Name: ニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2013-06-26T13:00:00.000+00:00
Duration: 14 min 27 s
Description: 学ぶニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定手法。主成分分析（PCA）により神経変性疾患の再現性のあるネットワークバイオマーカーを開発し、患者と対照群を区別する診断精度を向上させます。

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この作品は、国立神経疾患研究所およびストロークからDEへの助成金番号P50NS071675（医学研究のためのファインスタイン研究所でパーキンソン病研究の卓越性のモリスK.ユードールセンター）によってサポートされていました。内容はもっぱら著者の責任であり、必然的に神経疾患や脳卒中の国立研究所や国立衛生研究所の公式見解を表すものではありません。スポンサーは、研究デザイン、収集、分析、データの解釈に役割を果たして、レポートの執筆や出版のために紙を提出するという決定ではありませんでした。

1。データ収集と前処理<ol><li> SSM / PCA手法は、様々なソースおよびモダリティから得られた単一のボリュームイメージに適用することができる。具体的には、代謝のオンサイトPETイメージングのため、このような[18 F]フルオロデオキシグルコース（FDG）などの適切な放射性核種トレーサを準備し、それぞれの患者に投与。患者は通常の薬から、少なくとも12時間の絶食後、開いた目と安静時にスキャンされます。 </li><li>個人またはグループ評価のための各科目をスキャンします。パターン導出については、性別と年齢をマッチさせた患者とコントロールの同数をスキャン。 </li><li>ワークステーションにデータを転送し、ご使用のプラットフォームでの分析に適した形式に変換します。 MATLAB解析ソフトウェア（scanvp、ssm_pca、基づき当社のWindows PC <a href="http://www.feinsteinneuroscience.org" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.orgは</a> ）ANALYZE必要またはNIfTIフォーマット画像（メイヨークリニック、ロチェスター、ミネソタ州）。これは、変換ルーチンtを提供O変換GEアドバンス（ミルウォーキー、WI、USA）は、スキャナ、および他の形式の画像フォーマットを解析する。 </li><li>共通の定位空間（ 例えばモントリオール神経学研究所[MNI]（）など統計的パラメトリックマッピング（SPM）などの標準的な神経画像ソフトウェアパッケージを使用して、それぞれの被写体の画像を正規<a href="http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm" target="_blank">http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm</a> ）被験者（ 図2）との間のボクセル値の1対1の対応が存在するように。灰白質領域（ 図3）、ログ変換に分析を制限するためにマスキングは次のステップで説明されています。 </li></ol> 2。多変量SSM / PCAを実行多変量SSM / PCA（ 図4）のための操作は、外部ソフトウェアによって実行することができる。の手順では、社内のルーチン（ 図5）（ スキャンで自動的にほとんどの部分のために実行手順を反映する以下箇条書きVP / ssmpca、 <a href="http://www.feinsteinneuroscience.org" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.org</a> SPMツールボックスssm_pcaとしても利用可能）。 <ol><li>このような白質や脳室などのボクセル空間の不要な部分を除去するために使用可能な0/1のイメージを使用してマスクデータ。 ssmpcaルーチンを使用して、ユーザはデフォルトまたはその他の外部マスク（ 図3）を選択したり、プログラムが自動的に各被験者のデータの最大値の選択された固定のパーセントよりも低い値を削除してマスクを作成するオプションが与えられます。個別被写体マスク次いで複合マスクを決定するために乗算される。マスク内の領域は、分析のための一般的な非ゼロのボクセル空間を画定する。 </li><li>連続した面（図4a）からの順次走査線を追加することによって、一つの連続した行ベクトルに、各被験者の3Dマスク画像のボクセルデータに変換します。各被験者のデータが特定のRに相当するように、グループデータ行列（D）を形成行列の流れ。各列には、その後、被験者全体で特定のボクセルを表しています。