Name: の合成のためのプロトコルオルソ -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: 学ぶオルト位トリフルオロメトキシ化アニリン誘導体の合成法。O-トリフルオロメチル化と熱誘起分子内OCF3移動を用い、医薬品や農薬開発に応用可能な効率的な合成ルートを確立します。

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我々は、この作業を支援するためにニューヨーク州立大学ストーニーブルック校からの寛大なスタートアップ資金を認めます。また、Togni試薬IIの合成のために私たちにTMSCF 3試薬を提供するための東ソーエフテック社に感謝します。

1.前駆体調製：メチル4-（N個の -hydroxyacetamido）安息香酸（1A）の合成<ol><li> メチル-4-ニトロベンゾエートの削減。 <ol><li>オーブン乾燥した250ミリリットル二にメチル-4-ニトロベンゾエート（27.6ミリモル、1.00当量）、炭素上の5％ロジウムの159 mgのロジウム（Rh / C、0.300モル％RH）、および磁気撹拌棒を5.00グラムを追加します。 （18時間150℃で乾燥した）首丸底フラスコ。 注：試薬は、周囲雰囲気下で秤量することができます。しかし、反応は窒素雰囲気下で行う必要があります。 </li><li>フラスコの1首は、窒素/真空マニホールドに接続し、セプタムで他の首をキャップ。窒素ガスでフラスコ内の空気を交換するために、3つの真空リフィルサイクル（ すなわち、フラスコから空気をポンピングし、窒素ガスで得られる真空を交換）を行います。 </li><li>気密シリンジを用いて反応フラスコに、138 mlの無水テトラヒドロフラン（THF、0.200 M）を加えます。クールで反応MIXTをかき混ぜます15分間0℃でURE。 </li><li>気密シリンジを用いて0℃で反応混合物にヒドラジン一水和物の1.47 mlの（1.52グラム、30.4ミリモル、1.20当量）を滴下して加えます。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いて反応をモニターします。ヘキサンを使用してください：酢酸エチル（EtOAc）で（4：1 V / V は 、R f = 0.23）を溶離液として、TLCを開発します。 </li><li>メチル4-ニトロ安息香酸が完全に消費されると、珪藻土の短いパッドを通して反応混合物をフィルタリングする（ すなわち、セライト、5g）を60 mlの中には、真空濾過を用いてブフナー漏斗をフリット。酢酸エチル（×3回20ml）でフィルターを洗ってください。さらに精製せずに直接使用され、粗4-（N -hydroxyamino）安息香酸を得たロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液を濃縮します。 </li></ol></li><li> 4-（N個の -hydroxyamino）安息香酸のアセチル保護 <ol><li>炭酸水素ナトリウムの2.55グラム（のNaHCO 3、30.4ミリモル、1.20当量）を追加し、すべての粗前のステップから得られたメチル4-（N個の -hydroxyamino）安息香酸、およびオーブン乾燥し500ミリリットルの二口丸底フラスコに撹拌棒。 </li><li>隔壁を有するキャップ1首と窒素/真空マニホールドに別の首を接続します。窒素ガスでフラスコ内の空気を置換するために、3つの真空リフィルサイクルを実行します。 </li><li>気密シリンジを用いて反応フラスコに138 mlのを無水ジエチルエーテル（Et 2 O、0.200 M）を加えます。冷却し、15分間0℃で反応混合物を攪拌します。 </li><li>無水のEt 2 O（138ミリリットル、0.220 M）に塩化アセチルの溶液（2.17ミリリットル、2.39グラム、30.4ミリモル、1.20当量）を準備します。 10.0ミリリットル/時の速度でシリンジポンプを用いて0℃で反応混合物の溶液を加えます。 </li><li>添加の終わりには、珪藻土の短いパッドを通して反応混合物をフィルタリングする（ すなわち、セライト、5g）を60 mlの中には、真空濾過を用いてブフナー漏斗をフリット。酢酸エチル（×3回20ml）でフィルターを洗ってください。集中ロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液。 </li><li>ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー35と、粗生成物を精製：酢酸エチル（4：1〜1：1（V / V））（ 式中、R f = 0.13、ヘキサン：EtOAc（4：1（v / v）で）5.31を得明黄色の固体（25.4ミリモル、92％収率）として4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸のグラム。 </li></ol></li></ol>安息香酸（2A） -メチル4-（（トリフルオロメトキシ）アセトアミド、N）の2合成<ol><li> 、4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1A）（9.56ミリモル、1.00当量）、2.00gの、 の Cs 2 CO 3の311ミリグラム（0.956ミリモル、10.0モル％）、Togni試薬IIの3.63グラム（11.5ミリモルを加えます1.20当量）、及びグローブボックス（窒素雰囲気）内部のオーブン乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒。 注：この反応はまた、グローブボックスの外にシュレンク法を用いて行うことができます。 注意：ピュアTogni試薬IIは、衝撃や摩擦に敏感な、オープン炎でありますSは、火花、および/または粉砕は回避されるべきです。ソフトで洗練されたツールは、操作のために使用されるべきです。加えて、反応混合物は、安全シールドの背後に攪拌されるべきである。36 </li><li>乾燥の95.6ミリリットルを添加し、反応フラスコに、クロロホルム（CHCl 3を、0.100 M）を脱気しました。 </li><li>隔壁を有するフラスコに蓋をし ​​、内部または16時間グローブボックスの外側のいずれかにN 2雰囲気下、23℃で反応混合物を撹拌しました。 </li><li>任意の固体残留物を除去するためのフィルタ漏斗を通して反応混合物をろ過します。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液を濃縮します。 </li><li>ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製：ジクロロメタン（CH 2 Cl 2）（7：3~0：1（V / V））（ 式中、R f = 0.44（CH 2 Cl 2）を得ました メチル4- 2.51グラム（N - （トリフルオロメトキシ）アセトアミド）安息香酸（9.05ミリモル、95％収率）。 注：Togni試薬IIは、準備された協定であります文献の手順37にると、長期間にわたって、その品質を維持するために、-35℃のグローブボックスの冷凍庫に保存されています。この反応は、酸素に敏感です。全ての試薬を室温で大気雰囲気下で秤量することができるが、反応フラスコから全ての酸素を除去することは重要です。乾燥および凍結-ポンプ-解凍手順の3つのサイクルを行うことによって、その後、窒素雰囲気下にCaH 2から蒸留することにより調製されるのCHCl 3脱気。 </li></ol> OCF 3 -migration（3A） を介して、メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の合成3。 <ol><li> 50ミリリットル圧力容器に安息香酸（9.05ミリモル、1.0当量）、磁気撹拌棒、及びメノ2（1.00 M）の9.05ミリリットル- 2.51グラムのメチル4-（（トリフルオロメトキシ）アセトアミド、N）を追加します 。スクリューキャップ付き容器に蓋を。 </li><li> 20時間、安全シールドの背後に120℃で反応混合物を撹拌しました。 注意：不純ニトロメタン爆発的であるため、反応混合物は、安全シールドの背後に攪拌する必要があります。 </li><li> RTに反応混合物を冷却します。 </li><li> 100 mlの丸底フラスコに、反応混合物を移します。 </li><li>ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で反応混合物を濃縮します。 </li><li>ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製：酢酸エチル（9：1〜7：3（v / v）で）（ 式中、R f = 0.51、ヘキサン：酢酸エチル（4：1（V / V））を得ました メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の2.13グラム（7.69ミリモル、85％）。 注：この反応は、周囲雰囲気下で行うことができます。窒素雰囲気を必要としません。水冷却器を備えた丸底フラスコに、代替の反応装置として使用することができます。 </li></ol>新製品の4キャラクタリゼーション<ol><li> 1 H、13 C NMR分光法及び高分解能質量分析により、すべての新規化合物を特徴付け、19 F NMR分光法を使用しフッ素原子を有する化合物を特徴づける。34 </li></ol>

