Name: 再発神経膠芽腫の治療のためのベバシズマブと組み合わせてフィールド療法の治療腫瘍 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-10-27T13:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 15 s
Description: 学ぶ再発神経膠芽腫治療における腫瘍治療電場とベバシズマブの併用療法。MRIデータを用いた治療計画作成と頭皮へのトランスデューサーアレイ装着、薬剤投与手順を解説し、治療効果評価方法も示す。

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この原稿の準備中に、アンジェラ・デイヴィス博士の洞察力に富んだコメントに感謝いたします。

注：TTFシステムとベバシズマブ注入8-11のための方法論を適用するための詳細な方法論：このプロトコルは、2つの部分から構成されます。メーカーによって訓練された唯一の処方者がデバイスを規定することができるFDAの義務付け。 TTF療法の対象患者は、典型的には、外科手術や放射線オプションが使い果たされてきたが、少なくとも1つの化学療法レジメンを受け取っているはずの後、再発性膠芽腫を持つもの22歳以上である。 TTF療法の使用の禁忌は、導電性のヒドロゲルに対する感度を含む、能動的移植された医療デバイスの存在（脳深部刺激装置、脊髄刺激、迷走神経刺激器、ペースメーカー、除細動器、およびプログラマブル·シャント）、頭蓋骨欠陥や弾丸断片（秒）。 TTF療法は一般的に忍容性が良好である一方、最も典型的なデバイス関連の有害事象は、番目の長期の接触に皮膚の発赤、時には皮膚の損傷である皮膚表面への電子のトランスデューサアレイ。この潜在的な副作用を最小限にするために、アレイは、典型的には1週間に2回変更され、皮膚反応が観察された場合、アレイは、皮膚の発赤または炎症部位から離れるように移動させることができる。 1を必要に応じてこれらの皮膚反応はまた、局所ステロイドおよび/ ​​または局所抗生物質によって治療することができる。 TTFシステムの1.アプリケーション注：電界発生器（デバイス）、接続ケーブルとボックス、ポータブルバッテリー（S）、ポータブルバッテリー用充電器、プラグイン電源、トランスデューサのセット：システムは、以下のコンポーネントで構成されていますアレイ（4）（ 図1）。 <ol><li>システムを組み立てる 注：腫瘍塊に電界を提供する電界発生するためには、構成要素は、以下のように相互接続されなければならない。 <ol><li>その電力共接続してバッテリー充電器を用いた電池（単数または複数）を充電する充電器の背面にある電源ボタンを標準のコンセントやスイッチにRD。 注：バッテリーラックは一度に3​​電池まで保持することができます。 </li><li>今度は変換器アレイに電界を提供する電界発生器または「デバイス」を、電力を供給するために充電された電池を使用してください。 </li><li>デバイスのフロントパネルにある「DC IN」というラベルの付いたソケットに、そのコネクタ経由でバッテリーを差し込みます。コネクタを差し込む際には、バッテリーコネクタの矢印が「DC IN」看板に向かって上を向いていることを確認します。 </li><li>バッテリーがデバイスに差し込まれた後、電源ボタンをオンにします。 </li><li>接続ケーブルボックスのマッチング色分けされたソケットに、色分けされたプラグを使用して、4トランスデューサアレイ·コネクタをそれぞれ接続してください。 注：例えば、赤いリングを持つトランスデューサアレイコネクタは赤いソケット（ラベル「N1」）に差し込まれている接続ケーブルボックス上の（ 図を参照してください1）。 </li><li>一方の端にボックスともう一方の端までの装置にコイル状の接続ケーブルを接続します。 </li><li>デバイスは交番電界を生成するために必要な電力を提供するために、デバイスにバッテリーを接続します。 </li><li>変換器アレイに添付色分けケーブルと一致する色分けされたソケットを使用して接続ケーブルとボックスにデバイスを接続します。 </li></ol></li><li>頭皮にトランスデューサアレイを適用する<ol><li>アレイのアプリケーションのための患者ヘッドを準備します。電気シェーバーを使用して頭皮全体を剃る。全く無精ひげが残っていることを確認しておらず、70％の医療用アルコールで頭皮を拭く。 注：頭皮が炎症を起こしている場合、店頭ヒドロコルチゾン（ステロイド）クリームを使用することができる。 </li><li>患者清潔で坊主頭皮上の予め決められた特定のアレイレイアウトに従って変換器アレイをレイアウト。 注：アレイレイアウトは、ヘッドおよび腫瘍measのを利用して、特別なソフトウェアを使用して計算される最大の結果を達成するために、腫瘍部位での最適な電界強度を生成するために、患者の磁気共鳴画像法（MRI）からurements。 </li><li>封筒をはがすと配列は、特定のアレイレイアウトカラースキームに従って頭皮に適用されます削除します。 注：アレイ位置や色があり、トランスデューサ：後ろから前（青）、（赤）、右（黄）、左（白）、それらが頭皮上に置かれている場所に応じて。 