理想的には、バイオマーカー導出のために、マトリックスは、通常制御対象データおよび疾患対象データの行数と同じ数で構成される。 </li><li>対数フォームに各データ入力を変換します。 </li><li>センターでは、各列の平均または件名を差し引くことにより、データ行列は、行要素から意味。すべての中心の行の平均値は特性基を表すログイメージは、グループ平均プロファイル（GMP、図4a）と呼ばれることを意味します。対応する行列の列要素からGMPの要素である列の平均を引きます。その要素の両方主題sとボクセルV族からの偏差を表す（図4b）を意味する主題残留プロファイル（SRP）と呼ばれる二重中心の行列の各行が&quot;残留&#39;イメージを表します。 SRP SV = logdのSV -平均S - GMP V </li><li>首題を構築ECT--被験者が各被験者ペアiの間に非正規化された共分散を計算することにより、複合二重中心のデータ行列の共分散行列C、SRP行列の行のjはすべてのボクセルV（ 図4b）にわたって合計対応するボクセル要素の積として評価。 C IJ =ΣV（SRP IV X SRP JV） </li><li>主題ごとの主題共分散行列CにPCAを適用します。結果は、関連する固有値をもつ主題スコア固有ベクトルのセットになります。その対応する固有値の平方根を乗じて各ベクトルを重み付け。スコア固有ベクトルのセットは図4cにおける結果の行列Sの列によって表される。 </li><li>固有値の同じセットのボクセル固有ベクトルは、計算proced厳しい件数欄共分散行列によってカラムにPCAを適用することによって、またはこの代替によって決定することができるURE（ 図4C）に示されている。固有値の順（ 図4cは、図6、図7a）を降順でボクセルパターン固有ベクトルの配列Pを導出する転置SRP行列で以前に派生スコアベクトル行列を乗算左。 P = SRP T X S 各列ベクトルは、その固有値の相対的なサイズに対応する（VAF）を占め、全分散の割合に起因SSM / PCA分析の主成分（PC）の画像パターンを表す。 </li></ol> 3。パターンのバイオマーカー導出<ol><li>高いVAF値に関連付けられているPCのパターンを決定するために、前述の分析の結果を調べます。我々のルーチン内で、ボクセルパターンベクトルをZ変換されるので、これらの値はその平均値から正および負の標準偏差を表している。彼らはその後、前（ 図7a）表示する画像形式に整形されています。 </li><li&gt;場合によっては、疾患に関連した公知の地域の偏差を有するパターンが視覚的に識別することができる。数学的定式化は、PCとそれに関連付けられたスコアの両方が物理的に正しい解釈に適合するようにマイナス1を乗算してもよく、この場合には同等のソリューションなどの派生パソコンの正負の形態を考慮する。 </li><li>各PCパターンに対応するスコアは、棒グラフや散布図（ 図7）として表示される。任意ROCプロット（ 図7D）を生成することができる。疾患特異的なパターンを識別するには、対応する二標本t検定およびAUC値のp値によって反射され、患者とコントロールの間対象のスコアの分化に気づく。いくつかの固定カットオフ値（ 例えば 、P &lt;0.05及びVAF&gt; 5％）のため高VAFと高分化に関連したPCへの分析を制限します。典型的には、1つまたは2つのPCはPETデータで、この基準を満たす。 </li><li>変数があります44考えることができるPCを選択するためのOU他の方法。シーケンシャル固有値（ 図6）のスクリープロットは、曲線の曲がりと固有値が縮退し始める曲線の傾きが急激に減少によって表される鋭いカットオフ値を与える可能性があります。もう一つのアプローチは、分散の上位50％を占めているすべてのPCを含めることです。広く受け入れられている手順は、患者と対照の間で区別することができる最小のAIC値を持つモデルを定義するパソコンのどの組み合わせを決定する赤池情報基準（AIC）45を計算することである。 </li><li>選択されたPC（s）は、ベクトル正規化直線的に単一疾患に関連したパターンを得るために組み合わせることができる。当社のソフトウェアは、必要に応じて対象者のスコアに適用ロジスティックや他の回帰モデルに基づいて係数を決定するためにMATLAB関数glmfitを使用しています。患者群と対照群の分化は、通常、デで検討、追加のPCを使用すると向上していますがrivationグループは、結果として得られるパターンは、単一の物理ネットワークに対応していなかったり、外れ値の偏差（ 図7aおよび図7c）を組み込むことができる複合表現です。 </li><li>さらなる検証は、信頼性と将来の重要性のために必要です。繰り返しパターンの導出には少なくとも標準偏差に関連付けられたオリジナルの派生データセット内で最も信頼性の高いボクセルを識別するために、8以下で議論するようにブートストラップリサンプリングを行うことができます。