〜30秒に1人が死亡しています。デングウイルスによる死亡者数はそれほど多くはありませんが、年間5万件から10万件の症例が発生しており、世界人口のほぼ半分に影響を及ぼす可能性がある重大な公衆衛生上の問題となっています。

熱帯地域における媒介生物伝播性疾患、特にマラリアやデングウイルスの管理のための現在のアプローチは、殺虫剤の使用や、幼虫の生息地および繁殖地の減少による媒介生物の制御に重点が置かれています。マラリアの場合、治療薬や予防薬の使用に加え、人々が蚊に接触することを防ぐ管理策が講じられています。これには、蚊が人に近づくのを防ぐための蚊帳の使用や、その他の個別の防護策が含まれます。

そこで、先に述べたように、遺伝学的に提供できるアプローチがあるかどうかという問いを立てました。検討した遺伝学的な領域は2つあります。1つは、蚊の個体数を減少させる遺伝学的手法の開発です。これは個体数削減と呼ばれています。

2番目の領域は個体群置換です。ここでの考え方は、特定の病原体に対する耐性を付与する遺伝子を取り出し、それを何らかの方法で個体群の中で高頻度に浸透させるというものです。これを個体群置換と呼びます。

媒介生物伝播性疾患の制御において、遺伝学が役割を果たしていると考えられるに至った2つの興味深い観察結果がありました。1つ目は、吸血性のダニを含むすべての昆虫や節足動物を観察すると、吸血性の節足動物がすべての疾患を伝播させるわけではないことがわかる点です。このことは、これらの病原体にある種の宿主制限が存在することを示唆しており、実際にそれが正しいことが判明しています。

宿主制限について考えるとき、遺伝学的な視点が必要になります。2つ目の観察結果として、非常に単純な手法で伝播させる昆虫集団に注目すると、その集団の中から感受性が非常に高いグループと、非常に拒絶的な（不感受性の）グループを選別できることがわかりました。これを行うことで、単純な遺伝的交雑を行い、いくつの遺伝子が関与しているのか、あるいは単純な優劣関係があるのかといった疑問に対する答えを出すことができます。

これらの観察から、特定の蚊の種が特定の病原体の増殖をサポートするためには、遺伝学的要因が重要であるという非常に明確な指標が得られました。そこで、耐性を付与するこれらの遺伝子を、なんらかの方法で全ての個体群に広めることができれば素晴らしいのではないかと考えました。この手法の利点は、問題となっている病原体のみを特異的に標的にできる点にあります。これにより、非標的生物に多大な影響を与える殺虫剤の使用や、環境に深刻な影響を及ぼす可能性がある繁殖地の削減といった環境管理を避けることが可能になります。

殺虫剤や予防薬の使用とは異なり、これらの蚊、あるいは蚊の中で増殖する寄生虫が、この手法に対して何らかの耐性を獲得することは、適切に開発されれば起こり得ないと予想しています。したがって、非標的への影響を心配することなく、完全に疾患耐性を持つ蚊を開発する戦略を構築することが目的です。自然に発生する耐性を検討した際、魅力的なアプローチは、これらの天然遺伝子の一部を取り出し、個体群における頻度を高めることで、疾患耐性を持つ個体群を実現できるかを確認することでした。

しかし、少なくとも初期の頃は、これらの遺伝子を物理的に入手することは非常に困難であることが分かりました。そのため、私たちのグループや他の多くのグループは、完全に合成的なアプローチを採用しました。そのアイデアは、本質的に耐性を付与できる遺伝子を構築することでした。このような状況下で、私たちは遺伝子を2つの単純な構成要素に分けました。一つは、特定の物質をいつ、どこで、どれだけ作るかを指示する制御部分です。

そして、耐性を付与しうる、その遺伝子によって実際に産生される産物である感染エフェクター領域があります。したがって、これらの遺伝子をどのように構築するかという解析において、コントロール領域が、寄生虫が実際に存在する蚊の部位にエフェクター分子を配置できるようにすることが重要かつ賢明であると判断しました。そのため、適切な場所に物質を配置することを可能にする、発生的に制御された遺伝子を探しました。

そして、その「何か」とは、ここでもエフェクター分子のことです。これは遺伝子によって作られる分子の実際の部分であり、マラリア原虫またはウイルスに直接干渉します。マラリアの研究では、原虫への結合を阻害し、蚊の組織への侵入能力を妨げる、シングルチェーン抗体と呼ばれるものを開発しました。また、デングウイルスに対しては、RNAi戦略と呼ばれる手法を開発しました。これは蚊の細胞特性を利用して、蚊の体内で複製しようとするウイルスを分解させるものです。