注：トランスデューサアレイは、明確な無菌の封筒で供給される。 </li><li>コネクタにプラグをはめ込みます。 </li><li> 4変換器アレイのトランスデューサアレイコネクタに色分けされたプラグを置きます。 注：これらの色は、特別なソフトウェア（1.2.2）の助けを借りて、各患者のために生成された変換器アレイの配置図のカラーコードと一致する。 </li><li>上記のようにカラーマッチング接続ケーブルとボックスにアレイケーブルを差し込みます（セクション1.1を参照）。 </li><lアレイは所定の位置にあると、システムが完全に接続されたらi&gt;はデバイスの電源スイッチをオンにします。 </li><li> TTF Fieldボタンをオンにし、システムは現在、電界配信のための準備ができている。 注：TTF療法の継続のための標準的な期間はありませんが、しかし、著者の意見では、TTF療法は、疾患または許容できない毒性の開発の臨床的および/またはX線撮影進行の時まで継続することができます。最適な応答を達成するために、TTF治療は18時間、一日の最低継続的に使用されるべきである。一日あたり18時間未満の処理時間は、最適以下の応答に関連している。毎月のコンプライアンスログにはNovocure技術者、デバイスソフトウェアからダウンロードすることができます。 </li></ol></li></ol> 2.同時ベバシズマブ投与注：ベバシズマブは、血管内皮増殖因子（VEGF）タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。その受容体とのVEGFの相互作用をブロックすることによって、ベバシズマブは、強力な抗血管新生効果を発揮する6,7。通常、ベバシズマブ2週間ごと（通常は30分かけて）IV注入として投与される。しかし、TTFデバイスは、最適な結果10を得るためには一日あたり18時間連続的に、または少なくとも使用されるように設計されている。 <ol><li>重篤な薬物関連の合併症の可能性を最小限にするために慎重に患者を選択する。 注：ベバシズマブの除外基準は、最小または全くコントラスト増強しない疾患を示す最近の頭蓋内出血、最近の脳卒中またはMI（1年未満）、4週間以内に大手術、コントロール不良の高血圧、妊娠や授乳およびイメージングが含まれる。また、注意がDVTの病歴、出血障害、蛋白尿などの腎疾患を有する患者で行使され、制御されていない狭心症、不整脈、うっ血性心不全、前胸壁放射線、事前のアントラサイクリンを御覧下さいする必要がありますURE、抗凝固薬、最近（6ヶ月未満）動脈血栓塞栓症やその他の重大な内科的疾患を受けている患者。 </li><li>差分と完全血球算定を含む、腎および肝機能検査、血清電解質、蛋白尿のディップスティックおよび注入血圧測定の前および後のベースライン試験の患者を事前に選別する。 </li><li>患者は10 mg / kg体重の標準用量を使用して適切な候補とみなさ及びベバシズマブ注入と同時に、TTF Systemを起動したらベバシズマブ注入を管理します。 注：60分以上かけて最初の注入を付けて、生理食塩水100mlに混ぜる。合併症が発現しないという条件で、ベバシズマブは、その後の注入は30分かけて投与することができる。 </li></ol> 3.モニタリング患者はポストインフュージョン<ol><li>発熱、悪寒、掻痒、発疹や血管性浮腫などの注入反応について患者を監視します。これらが発生した場合はベバシズマブ注入を停止し、TR重症度8,9,11の程度に基づいて、標準的な手法を用いて反応を食べる。 NOTE：用量変更または中止を必要とするベバシズマブ治療の他の合併症はベバシズマブ8,9,11を用いた臨床試験で観察されているどちらのタンパク尿および高血圧が挙げられる。 </li><li>急性高血圧（拡張期血圧を20mmHg以上の上昇や通常のベースライン値より150/100 20mmHgの血圧）が発生した場合、ベバシズマブを差し控える。血圧はその後点滴の開催以下1H以内に正常に戻った場合は、初期レート1/2で注入を再開します。例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、ACE阻害薬または利尿薬（ヒドロクロロチアジド）として持続高血圧、その後発生した場合、高血圧改質剤。 </li><li>もし蛋白尿（2 +、3 +または尿ディップスティック上の4 +）は、タンパク質のための24時間の採尿を行い、その後に発生します。 24時間尿蛋白reveaた場合LS 2g未満/ 24時間のタンパク質レベルは、その後、完全な強さでベバシズマブを投与し。 / 24時間2〜4グラム間のレベルについては、5mgの（標準用量1/2）/ Kg体重でベバシズマブを投与し。以上が4g / 24時間のタンパク質レベルのベバシズマブを中止する。 </li><li>実行ガドリニウムDTPAは腫瘍の応答を評価するために一度8~12週間磁気共鳴画像を増強した。 注：FLAIRシーケンスはFLAIR信号の変化が進行の兆候を示してもよいしながら、時折あるので造影成分が減少することが、特にベバシズマブを投与しながらも、特に便利です。 </li><li> NeuroOncologyで新しく発行された改訂版アセスメント（古いマクドナルド基準から変更された）（ラノ）の基準16を用いて、神経膠芽腫のX線写真の変化を評価する。 </li></ol>