フォワード検証は、プロトコルの次のセグメントで説明する単一主題スコア評価方法（ 図4d）を使用している患者とコントロールの将来のグループのスコアを導出することにより、独立したグループ差別の感度と特異性をテストするために行われる。 </li></ol> 4。所定のバイオマーカーを用いた単一主題前向きスコア評価<ol><li>重要SSM-GISバイオマーカーパターン一度同定された、将来の被験者における発現のためのスコアは、被験者のSRPベクトルとGISパターンベクトル（ 図4d、図7D）の内部のベクトル積の単純な計算を使用してその個人のスキャンから評価することができる。 SCORE = SRPS•パターン</li><li>前の操作は、当社TPRルーチンによって自動化されています。しかし、独立して対象SRPSベクトルがログ変換されたデータに関連付けられている本質的なGISのマスクを使用して、ステップ2.4のように件名平均とprederived参照グループGMPの対応するボクセル値の両方を減算導出する。これは、スコアが所定の基準範囲と比較することができることを保証する。新しいグループのスコアは、同様に前向き単一の被写体を見るセットとして評価することができる。パターンが変更されていないながら、異なる基準グループまたは設定で使用する場合は、GMPを再調整することができます。 </li></ol>

博士アイデルバーグは、神経系の機能不全のための患者を（金銭なし）をスクリーニングするためのイメージング·マーカーの使用上の2つの米国特許の共同発明者として記載されています。それ以上の開示はありません。

SSM / PCAモデルはもともとメラーらによって提示された4は、神経画像データの分析のための簡単で堅牢な技術に1-3と進化してきました。しかし、我々はここで、前の出版物5-7,10で解明することを試みていることを、この方法論の適用のあいまいがあった。これらの問題のいくつかはテキストで扱われているがために、その重要性をここで改めて強調している。はじめに詳述されているように、SSM / PCAは状態FDG PETデータを休んで主に効果的であるだけでなく、他の単一ボリュームイメージング技術とスキャンプラットフォームH 2 15O PETやシンチ-ECD SPECTを含むだけでなく、灌流ASLを使用して成功していると体積VBM MRI。時系列rsfMRIへの成功したアプリケーションは、48大幅に強化された技術の将来の発展を必要とする。 SSMの主な強みは、識別する能力にありデータのばらつきの原因と空間的に直交成分にそれらを分離する。ほと...

神経変性疾患は、広範囲に局在化し、脳代謝の異常だけでなく、地域の相互作用を研究する17非推論手法を定量化技術を用いて研究されている。例えば、主成分分析（PCA）1,2,4,18と独立成分分析（ICA）19,20、ならびに部分最小二乗法（PLS）21と序数の傾向として正規の教師技術のようなデータ駆動型の多変量分析戦略変量解析（ORT / CVA）22は、特徴的なパターンや相互に活動の&quot;ネットワーク&quot;を明らかにすることができます。特に多変量手続き、スケーリングされたサブプロファイルモデル（SSM）1,2,4-6,18の基本は、以前Joveの3に記載されている。このPCAベースのアプローチは、もともと脳血流量と代謝ACQの定常状態単一ボリューム画像における脳領域間の機能的な異常分散との関係を調べるために開発された高い信号対雑音特性を示し、例えばPETやSPECTなどのモダリティの静止状態でuired。疾患特異SSMパターンは健常7,16に比べ、単一のネットワーク·プロセスまたは複数の複雑な異常な機能23の同化を反映している可能性がある患者では、地域の地形の全体的な違いを反映イメージングバイオマーカーである。メタボリック共分散パターン脳ネットワークは正常と疾患グループを区別し、疾患の重症度の臨床的評価と相関のネットワークベースの対策を提供することができ、式の値（被写体スコア）に関連付けられています。典型的には、このようなパターンを被検体のスコアは、疾患の進行とともに増加しても発症14,24の前に表現することができる。実際に、疾患関連ネットワークバイオマーカーは、例えば、パーキンソン病10（PD）、ハンチントン病25（HD）、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患8に対して特徴づけられている</&gt;（AD）の商標。重要なことは、疾患関連代謝トポグラフィはまた、多系統萎縮症（MSA）、および進行性核上性麻痺（PSP）等の非定型パーキンソン運動障害のために同定されている。これらのパターンは、臨床的に類似&quot;そっくり&quot;症候群を有する患者12,13,26の鑑別診断のために協調して使用されてきた。 これとは対照的に、典型的なfMRIのボクセルベースの​​単変量の方法は、単離された脳クラスタ内の患者と対照の間に差の有意性を評価する。