そこで、これらの合成遺伝子の作製を最初に検討した際、私たちは問題を構成要素に分解しました。最初の構成要素は、通常であれば病原体を媒介する蚊を、媒介できない蚊に実際に変えられることを実験室で実証することでした。そして、前述したように、そのためにはエフェクター分子を発現させる制御配列を確保し、エフェクター分子を作製できる能力を持つ必要がありました。さらに、この人工遺伝子を蚊に導入するための技術、すなわち形質転換技術が必要となりました。

そのため、過去10年ほどの間、私たちはこの研究に取り組んできました。私自身も非常に強い関心を持っており、同僚たちと共にこの分野でかなりの進展を遂げることができました。しかし、これらの蚊を研究室で作成したところで、その遺伝子を研究室からフィールドへと移行させるメカニズムが必要でした。そして、自然選択で起こる増加のレベルを超えて、個体群内でのこの遺伝子の頻度を上昇させることができるプロセスが必要だったのです。

このような仕組みはジンドライブシステムと呼ばれます。これらは目的の遺伝子を持つ昆虫を選択的に増やすものであり、いくつかの特性を備えていますが、主な2つの特性は、交配に伴って作用すること、そして、ある遺伝子が持つ選択的優位性による自然選択で予想されるよりもはるかに高い速度で遺伝子頻度を上昇させることです。したがって、これらのジンドライブシステムの開発を検討した際、私たちはこれが遺伝子組換え生物を自然環境に導入することを意味するという点に直ちに気づきました。そして当然ながら、遺伝子工学的に改変された物質を野生に放出することに伴い、大きな懸念や不安が生じました。

遺伝子組換え生物の使用に伴い、どのような重大な懸念が生じるかを特定し、それらを我々が持つ科学的知見と結びつけることで、使用に伴う問題を軽減することが重要でした。そこで、研究室で開発している生物の生物学的特性だけでなく、社会学的、文化的、およびその他の人々が抱く懸念に関連した基準も考慮に入れた、いわゆる「設計基準」を策定しました。これらが設計基準となるものです。

ここで簡単に説明する3つの要素は、これらの領域において重複しています。1つ目は、私たちが開発する遺伝子ドライブシステムが、進化の時間軸ではなく、いわゆる人間にとっての時間軸で機能しなければならないということです。つまり、その結果として実際に何かが起こるのを観察できる十分な速さで、遺伝子が拡散する必要があるということです。

そして、私たちは例えば5年から10年という期間を想定しています。これは、1万年という時間があれば何らかの手を打てることは分かっていたものの、私たちが議論しているジンドライブシステムは、より人間にとって現実的な時間枠内で機能させる必要があると認識したNora pki氏によって、最初に考案されたアイデアでした。2番目の、そしておそらく最大の懸念事項であり基準であるのは、開発したものが標的生物にのみ作用することです。つまり、標的とする昆虫の外に出た場合には、その能力を持たないか、あるいは機能しなくなるようにすることです。

これは重要な点です。なぜなら、多くの人々は、研究室で作成されたものが適切に管理されていても、それが自然界に流出し、非標的種に何らかの形で広がることを懸念しているからです。そのため、私たちの主要な設計上の懸念事項の一つは、標的種においてのみ機能し、万が一標的種以外に移行した場合には機能しなくなるものを構築することです。そしてもちろん、3つ目の非常に重要な点は、それが実際に機能しなければならないということです。

「実用的である」ということは、単に科学的な妥当性や対象種の制限といったことだけを意味するのではありません。費用対効果が高く、妥当な枠組みの中で実際に機能し、かつ導入可能なコストである必要があります。

以上が、私たちが検討した設計基準のいくつかです。すべてではありません。また、経験を積むにつれて一部の基準は変更されると思いますが、これら3つの基準は変わらないと考えています。

したがって、この構想を実際に導入し、実践に移す前に、いくつかの段階を踏む必要があります。先ほど述べた点に戻りますが、まず第一に、それが有効である必要があります。私たちが作り出した昆虫が、標的とする病原体に対して真に耐性を持っていることを、研究室レベルで証明できなければなりません。

そして、ジンドライブ機構が期待通りに機能することを示す必要があります。後者のケースでは、ケージ試験（密閉ケージ試験）を実施することを計画しています。これにより、標的地域の在来蚊に遺伝子が導入されたり、在来蚊に由来する遺伝子が放出されたりすることを防ぎつつ、遺伝子が伝播する能力があるかを確認します。これは我々にとって非常に重要な取り組みとなります。