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この研究は、出版費用を賄うために Novocure Limited からの助成金によって支援されました。

この記事では、再発性神経膠芽腫を治療するための新しいアプローチについて説明します。このアプローチには、再発性疾患に対する FDA が承認した 2 つの治療法のみを組み合わせることが含まれます。これには、抗血管新生薬であるベバシズマブと組み合わせた TTF システムによる連続的な低強度の中周波電界治療の使用が含まれます。これらの治療法はそれぞれ単剤療法としてFDAに承認されていますが、再発時のGBMの予後が悪いことを考えると、併用アプローチは単剤療法よりも優れていることが証明される可能性がありますが、これは依然として進行中の臨床試験の対象です。このアプローチは文献で報告されたことはありませんが、現在、この組み合わせが標準的な化学放射線療法後に再発した患者の全生存期間の中央値が改善されるかどうかを調べている臨床試験が行われています17。
トラブルシューティング：
TTF デバイスの動作中にいくつかの問題が発生する可能性があります。たとえば、デバイスを「オン」にしても、デバイスの電源インジケーターライトが点灯しない場合があります。考えられる理由としては、バッテリー切れ、バッテリー、充電器、またはデバイスの故障などが考えられます。最初のステップは、切れたバッテリーを完全に充電された予備バッテリーと交換することです。それ以外の場合は、デバイスを「オフ」にして、テクニカルサポートヘルプラインに連絡する必要があります。ケーブルは、トランスデューサアレイ、その接続ケーブル、またはデバイス自体から取り外すことができます。これは、ケーブルに物理的な力がかかりすぎていることを示しているか、システム コンポーネントとの接続に欠陥があることを示している可能性があります。トランスデューサーアレイを交換すると問題が解決する可能性がありますが、問題が解決しない場合は、もう一度TTF療法を「オフ」に切り替え、製造元に連絡する必要があります。このデバイスには、デバイスまたはその動作モードの問題を示す警報システムも組み込まれています。デバイスアラームが作動している場合、これはバッテリー残量低下、ケーブルの緩みまたは切断、デバイス側の通気口の詰まり、トランスデューサーアレイの接触不良、または単にデバイスの誤動作を示している可能性があります。したがって、トラブルシューティングには、バッテリーの交換(特にバッテリー残量低下ライトが点灯している場合)を含めるか、バッテリー残量低下ライトが点灯していない場合は、すべての接続をチェックして接続が緩んでいないことを確認し、側面の通気口に詰まりがないか確認し、トランスデューサーアレイもチェックして適切に適用されていることを確認する必要があります。問題が解決しない場合は、再度製造元に連絡する必要があります。トランスデューサーアレイを頭皮に適用することによる副作用も発生する可能性があり、かゆみ、発赤、またはあまり一般的ではない水ぶくれが含まれます。かゆみや発赤の場合は、0.1%ヒドロコルチゾンクリームを塗布し、アレイをかゆみや発赤の部位から3/4インチ離すことができます。一方、水疱は感染症を示している可能性があり、抗生物質治療が必要になる場合があります。
この手法の限界:
TTF システムは最近、22 歳以上の患者の再発性 GBM の治療薬として FDA によって承認されました。デバイスの使用にはいくつかの禁忌があります。これらには、脳深部や脊髄、迷走神経刺激装置、プログラム可能なシャント、除細動器、ペースメーカー装置などの埋め込み型デバイスの使用が含まれます。また、TTF システムの使用は、頭蓋骨の欠損および/または弾丸の破片のある患者には禁忌です。脳波ステッカーで使用されるような導電性ヒドロゲルに対する感受性は、使用の禁忌です。
使用範囲がかなり限られていることを除けば、2年および3年生存率は8%(95%CI:4%-13%)および4%(95%CI:1%-8%)対5%(95%CI、3%-10%)および1%(95%CI、 0%–3%)、TTF 対アクティブ コントロールの場合。10 その使用は医師が選択した化学療法と同等であることが示されていますが、手術、放射線、第一選択の化学療法レジメンなどの標準的なアプローチが失敗した後の副作用は少ないです。この治療法は将来的に改良され続けるにつれて、神経膠芽腫の最前線治療において交流電界が有効であることが証明される可能性があります。
既存の方法に関する重要性:
上記のように、TTF 療法は現在、再発性 GBM に対して FDA によって承認されており、新たに診断された GBM の最前線治療には承認されていません。現在、新たに診断された GBM の治療の標準治療は「Stupp」プロトコルであり、テモゾロミド化学療法とそれに続くアジュバント テモゾロミドの同時放射線照射 (6 週間で 60 Gy) の投与が含まれます。この治療計画の全生存期間中央値が大幅に延長されているにもかかわらず、GBM は依然として利用可能なあらゆる形態の治療法に対して非常に耐性のある疾患であり、依然として一様に致命的です。この時点では、4 番目の治療法、つまり GBM の治療のための兵器への交流電界の追加が非常に必要とされています。TTF 療法と現在承認されている他の治療法とのさまざまな組み合わせと順列を使用した将来の研究は、非常に有益であることが判明する可能性があります。