より最近では、方法は様々に定義された脳領域27〜29との間の機能的結合を測定するために開発されてきた。機能的な接続性のこの定義は、対象地域本質的な空間分布脳ネットワーク領域1,2,23,30の断面相互接続を指し、元のSSM / PCAコンセプトから具体的な相互作用と外れに制限されています。自分に有利、MRIプラットフォームに再び簡単にインストール、広く利用可能、非侵襲的、典型的には、最近の文献に記載されている電位方法の盛り上がりが生じるようなPETまたはSPECTなどの伝統的な放射性トレーサーの撮像モダリティよりも短い走査時間を必要とする。しかし、結果として時間依存fMRIの信号はローカル神経活動31,32の間接的な対策を提供します。採用し、一般的に複雑な分析アルゴリズムがデータセットのサイズが大きい、fMRIの信号だけでなく、被写体や地域19,23の間に存在する脳活動における高い変動に内在する生理的なノイズによって制限されてきた。脳の組織についての興味深い情報がfMRIの &quot;ネットワーク&quot;のプロパティから推測することができますが、彼らは信頼性の高い病気のバイオマーカーとして使用することが十分に安定していない。さらに、結果としてネットワークトポグラフィーは、SSM / PCAなどの確立された機能イメージング手法を用いて同定したものに必ずしも同等ではありません。目のために電子ほとんどの部分、結果としてfMRIのトポグラフィーの厳格な相互検証は、単一のケースから将来のスキャンデータに派生パターンの成功した前方のアプリケーションのいくつかの例で欠けていた。 PCA共分散分析の利点は、最初のいくつかの主要なコンポーネントでのデータ変動の最も重要な情報源を識別する能力にありますが目立つ固有ベクトルではなく、実際の固有のネットワーク応答よりランダムノイズ要因を表す場合、それは効果がない。最初のいくつかの固有ベクトルを選択し、患者に対する通常制御スコアの有意差を示すものに限定することによって、我々は非常にノイズ成分の影響を低減する。しかし、ここで説明する基本的なアプローチのために、これらの措置は、以下に説明するモダリティの例外を持つ典型的なfMRIのデータセットの堅牢な推定量を生成するのに十分でないかもしれません。 このように、地域のGの安定に直接的な関係があるためlucose代謝およびシナプス活性33は 、この方法は休止状態FDG PETデータの分析に主に適用されている。しかし、使用されている、脳血流（CBF）を密接に静止状態10,11,34、SPECT 35,36、最近動脈スピンラベリング（ASL）MRI灌流画像法37,38における代謝活性に結合されていることを考えると個々のケースでは異常な代謝活性を評価する。それによると、静止状態で信頼性の高い空間共分散パターンの導出はfMRIの（rsfMRI）は以前に31,32簡単ではないように注意されています。たとえそうだとしても、PD患者と対照被験者からrsfMRIデータの予備SSM / PCA分析は疾患関連パターン間のいくつかの地形の相同性がBOLD fMRIの39,40 2つのモダリティ、PETと低周波変動の振幅（ALFF）を使用して識別を明らかにした。最後に、我々はまた、このアプローチがボクセルベースモルフォで正常に適用されていることに注意してください加齢に伴う体積の損失で、同じ被験者43 VBMとASLパターンのさらなる比較に関連した独特の空間共分散パターンを明らかに斉（VBM）構造的MRIデータ41,42、。 SSM / PCA空間共分散地形と異なる分析アプローチとイメージングプラットフォームを使用して識別類似した脳のネットワークの間の関係は、現在進行中の調査の話題です。

<table><tr><tbody><td colspan="4">Image Acquisition </td></tr><tr><td>PETスキャナー</td><td>GEメディカルシステムズ</td><td>GEアドバンス</td><td>GE、シーメンス、フィリップ</td></tr>スの<tr><td>PCワークステーション</td><td>レノボ</td><td>Any</td><td><a href="http://www.lenovo.com/us/en/" target="_blank">http://www.lenovo.com/us/en/</a></td></tr><tr><td colspan="4">放射性医薬品 </td></tr><tr><td>[18F]-フルオロデオキシグルコース</td><td>ファインスタイン医学研究研究所</td><td>ルーチン生産</td><td>カーディナルヘルスによっても配布 <a href="http://www.cardinal.com/" target="_blank">http://www.cardinal.com/</a> </td></tr><tr><td colspan="4">Software </td></tr><tr><td>ScanVP</td><td>ファインスタイン医学研究所</td><td>バージョン5.9.1、バージョン6.2、リリース予定</td><td><a