アダプティブ脳深部刺激とパーキンソン病の防除

本実験の目的は、適応型深部脳刺激の臨床的効果を観察および定量化し、標準的な刺激法と比較することです。これは、術後のパーキンソン病患者の深部脳刺激（DBS）電極からパッシブ記録を行い、バイポーラ・モンタージュでスペクトル解析を実施することで、刺激と記録を同時に行うための最適なコンタクトを特定することによって達成されます。第二段階として、特定されたコンタクトで標準的な連続臨床モノポーラ刺激を行い、振戦の抑制などの臨床的改善をもたらすパラメータを決定します。

次に、適応的刺激に適したトリガー閾値を特定するために、ベータ振幅に基づいた間欠刺激が行われ、その後、標準的な持続刺激と比較して検証されます。その結果、電気電荷の供給量および刺激時間が大幅に減少したにもかかわらず、標準的な高周波刺激と比較して、適応的刺激の方が臨床成績が改善することが示されました。従来の高周波刺激のような既存の手法に対するこの手法の主な利点は、急性期研究において全体の刺激量が削減されるため、バッテリーを節約できるとともに、運動機能も向上させることです。

この手法の意義は、DBSで治療される他の神経疾患や神経精神疾患の治療にも及びます。なぜなら、振戦などの他の症状も変動するため、適応型刺激アプローチが適用できる可能性があるからです。この手法のアイデアは、多くの研究グループが、特にパーキンソン病の病態生理における過剰な同期、とりわけベータ振動の重要性を認識するにつれて、時間をかけて徐々に発展してきました。まず、薬剤抵抗性パーキンソン病の患者から、本実験に対するインフォームドコンセントを得ることから始めてください。

DBS電極の留置後、4つの接点を持つ2つのBS電極が配置されています。1つの接点に刺激を与え、隣接する2つの接点から記録を行うことができます。刺激に使用する接点は、必要に応じて実験前夜に変更可能です。翌朝、患者が検査のために来院し、パーキンソン病治療薬の服用を中止した後、まず手を洗うことから始めてください。

次に、電極ワイヤーを保護カバーからゆっくりと取り出します。続いて、外在化させたDBS電極をコネクタケーブルに接続します。その後、電極をアンプに接続します。

最後に、患者の左鎖骨の上に参照電極を接続します。次に、患者が安静状態にある間に、最も影響を受けた側と対側にあるコンタクト0と2から、双極局所場電位（LFP）を記録します。続いて、コンタクト1と3から同様に双極記録を行います。

パワースペクトル解析を行い、患者固有のベータピーク周波数と、刺激テストに用いるベータ振幅が最大のバイポーラ接点ペア（この例ではL0とL2電極）を特定します。この例のように、ベータ振幅が最大となるバイポーラ接点ペア（ここでは0と2）を決定した後、それら2つの接点に挟まれた接点をモノポーラ刺激用の接点として選択します。これにより、患者をアダプティブDBSセットアップに接続します。

アナログアンプをA/Dコンバータおよび信号解析ソフトウェアを搭載したポータブルコンピュータに接続します。第2段階として、4 Hzのパスバンドを用いて、患者固有のベータピーク周辺の信号をデジタルフィルタリングします。ソフトウェアがベータ振幅をモニタリングし、これを刺激の制御に使用します。あらかじめ設定された閾値に基づき、ベータ振幅は400ミリ秒のスムージングウィンドウを用いて平滑化されます。

次に、Dを刺激装置のトリガーに接続します。続いて、初期電圧を0Vに設定し、従来の高周波刺激を開始します。その後、アンプを介して刺激装置を患者に光学的に接続し、患者へのすべての接続を絶縁します。

前述で特定した接点に単極刺激を印加します。期待される刺激が緩やかに与えられていることを確認するため、実験の間、刺激装置の読み取り値を継続的にモニターしてください。数分ごとに刺激電圧を 0.5 volt ずつ上昇させます。

臨床的効果の閾値を探索します。例えば、震え、強剛、または動作緩慢の改善などを確認します。臨床的に有用な刺激電圧を決定します。これは一般的に1.5～3 Vの間であり、臨床的に有効な電圧で刺激した際に、感覚異常などの副作用が最小限であるか、あるいは全くない範囲とします。

250ミリ秒のランプダウンで刺激装置をオフにします。次に、刺激を臨床的に有効な電圧に維持したまま、250ミリ秒のランプアップで刺激装置をオンにします。刺激のオン・オフ切り替え時に、感覚異常やその他の副作用が現れた場合は、患者にその内容を確認してください。

電圧を0.25 Vずつ段階的に下げ、感覚異常が報告されなくなった時点で、刺激のオンとオフを切り替えて感覚異常の有無を確認します。電圧をこの閾値より0.1 V低く設定し、刺激を開始します。次に、ベータ振幅トリガー閾値を上げ、臨床効果が維持されていることを確認しながら、刺激時間が最小となるレベルまで、ベータ振幅トリガー閾値を徐々に上げ続けます。

臨床効果を維持しつつ、刺激時間が最大でも50%以下になるようにすることを目指します。セルフトリガーを回避し、適切な適応型DBSを実現するために、トリガー閾値と刺激パラメータを調整することは極めて重要なステップです。これを達成するには、患者の状態を綿密にモニタリングしながら、閾値と刺激電圧を慎重かつ緩やかに調整する必要があります。

トリガー閾値と刺激パラメータを設定した後、刺激効果を消失させるために刺激を10分間停止します。その際、患者にテスト条件を知らせない（盲検化する）ようにしてください。その後、適応型DBS、従来のDBS、または無刺激の投与を開始します。

テスト条件を5分間の安定化期間にわたって維持します。5分後、臨床試験を開始してください。統一パーキンソン病評価尺度を用いて患者を評価します。

加速度計やアクチグラフなどの客観的な評価指標を用いることも可能です。1つの試験条件が終了した後、さらに10分間の休息時間を設け、刺激をオフにします。その後、次の種類の刺激を開始します。ここでも、評価を行う前に5分間の安定化時間を設けてください。

試験条件間で電圧パルス幅と刺激周波数を同一に固定し、刺激のタイミングのみが異なるようにします。臨床試験ビデオ全体におけるベータ振幅に関して、後で独立した専門家が盲検評価を行えるようにタスクを記録してください。実験セッション中に非盲検の観察者が評価した、非刺激状態からの運動改善率（%）を、従来のDBS、適応型DBS、およびランダム刺激についてここに示します。また、運動パフォーマンスのビデオを評価することにより、盲検評価も実施しました。

適応型DBSにおいて、運動スコアは非盲検条件下で66％、盲検条件下で50％改善しました。総刺激量は減少したものの、適応型DBS群の臨床結果は、従来のDBS群と比較して非盲検条件下で29％、盲検条件下で27％向上しました。本手順を実施する際は、処置後に潜在的な副作用や臨床状態の変化がないか、患者を継続的に観察することが重要です。

さまざまな適応型DBSパラダイムの広範な可能性を探索するために、異なる潜在的なバイオマーカーのトリガー設定や、異なるトリガーレベルまたは形式を用いた他のアプローチを実施することができます。