プロトコル内の重要なステップ:
治療を成功させるには、TTF システムの適切な動作が重要です。プロトコルのセクションに記載されている手順に正確に従う必要がありますが、FDA は、デバイスの使用を意図している医療提供者に対して、デバイス メーカーを通じて適切なトレーニングを義務付けていることに注意する必要があります。重要なステップには、バッテリーの適切な充電、プロトコルのセクションに記載されているようにコンポーネントを正しく組み立てること、頭皮を適切に剃って洗浄すること、導電性ハイドロゲルを塗布し、最後に治療レイアウトに従ってトランスデューサーアレイを剃った頭皮に適用することが含まれます。これは、交流電界が意図した脳領域に適切に伝導されるようにするのに役立ちます。TTFシステムの適切な組み立てとトランスデューサーアレイの適用を確認した後、電源ボタンをオンにし、最後にTTFieldボタンをオンにして治療を開始します。
今後の方向性:
再発と新たに診断された環境の両方における GBM の治療における TTF 療法の使用は、将来的に改良される可能性があります。特に新たに診断された環境における TTF 療法の将来の研究は、おそらく特に有望です。その独特の作用機序と良好な安全性プロファイルにより、TTF 療法は、さまざまな化学療法薬および分子標的薬と組み合わせた TTF 療法が将来の臨床試験で採用される可能性があります。現在、新たにGBM(EF-14)と診断された18歳以上の患者を対象に、アジュバントテモゾロミドと組み合わせたTTF療法の安全性と有効性をテストする試験が進行中です25。この試験の肯定的な結果は、新たに診断された GBM 患者を含むように TTF 療法の適応を拡大する可能性があります。さらに、TTF 療法は、転移性脳疾患を含む他のさまざまながんに対してもテストされます。うまくいけば、技術が洗練されるにつれて、これらのアプローチがこのような一様に致命的な病気に大きな影響を与えるでしょう。

この新規TTFシステムは再発神経膠芽1の治療のために脳に直接交流電界中間周波数、低強度を実現FDA承認する装置である。これは、手術、放射線および化学療法に加えて、癌の治療のための第四の治療法と考えられている。前臨床実験中には、腫瘍の治療のフィールドまたはTTFieldsに対する癌細胞の曝露は、細胞分裂の破壊をもたらし、続いてアポトーシス20が示された。 神経膠芽細胞腫、神経膠腫の最も一般的なタイプとも最も積極的である。新たに診断された設定では、標準的な治療アプローチは、6ヶ月間13用のアジュバントテモゾロミド続い同時放射線とテモゾロミドから構成されています。最近終了した第III相臨床試験は、並行して、アジュバントRAで治療された患者のための全生存期間の中央値の有意な延長を示した放射線単独とは対照的に、テモゾロミドとdiation。この試験は、新たに診断された神経膠芽13の管理のためのケアの新しい標準として、このプロトコルの採用につながった。残念ながら、これらの患者は、常に再発及び治療の選択肢は、その時点で限界になる。再発性神経膠芽腫の治療のための標準的なアプローチではありません。しかし、FDAは治療法、すなわちベバシズマブおよび新規TTFシステムを承認した2があります。ベバシズマブ、VEGFタンパク質/受容体相互作用の遮断におけるVEGFタンパク質の結果に対するモノクローナル抗体。これは、腫瘍脈管構造の一部であり、血管増殖の阻害をもたらす。 TTFシステムは、それが細胞分裂とアポトーシス1,6,7,20の阻害をもたらす連続交番電界の配信を介して行われ、全く異なるメカニズムを介して動作します。すべての利用可能な治療法にもかかわらず、再発性膠芽腫の予後はDのままismal 4。 ここでは、両方のTTFieldsの配信だけでなく、同​​時ベバシズマブ注入を使用して、再発性膠芽腫の治療のための新規のアプローチを説明します。希望は組み合わせアプローチは単独療法よりも優れて証明するだろうということですが、これは、大規模臨床試験で検証されていない。 TTFシステム用電磁根拠 GBM（腫瘍フィールズ療法やTTF療法の治療）用の電界に基づく治療の抗有糸分裂効果を理解するためには、人は電磁理論に関連したいくつかの概念を見直す必要があります。この理論は、1800年代にマイケル·ファラデーによって配合し、ソース電荷が電磁場18に囲まれていることを述べた。これは、そのフィールド内に配置されたテスト電荷に力を発揮することができる。電界は、均一または不均一のいずれかであり得る。均一な電界では、電界強度が残る全体sの制服。これは、力の平行線で表すことができる。不均一な電界では、電界強度が不均一で、フィールドの一端から他端まで変化する。これは力の収束線は、より高い電界強度およびその逆の領域を表し、力線を収束または発散で表すことができる。試験電荷は、そのフィールド内のより高い電界強度の領域に向かって移動する。一方、電界が一定または時間変化する（交互）のいずれかであり得る。