href="http://www.feinsteinneuroscience.org/" target="_blank">www.feinsteinneuroscience.org</a</td></tr><tr><td>>SPM</td><td>UCL神経学研究所</td><td>spm99-spm8</td><td><a href="http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm" target="_blank">http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm</a</td></tr><tr><td>>Windows</td><td>Microsoft</td><td>Any</td><td></td></tr><tr><td>Matlab</td><td>Mathworks</td><td>Matlabバージョン7.0、7.3</td><td><a href="http://www.mathworks.com/" target="_blank">http://www.mathworks.com/</a</td></tr><tr><td>>JMP</td><td>SAS</td><td>バージョン5</td><td><a href="http://www.jmp.com/" target="_blank">http://www.jmp.com/</a></td></tr></tbody></table>

ニューロイメージングデータを用いた疾患関連空間共分散パターンの同定

Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data

スケーリングされたサブプロファイルモデル（SSM）1-4低いコンポーネント（ 図1）を排除しながら、患者と対照群の脳画像データの変動の主な発生源を特定する多変量PCAベースのアルゴリズムである。定常状態のマルチモダリティ画像のボクセルごとのボクセル共分散データに直接適用、グループ全体イメージのセットは、いくつかの重要な線形独立共分散パターンと対応する被写体のスコアを減少させることができる。各パターンは、グループ不変サブプロファイル（GIS）は、機能的に相互に関連する脳領域の空間的に分散したネットワークを表す直交する主成分であると呼ばれる。小さ ​​いネットワーク固有の貢献を不明瞭にすることができ、大きな地球の平均スカラー効果が固有対数変換して除去し、データ2,5,6のセンタリングを意味している。被験者は、独立したCLINと相関することができます単純なスカラースコアによって表される変数程度にこれらのパターンのそれぞれを表現iCalのか心理ディスクリプタ7,8。被写体を見るロジスティック回帰分析（ すなわち、パターン式の値）を用いて、線形係数は、健康な対照被験者5,6からの患者の改善された識別と単一疾患に関連する空間共分散パターン、 すなわち複合ネットワークに、複数の主成分を組み合わせて導出することができる。派生セット内のクロスバリデーションは、ブートストラップリサンプリング技法9を用いて行うことができる。フォワード検証が簡単に将来のデータセット10で派生パターンの直接スコア評価によって確認された。検証後、疾患に関連したパターンが元のパターン導出11（疾患群を有する）を用いた健常者の集合しばしば、固定基準試料に対する個々の患者を獲得するために使用することができる。これらの標準化された値は、次に鑑別診断12,13を支援するために病気を評価するために使用することができるネットワークレベル7,14-16で進行と治療効果。私たちは、病気の特徴的な共分散パターンバイオマーカーを導出する社内のソフトウェアを使用してパーキンソン病患者と正常対照のFDG PETデータにこの方法論の適用例を紹介します。

PDのためのニューロイメージングバイオマーカーパターンを導出するために多変量SSM / PCA分析の簡単なアプリケーションを以下に示します。変数病気の持続期間（9Y±5Y SD）と10年齢と性別一致正常コントロール（6M/4F、58Y±7Y SD）の10臨床的に診断されたPD患者（6M/4F、59Y±7Y SD）を用いて分析したのPET FDG画像当社ssmpcaルーチン 。 20対応する空間的に前の正規化画像は、最初はデフォルトのマスク（ 図3）と一緒にカテゴリ病気科目またはコントロール下に選択した。プログラムの出力の最初の16主成分画像ファイルやシーケンシャル固有値のスクリープロット（ 図6）と一緒にそれらの関連スコアのファイルリスト。 図7aおよび7bに示すような連続したPCの画像と関連するバーと散布図は、初期レビューのために画面に表示されていた。最初のPCコンポーネントが占めていることに注意してください最大VAF（24％）とそれに関連する科目の得点が有意に2標本t検定の比較と...