しかしながら、私のような科学者がフィールド試験の実施を推奨することになるのではないという点を認識しておくことが極めて重要だと思います。実際には、数学的なモデラーが、彼らが構築し、私たちが提供したパラメータを用いることで、私たちが開発したものが実際に費用対効果の高い方法で機能するかどうかについて、公衆衛生機関に確かな見通しを与えることになります。したがって、推奨事項は実際にはモデリングの専門知識を持つ公衆衛生の専門家から出されることになり、彼らこそが、ある計画を「不可」とするか「実行可能」とするか、あるいは「ゴーかノーゴーか」を判断できる人々なのです。

私のような研究室の人間が、モデリング担当者が利用できるように生データを提供する以外に、多くの関与をすることは想定していません。この研究を始めた当初、私たち（同僚と私はチームとして取り組んでいます）は、遺伝子組み換え生物の使用に伴う倫理的な状況に対処するために、何が必要かを評価するための既存の枠組みがないか調査しました。農業利用や植物の使用などに関してはかなりのデータが存在していましたが、遺伝子組み換え昆虫の使用に関する既報の文献はほとんどありませんでした。

したがって、私たちの主要プロジェクトの一環として、遺伝子組み換え蚊の使用における倫理的、社会的、および法的な側面を扱う構成要素を盛り込む必要がありました。その結果、これを実際に実現するために何が必要であるかについて、グループの全メンバーの知識レベルを引き上げるという、素晴らしい学習プロセスを経験することができました。いくつか例を挙げて説明しましょう。

これらの主要な疾患を抱える世界の多くの国々では、遺伝子組換え生物の使用に関して重要な判断を下すことができる規制体制が整っていません。そのため、協議や連携が可能な、適切な規制インフラを備えた国を特定することが我々にとって極めて重要となりました。このような状況の経緯として、各国はしばしば遺伝子組換え生物、主に遺伝子組換えトウモロコシ、パパイヤ、米などの農業由来産物の導入という問題に直面してきました。

そして、それに対処するための規制体制が整っていない国は、遺伝子組み換え生物の導入を全面的に禁止する法律を速やかに制定することになるでしょう。政治的な観点から考えれば、これは賢明な判断です。つまり、対処する準備ができていないのであれば、一旦停止させ、それを分析し、問題があるかどうかを判断するために必要な体制を整備する時間を確保することになります。

そして、これが起こると、各国は適切な規制体制を整備し、法律を改正して、遺伝子組換え生物が審査を受け、最終的に利用される道を開きます。そのため、私たちの研究を検討する際、その国が規制インフラを構築するためのきっかけとなるような状況にある国を選ぶことはできませんでした。すでにこのプロセスを経験し、強固な規制システムが整備されている国を探す必要がありました。

そうしたいと考えた理由は、実際に、再び誘因となる出来事が起こるのを待つ時間がなかったためです。それに加えて、垂直統合が非常にうまく機能している公衆衛生システムを持つ国であることも重視しました。つまり、地域のレベルから、より大きな市区町村、郡、州、そして規制構造における連邦政府相当のレベルに至るまで、あらゆる段階で懸念事項に対処できる環境を求めていたということです。そして、例えば実施に向けた決定がなされた際に、それがあらゆるレベルで検証されることを確実にしたいと考えました。

それは中央政府や連邦政府が地方政府に強いるようなことではありませんでした。私たちは、誰もが合意できる形にしたいと考えました。そのため、垂直的に非常にうまく統合された公衆衛生システムが存在する状況を実際に作り出す必要がありました。

そして、例えば、コミュニティの同意を得るとはどういう意味か、という課題に取り組んでいます。コミュニティをどのように定義するのでしょうか。現時点での私たちの定義では、コミュニティとは、私たちが実施している研究によって、直接的な意味で影響を受ける、あるいは影響を受ける可能性があるすべての人々を指します。

しかし、その転換は単純なことではないことがわかります。コミュニティの同意を求める状況において、実際にコミュニティの同意を得るということは何を意味するのでしょうか。たった一つの反対票で中止になるのでしょうか。こうした点について、詳細に検討する必要があります。

以上が、私たちが直面している倫理的な問題の一部です。しかし、この研究における主要な取り組みの一つは、計画の段階から、フィールドサイトの方々に私たちの協議や活動に全面的に参加してもらうことです。これを実現するために、例えば、誰もが容易にアクセスできるウェブサイトを運営しています。また、共同研究を行う各研究室がフィールドサイトの方々と全面的に連携し、計画立案から実施に至るまでのプロセスに深く関与していただいています。