その同じ電荷が振動しながら一定の電界におけるソース電荷は、時間19の関数として時間的に変化するフィールドに/正と負の間で交互に変わりません。 電界試験電荷の移動方向は、いくつかのパラメータに依存する。まず、テスト電荷が電荷または双極子のいずれかであり得る。電荷は、双極子のiながら正または負のいずれかである他の上の1つの端に正と負のだ。双極子が回転する一方電荷が反対の電荷に向かって移動します。 TTF Systemは、交流電界を提供し、したがって、両方の電荷と双極子は逆の電荷と高い電界強度の方向に移動したり回転させます。終期における娘細胞の形成中に、不均一な電界内の細胞をもたらすの形態および磁場勾配は、誘電泳動19に至る。誘電泳動は、不均一なフィールドの最大電界強度の位置に向かって非荷電粒子の移動として定義される。 腫瘍治療フィールドの抗有糸分裂効果のメカニズム 癌の治療のためTTFieldsを（フィールドを治療する腫瘍）を使用するという考えは、元々教授ヨラムパルテ20によって概念化した。パルテは、癌細胞の有糸分裂活性がAPPLによって破壊されることを理論化適切に調整電場をYING。仮説は、その後、それが電界はチューブリンサブユニットの重合を破壊し、したがって、細胞分裂20のために必要な有糸分裂紡錘体の形成を防止したことが示された種々の癌細胞培養物中で試験した。例えば、in vitroでのハイグレード神経膠腫モデルにおいて、過剰な組織刺激または加熱せずに最大細胞死滅を発揮することが示さ最適TTField周波数は200KHzで20であると決定された。低周波数（&lt;1 kHz）の電場の適用は、膜の脱分極を介して生体組織刺激をもたらすことが知られている。ウェル1 kHz以上の周波数が高くなるにつれて、膜の過分極および脱分極サイクルが一体化されているので、刺激効果が大幅に減少し、正味の効果はゼロに近づく。有意に高い周波数（MHzの範囲）では、電界は、誘電損失に組織の加熱につながる。 Tその概念は、ジアテルミーと高周波腫瘍アブレーションのような用途において臨床で応用されている。最適な効果には、1-3 V / cmの怒りのフィールドは、組織の加熱を引き起こすことなく、最も効果的であった電界強度に依存していた。また、フィールドは適用するので、中間周波数（神経膠腫細胞の場合には200キロヘルツ）は、生体膜の刺激を生じなかったものであった。低強度（1-3 V / cm）と、中間周波数（200 kHz）の腫瘍が、有糸分裂している細胞へのフィールドを処理するアプリケーションは、従ってこの場合には、より高い電界強度の方向に高度に荷電したチューブリンサブユニットのアラインメントを生じ細胞に対する畝間開裂。これは、原形質膜ブレブ形成および最終的にアポトーシス細胞死が20（原稿のビデオ部分を参照）、有糸分裂の破壊をもたらした。 Kirsonらはまた、フィールドがらおおよそ適用されたときに最大の効果が観察されたことを示した有糸分裂を受ける細胞と同じ方向オング。そのようにして、少なくとも24時間、継続的に適用されるフィールドは、細胞増殖および有糸20を受ける細胞の破壊の阻止をもたらすことが示された。これらの前臨床データを用いて、TTFシステムのアレイを適用する現在の方法は、2つの連続的な視野方向が細胞死滅率を最適化するために腫瘍に適用されるようなものである。このように、アレイのレイアウトが最大の所望の生物学的活性を達成するために、腫瘍のMRIデータを使用して計画されている。 RGBMを処置するための電場と組み合わせるためベバシズマブと理論的根拠の作用機序 ベバシズマブはVEGF分子を標的とし、VEGF受容体との相互作用を阻止するヒト化モノクローナル抗体である。それは、2つの第II相オープンラベル、非比較STに基づいて再発膠芽腫の治療のために2009年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けたudies。 BRAIN試験では、客観的奏効率は5.6ヶ月の応答期間の中央値で、28％（85分の24）であった。単剤ベバシズマブとPFS-6率は42.6％（95％CI、29.6％-55.5％）であった、とOS中央値は9.2カ月（95％CI、8.2から10.7カ月）8だった。第二の研究（NCI 06-C-0064E）は、客観的奏効率は19.6％（; 95％CI、10.9％-31.3％56分の11）であった。 PFS中央値は、（95％CI、12-26週）、PFS-6率は29％であった（95％CI、18％-48％）16週であった、とOS中央値は、（95％CI、21 31週であった-54週間）21。要約すると、二つの研究は、歴史的対照と比較した場合、ベバシズマブの使用は、より高い無増悪生存率および疾患の応答率と関連していたことがわかった。一方、新たに診断されたGBM患者に対する先行治療として使用される場合、ベバシズマブは、全生存期間中央値を延長できることを示す強い証拠はない。ベバシズマブは、いくつかのCと組み合わせて試みられた過去にhemotherapeuticエージェント。再発性GBM患者の遡及的検討レジメンを含むベバシズマブで処理し、続いて進行は、腫瘍の進行27以下のベバシズマブの継続との利点がないと結論した後レジメンを含む別のベバシズマブで処理した。さらに、ベバシズマブ治療後に見られる強化疾患の減少に基づいて、良好なX線写真応答にもかかわらず、最近の研究では、非強化疾患の進行は、ベバシズマブ治療後に一般的であり、より悪い結果と関連しているかもしれないと結論付けた。