主成分分析（PCA）を含む多変量技術は脳機能画像における地域変化のシグネチャパターンを識別するために使用されている。我々は、神経変性疾患の診断、疾患の進行の評価、および患者集団における治療効果を客観的に評価するための再現可能なネットワークバイオマーカーを同定するアルゴリズムを開発した。

The scaled subprofile model (SSM)1-4 is a multivariate PCA-based algorithm that identifies major sources of variation in patient and control group brain ...

本手順の全体的な目的は、神経機能性脳疾患のシグネチャーとなるCovanceパターンイメージングバイオマーカーを決定することです。これは、まず、臨床的に事前診断された患者群と、年齢および（できれば）性別を一致させた正常対照群に対し、PET、SPECT、ASL-fMRI、またはVBM-MRIなどのモダリティを用いて単一ボリュームの脳スキャンを取得することで達成されます。第2のステップは、これらの画像を共通の立体定位テンプレートに空間正規化することです。次に、多変量解析手法を用います。主成分分析のScaled SubProfileモデル（S-S-M-P-C-A）を実行し、出力された主成分（PC）およびそれに対応する被験者スコアを検討します。最終ステップでは、患者と対照群を区別するCovanceパターンの定義に最適なPC、またはPCの組み合わせを決定します。最終的に、Covanceパターンを用いて、個々の被験者における疾患の発現をスコア化することができます。普及している単一ボクセルの比較手法と比較した本手法の利点は、脳ネットワークの活動を特定し、測定できる点にあります。これらは脳内に分布する領域的なCovanceパターンです。最も重要な点は、脳内の特定のネットワークの活動を測定し、臨床研究における主要な属性となる単一の数値で要約できることです。この手法は、疾患の進行初期に同様の症状を呈する異なる神経疾患の代謝ネットワークを特定するなど、神経科学分野における重要な疑問への回答に役立ちます。個々の被験者のスコアを算出でき、それを鑑別診断や治療計画に適用できるため、この技術の意義はパーキンソン病などの疾患における鑑別診断および治療計画の両方にまで及びます。この手法はパーキンソン症候群への洞察を得るために有効ですが、ハンチントン病やアルツハイマー病などの他の神経変性疾患にも適用可能です。一般的に、この手法に不慣れな方は、疾患の影響が限定的な局所的クラスターにのみ生じると考える、先入観による単一的な概念に苦心することがあります。James Moler博士は、エイズ患者の認知症研究にこの概念を適用した際に、初めてこの手法を考案しました。ネットワーク解析に含まれるプロセスを理解するためには、本手法を視覚的に提示することが重要です。しかし、使用するプログラムは高度に自動化されているため、実際の操作手順を習得することは困難ではありません。陽電子放出断層撮影（PET）を用いて脳代謝を研究するには、まず、12時間以上の絶食および投薬中止後、疾患群の各患者および各正常対照群に、18 F fluoro-deoxyglucoseなどの放射性核種トレーサーを投与します。トレーサーが組織内で平衡状態に達するまで45分間待機します。その後、パターン導出のため、被験者が目を開いた状態で安静にしている間にスキャンを行います。スキャン完了後、性別およびHが一致する同数の患者と対照群をスキャンします。画像データをワークステーションに転送し、解析に適したフォーマットに変換します。本手法で使用しているWindowsベースのMATLAB解析ソフトウェアでは、解析を行うためにge advanced形式からnifty形式へ画像を変換する必要があります。次に、SPMなどの標準的なニューロイメージング用ソフトウェアパッケージを用いて、各被験者の画像を共通の立体定位空間に正規化し、被験者間でボクセル値が1対1で対応するようにします。次に、解析範囲を灰白質領域に限定するため、正規化後の画像に灰白質マスクを適用します。外部マスクが利用できない場合は、指定した閾値より低い値を除外することで、被験者ごとの個別マスクを作成します。