28 いくつかの前臨床および初期の臨床データは、腫瘍の組み合わせは、化学療法単独22,23,24より多分より効果的な（そして潜在的な相乗）化学療法剤とのフィールドを処理することを示している。例えば、研究では、単独で、または種々の化学療法（パクリタキセル、doxorと組み合わせTTFieldsの効果を評価するヒト乳癌（MDA-MB-231）およびヒト神経膠腫（U-118）細胞株24 ubicin、シクロホスファミドおよびダカルバジン）。同じ研究は、動物腫瘍モデルおよび再発パイロット臨床試験と新たに診断されたGBM患者におけるこれらの化学療法剤と組み合わせてTTFieldsの効果を調べた。研究では、化学療法に対する感度がTTFieldsの添加によって大きさの1-3の受注により増加したと結論付けた。新たに診断されたと再発GBMを伴う患者を含むパイロット臨床試験において、組み合わせアプローチは、歴史的対照26と比較して有意に改善されたPFSとOS（155週間の無増悪生存期間および39+ヶ月の全生存）をもたらした。 一方、RGBM（EF-11）の治療における医師の選択化学療法にTTF療法を比較する大規模な第III相試験は、両方の治療アプローチは、WHIの成果類似の生存をもたらしたことを示したルTTF療法は、化学療法10と比較してより良好な副作用プロファイルを得た。ベバシズマブとTTFセラピーの両方が活性を示しており、現在、FDA RGBMのための単剤療法として承認されているにもかかわらずことを考えると、我々は2つ​​の治療法の組み合わせはいずれかの薬剤単独の使用より優位性をもたらし得るという仮説を立てた。化学療法との併用ベバシズマブは、患者の全生存期間の点で少し利点を提供する理由の1つの仮説は、血液脳関門の妥協に対する化学療法の依存性である。ベバシズマブは、血液脳関門を修正するとき、それはまた、効果的に腫瘍に到達する化学療法の能力に影響を与える。 TTF治療は、物理モダリティとしての有効性のために、血液脳関門に依存することはないと仮定される。この新規治療アプローチを利用することに制限があります。一方で、患者の選択は、特に、各治療モダリティに対して禁忌与え困難である可能性がある。それは不明である組み合わせアプローチのための禁忌かどうかを、同様に単独療法として使用または併用アプローチに追加の予防措置がある場合は、個々の治療法のものである。この新たなアプローチとの限られた経験から、患者がよく治療を容認。一方、このアプローチは、現在利用可能な治療プロトコルを介して、任意の付加的な利点（全生存または無増悪生存期間）を提供するかどうかの大規模臨床試験で見られることを残る。現在、その予後はすべての利用可能な治療法にもかかわらず、憂鬱なままでRGBMのための効果的な治療法を開発するための大規模な満たされていない必要性がある。このアプローチは、この不幸な患者集団は、この満たされていないニーズに対処することができるかどうかを判断するために大規模な臨床試験で評価される必要がある。

<table><tbody><tr><td>NovoTTF-100Aシステム&nbsp;</td><td>ノボキュア・リミテッド</td><td></td><td>・ポーツマス、ニューハンプシャー州</td></tr><tr><td>ベバシズマブ(アバスチン)&nbsp;</td><td>Genetech Corporation</td><td></td><td>サウスサンフランシスコ、米国</td></tr></tbody></table>

再発神経膠芽腫の治療のためのベバシズマブと組み合わせてフィールド療法の治療腫瘍

Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

TTF療法を用いた新規の装置が開発され、および再発性神経膠芽細胞腫（RGBM）の治療のために現在使用されている。それは、FDAが患者22歳以上の高齢RGBMの治療のために2011年4月に承認された。デバイスは、電界を交 ​​互に提供し、最大の腫瘍細胞死滅1を確実にするようにプログラムされている。 神経膠芽腫は、神経膠腫の最も一般的なタイプであり、米国だけで2年間約10,000の新たな症例の推定発生率を持っています。この腫瘍は治療に特に耐性があり、特に3-5の設定再発に一様に致命的である。 TTFシステムの承認に先立ち、唯一のFDAはRGBMの治療を承認したベバシズマブ6であった。ベバシズマブは、腫瘍血管新生7を駆動し、血管内皮増殖因子（VEGF）タンパク質を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。 VEGF経路を遮断することにより、bevacizumabは、有意な放射線応答（pseudoresponse）につながる無増悪生存期間を改善し、RGBM患者8,9におけるコルチコステロイドの要件を減らすことができます。ベバシズマブは、しかし、最近の第III相試験26で全生存期間を延長することができなかった。極めて重要な第III相試験（EF-11）は、医師の選択化学療法とTTFセラピーの間で同程度の全体的な生存率を実証したが、生活の質の向上は、TTFアーム10で観察された。 全生存期間を延長する、および/または、この不運な患者集団の生活の質を改善するために設計された新規なアプローチを開発する必要性が依然として現在存在する。一つの魅力的なアプローチは、2つ現在承認されている治療法、すなわちベバシズマブとTTF療法を組み合わせることであろう。これらの2つの治療は、現在、単剤療法11,12として承認されているが、それらの組み合わせは、臨床試験で評価されていない。私たちは、これらの2を組み合わせるためのアプローチを開発した治療法と2 RGBM患者を治療した。ここでは、この新規治療プロトコルを概説詳細な方法論を説明し、治療を受けた患者のいずれかから代表的なデータを提示します。

以上のプロトコルを用いて、従来の外科的手術、放射線治療、および化学療法で効果が得られなかった再発性膠芽腫患者2名を治療しました。ここでは、そのうちの1名の患者から得られたデータについて述べます。患者は56歳の女性で、当初は「Stuppプロトコル」13に従い、標準的な化学放射線療法を受けていました。疾患が進行した時点で、彼女は以前に報告された「レスキュー研究」14で使用されたプロトコルに基づき、高密度投与のテモゾロミドによる治療を選択しました。高密度投与テモゾロミドによる治療で数ヶ月間は病状が安定していましたが、その後、骨髄抑制（グレード3の血小板減少症）に加え、2回目の放射線学的進行が認められました。そこで彼女は、ベバシズマブとNovoTTF療法の両方が再発時の単剤療法としてFDA承認されているため、併用アプローチが適応外使用になることを承知した上で、上記のプロトコルの実施を決定しました。患者はこの併用アプローチを約1ヶ月間継続しました。TTF療法を1日平均10-12時間使用していましたが、その後、次第に興奮状態となり、デバイスのケーブルを引っ張るようになりました。最終的に患者の家族が治療の中止を決定し、ホスピスケアへ移行しました。
追跡画像診断において、腫瘍に顕著な放射線学的反応が認められた。興味深いことに、造影される病変（ガドリニウム投与後のMRで示される）と非造影病変（MR FLAIRシーケンス）の両方で、放射線学的な退縮が認められた（図2参照）。再発GBMに対する単剤療法としてアバスチンが投与される場合、腫瘍の造影部位の縮小が観察される一方で、同時にFLAIR信号変化の進行が観察されることは珍しくない。この腫瘍反応の根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ベバシズマブが血管の「漏出性」と透過性を低下させることで、非造影病変に影響を与えることなくガドリニウムの血管外漏出を減少させると推測されている15。この併用アプローチが、腫瘍の造影部位と非造影部位の両方を真に減少させたかどうかについては、今後の大規模研究で検証される必要がある。残念ながら、患者はこのプロトコルの開始から約2ヶ月後に死亡した。患者は死亡の直前に胸痛と呼吸困難（娘さんの話による）を発症しており、そのため（検査で証明されたわけではないが）、死因は基礎疾患であるGBMに直接起因するものではなく、致命的な肺塞栓症であったと考えられた。前述の通り、ベバシズマブ治療は肺塞栓症のリスク増加に関連している6,11。
<img alt="経頭蓋電気刺激のセットアップ。脳活動研究用の装置と電極。" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig1highres.jpg" width="500" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="図1"> 
図1：NovoTTF-100Aシステムの構成部品と組み立て。(A) 頭皮に適用された状態のトランスデューサアレイ(1)と、接続ケーブルおよびボックスの色分けされたソケットに接続されたアレイケーブル(2)を示す。また、ボックスはバッテリーを電源とする電場発生器(3)に接続されている。 (B) セラミックディスクとコネクタを備えたトランスデューサアレイ。
<img alt="腫瘍の進行と治療反応を示す脳MRIスキャン。軸位断および冠状断。" fo:content-width="5in" src="/files/ftp_upload/51638/51638fig2highres.jpg" width="500" data-altupdatedat="1787630408000" data-alt="図 2"> 
図 2： NovoTTF療法とベバシズマブの併用による再発GBMの放射線学的反応。 再発GBMを患う57歳女性の治療前ガドリニウム-DTPA投与後軸位断MR画像(a)、冠状断ガドリニウム-DTPA後画像(b)、およびFLAIR画像(c)。治療後（併用治療から1ヶ月後）のMRスキャンでは、造影される軸位断(d)および冠状断(e)、ならびに非造影の(f)FLAIR信号変化の両方が大幅に減少していることが示されている。

再発性膠芽腫の治療に採用されている新しい方法論が説明されています。この治療アプローチでは、TTF療法として知られる交流電気腫瘍治療場(TTFields)と、現在FDAが単剤療法として承認している標的薬剤であるベバシズマブを併用して適用します。

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA ...