各被験者の最大値に対する割合を用い、これらのマスクを乗算することで、解析用の複合灰白質ボクセル空間を定義します。多変量スケーリングSubProfileモデル主成分分析（S-S-M-P-C-A）を行うには、Feinstein neuroscienceのウェブサイトで提供されているin-houseルーチンであるscan VPを使用してください。また、統計的パラメトリックマッピング（SPM）ツールボックスとしても利用可能です。scan VPメニューのstatisticsを選択し、次にSSM、voxel based、そしてPCAの順に選択してください。次に、メニューの「select controls」にチェックを入れ、 previously normalized したコントロール画像を選択します。続いて、「select image files」を選択し、 normalized した患者画像を取り込みます。適切なマスクまたは閾値を選択し、メニューのその他のオプションにチェックを入れます。次に、「process」を押し、実験出力の名前を入力します。他のソフトウェアで使用するための、対応するスコアファイルにおける関心のある主成分画像が表示されるまで待ちます。上述の自動プロセスによって実行されたアルゴリズムをエミュレートします。これを達成するために、まず、前処理の手順で述べたように、利用可能な0-1画像マスクを用いて、白質や脳室などのボクセル空間内の不要な領域を除去するためのマスク処理を行います。次に、各被験者の3Dマスク済み画像データを、連続する平面から連続的なスキャンラインを連結して1つの連続した行ベクトルに変換し、グループデータ行列を形成します。これにより、各被験者のデータが行列の特定の行に対応し、各列が被験者間で共通の特定のボクセルを表すようになります。各被験者をマトリックスに読み込んだ後、各データエントリを対数形式に変換します。次に、各行の要素から行平均（被験者平均）を差し引くことで、データマトリックスの中心化を行います。中心化された全行の平均は、特徴的なグループ平均対数画像、すなわちグループ平均プロファイル（GMP）を表します。次に、対応する行列の列要素から列平均を差し引きます。二重中心化行列の各行は、被験者残留プロファイル（SRP）と呼ばれる残留画像を表しており、その要素は被験者SおよびボクセルVの両方のグループ平均からの偏差を表しています。これは、ここに示す式に従って行われます。ここで、S-R-P-S-Vは被験者SおよびボクセルVに対応するSRP行列の要素です。VDSVは元のデータ値、mean Sは被験者の平均値、GMPVはボクセルVのグループ平均値です。次に、被験者残留プロファイル行列の各行のペア間の非正規化共分散を算出することにより、複合二重中心化SRPデータ行列の被験者間共分散行列Cを構築します。ここに示されている方程式を用います。ここでCIJは対称共分散行列Cの要素であり、c RRP IVおよびCRP JVはCRP行列の行INJの対応するボクセル要素であり、これらを乗算し、すべてのボクセルにわたって合計します。次に、被験者ごとの共分散行列Cに主成分分析を適用します。その結果、関連する固有値を持つ一連の被験者スコア固有ベクトルが得られます。続いて、各ベクトルに、対応する固有値の平方根を乗算して重み付けを行います。スコア固有ベクトルセットは、ここに示す行列Sの列によって表されます。次に、スコアベクトル行列に被験者残差プロファイル行列の転置行列を乗じることで、同一の固有値セットに対するボクセル固有ベクトルを決定します。これにより、ここに示す式に従って、固有値の降順に並んだボクセルパターンの固有ベクトル配列Pが作成されます。ここで、Pは主成分ボクセル固有ベクトル行列です。SRPTはSRP行列の転置行列であり、Sはスコアベクトル行列です。次に、各ベクトルを主成分画像に変換します。各主成分画像には、その固有値の相対的な大きさに対応する全分散寄与率（VAF）が割り当てられます。主成分分析の結果を検討し、高い寄与率に関連するパターンを特定してください。ボクセルパターンベクトルとスコアをZ変換し、その値が平均値からの正および負の標準偏差を表すようにします。