本手順の総合的な目的は、再発性膠芽腫の治療に向けて、腫瘍治療電場（TT fields）をベバシズマブと併用して適用する手法を確立することである。まずMRIデータを用いて治療レイアウトを作成し、次にTTFシステムのコンポーネントを組み立てて、トランスデューサーアレイを頭皮に貼付することでこれを達成する。次に、治療計画に従ってTTフィールドを適用します。最後に、標準的な方法でベバシズマブを投与し、最終的にガドリニウムDTPAを用いた脳のフォローアップMRI撮影を行い、この新規治療に対する腫瘍の反応を評価します。この手法は治療抵抗性グリオーマへの知見を提供できるだけでなく、理論的には脳転移などの他の腫瘍にも適用可能です。ただし、現在FDAで承認されているTT fieldsの適応症は、再発性膠芽腫のみとなっています。一般的に、この手法に不慣れな医療提供者は、TTFシステムの習熟度不足や適切な操作方法への不慣れにより、困難に直面することがあります。したがって、製造業者が提供する特別な義務的認定が必要になります。TTFシステムは、以下の器具、ポータブルバッテリー、接続ケーブル、およびボックス、電場発生装置、プラグイン電源、およびトランスデューサアレイセットで構成されています。TTFシステムを組み立てるには、バッテリーを充電器に入れ、充電器を壁のコンセントに接続し、充電器背面にある電源ボタンをオンにしてバッテリーを充電してください。バッテリーの充電が完了したら、バッテリーを電場発生装置に接続します。デバイス前面パネルの「DC Inn」と表記されたソケットにコネクタを差し込みます。この際、バッテリーコネクタの矢印が「DC in」の表示に向けて上を向いていることを確認して接続してください。次に、黒と白で色分けされたプラグを使用して、4つのトランスデューサーアレイコネクタを、対応する黒と白の色分けされたソケットにそれぞれ接続します。接続ケーブルボックスから、デバイスの接続ケーブルソケットにケーブルを挿入し、トランスデューサーアレイを適用します。まず、電気シェーバーを使用して患者の頭皮全体を剃毛し、剃り残しがないことを確認します。次に、70%医療用アルコールで頭皮を拭きます。その後、封筒からトランスデューサアレイを取り出します。次に、患者の清潔な頭皮に、あらかじめ決められた特定の配置に従って各アレイを装着します。アレイケーブルを、色が一致する接続ケーブルおよびボックスに接続します。アレイを配置し、システムが完全に接続されたら、装置の電源スイッチを入れ、次にTTFフィールドボタンをオンにします。これで電場を印加する準備が整いました。患者が適切な候補者であると判断されたら、TTFシステムを稼働させると同時に、ベバシズマブを体重1kgあたり10mgの標準用量で30分かけて投与します。輸注反応および副作用の有無を監視し、提示された書面によるプロトコルに従って適切に対処してください。以下は、患者が次第に不穏状態となったため治療を中止するまで、bevacizumabとTTFの適応外併用療法を約1ヶ月間、1日平均10〜12時間実施した56歳女性の治療結果です。フォローアップ画像診断では、ガドリニウム造影後のMRで示される造影増強病変およびMR Flareシーケンスで示される非造影病変の両方において、放射線学的な退縮が認められました。この腫瘍反応の背後にある詳細なメカニズムは不明です。しかし、ベバシズマブが血管の漏出性と透過性を低下させることにより、非造影領域の病変に影響を与えることなく、ガドリニウムの血管外漏出を減少させたと考えられます。また、本症例で見られた非造影領域の病変の減少は、ベバシズマブの効果ではなく、腫瘍治療領域（treating fields）またはおそらく併用アプローチによるものであると推測されます。これは、ベバシズマブが造影部位を減少させる一方で、非造影疾患領域を減少させるのではなく増加させることが知られているためです。本手順を実施する際は、製造元の安全指示、取扱説明書（IFU）、および手順後のトラブルシューティングに従うことが重要です。再発性膠芽腫の治療において、他の化学療法剤がTTフィールドと相乗的に作用するかどうかなど、追加の疑問を解消するために、TTフィールドと他の化学療法剤を併用するといった他の手法を行うことができます。

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