次に、研究対象となっている疾患に関連する領域的な偏差の特定を試みます。その後、各主成分パターンに対応するスコアの散布図を確認します。疾患特異的なパターンを特定するために、オプションとして受信者動作特性（ROC）曲線を生成することも可能です。対応する2標本T検定のP値および曲線下面積（AUC）値を確認し、患者と対照群の間での被験者スコアの分化を評価します。次に、選択した主成分をベクトル正規化して線形結合し、単一の疾患関連パターンを導出します。これを実現するために、MATLAB関数のGLM fitを用いて、被験者のスコアに適用されるロジスティック回帰またはその他の回帰モデルに基づいた係数を決定します。バイオマーカーパターンが特定されたら、その個人のスキャンから、前向き的な被験者におけるスコア発現を評価できます。この操作はメニューのTPRによって行われます。これを実現するには、被験者のSRPベクトルとGISパターンベクトルの内部ドット積による単純な計算を用います。最後に、外部ソフトウェアを用いたブートストラップ再サンプリングおよび、独立した被験者群による前方検証を行い、得られた潜在的なパターンバイオマーカーをさらに検証します。前方検証は、TPRを用いて前向きコホートのスコアを決定することで促進されます。ここでは、臨床的に診断されたパーキンソン病患者10名と、年齢および性別を一致させた対照群10名のSSM解析から得られた、最初の4つの主成分画像の原点を通る軸方向表示を示します。暖色は代謝活性の相対的な上昇を示しており、その原則に基づき、構成要素が被験者の全体的な残留プロファイルに寄与していることを表しています。一方、寒色は相対的な代謝の低下を示しています。主成分1は、最も大きな分散説明率（VAF値）と最小のP値を示し、高い有意性を表しており、単独で潜在的な独立バイオマーカーとなり得る唯一の成分です。直交表示で表示すると、全体のパターンに寄与する有意な変動領域が明確になります。MRI構造画像の背景上で主成分を組み合わせることで、有意性を高めることが可能です。例えば、第1主成分と第4主成分を組み合わせた場合、P値が低下し、より高い有意性が示唆されます。これらのグラフは、被験者の導出Zスコアにおける第1主成分と第4主成分のみの独立した棒グラフおよび散布図を示しています。第1主成分は、患者とコントロール群を有意に判別します。第4主成分が傾向を示している一方で、第1主成分と第4主成分の線形ロジスティック結合により、識別能が向上します。前述の通り、この結合パターンはZスコアの閾値0.9において完全な分離を示しています。主成分3を組み合わせると、主成分1と4の組み合わせよりも識別能がわずかに向上しますが、主成分2に識別能がないため、4つの主成分すべてを組み合わせてもデータの識別能は向上しませんでした。ここでは、正常対照群22名およびPD患者22名を対象とした、主成分1、主成分1と4の組み合わせ、主成分1・3・4の組み合わせ、および主成分1・2・3・4の組み合わせにおけるパターンの予測スコア評価を示します。組み合わせる主成分数が2つを超えると、曲線下面積（AUC）の値と感度が低下するように見受けられます。P値は堅牢性が低下する傾向にありますが、UCおよびP値において、PC 1単独に対しPC 1-4では有意ではない改善が認められました。これは、導出サンプルで予測された有意な差とは対照的です。疾患患者と対照群のスキャンデータが得られれば、本アルゴリズムを用いて現実的かつ妥当な疾患パターンの同定および検証を行うことは、簡便な手順となります。疾患パターンが同定・検証された後は、患者スコアと独立した臨床指標との相関分析などの他の手法を用いて、さらなる疑問への回答を得ることが可能です。例えば、イメージングバイオマーカーが疾患の運動学的あるいは認知的な徴候を反映しているか、あるいは疾患パターンの発現が、診断困難な臨床例において同様の症状を呈する異なる疾患の鑑別に役立つか、といった点です。なお、fMRI信号に伴う応答の動的な変動と低いSN比のため、この手順を時系列の機能的MRIデータに直接適用することはできない点に注意してください。

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