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</ol>

著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。

原因trifluoromethoxylatedアレーンの合成のための一般的かつユーザーフレンドリーな手続きの欠如、多くのOCFに3含有芳香族化合物は、非常に高価である。34我々の戦略は、広範な官能基の許容値を置換し、様々なtrifluoromethoxylatedアレーンへの容易なアクセスを提供します。これらの化合物は、新たな医薬品、農薬、および材料の発見と開発にするための貴重なビルディング・ブロックを機能することができます。 ヒドラジンニトロアレーンのロジウム触媒による還元のための水素源として使用しました。その品質は、高収率で還元生成物を得るための鍵の一つです。いくつか月齢のヒドラジンを用いた場合、還元利回りが低下しました。再現性を確保するために、我々はより小さな20ミリリットルバイアルに大型商業ボトルからヒドラジンの一部を移して、20ミリリットルバイアルから、それを使用していました。加えて、我々は、速度を遅くするために、冷蔵庫（4℃）に保存し分解。また、ヒドラジンをゆっくりと添加は、良好な収率でクリーンなヒドロキシルアミンを得ることに...

トリフルオロメトキシ（OCF 3）グループは、高い電気陰性のそのユニークな組み合わせ（χ= 3.7）3と優れた親油性（ΠX =に1935年2におけるトリフルオロメチルエーテルの最初の合成以来、生命や材料科学の研究に大きな影響を与えてきました1.04）、4トリフルオロメトキシ基が医学、農業、素材産業において幅広い用途が見出されている。有機分子へのOCF 3グループの5〜10ただし、容易な導入、特に芳香族化合物は、合成化学における大きな課題です。 過去数十年にわたり、この課題に対処するための努力はtrifluoromethoxylatedアレーンの合成のための変換の一握りの開発につながっ5-7,9-11トリクロロ化前駆体のこれらは、（i）塩素/フッ素交換; 1,12フルオロホルメートの-17（ⅱ）deoxyfluorination; 18 </SUP&gt;（III）の酸化fluorodesulfurization; 19-21（IV）アルコールの求電子トリフルオロメチル; 22〜25（v）の求核trifluoromethoxylation; 26-30、アリールホウ酸塩およびスタンナンの（VI）遷移金属媒介trifluoromethoxylation; 31とを（VII ）ラジカルtrifluoromethoxylation。32,33しかしながら、これらの手法の多くは貧しい基板範囲に苦しむまたは非常に毒性および/ ​​または熱的に不安定な試薬の使用を必要とするのいずれか。そのため、OCF 3含有化合物を合成するための一般的かつユーザーフレンドリーな方法がないために、OCF 3グループの可能性は完全に化学で利用されていません。 trifluoromethoxylation反応における我々の関心の一環として、34我々は 、メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシの合成のために本明細書中に二段階プロトコル（ すなわち、Oラジカルの -trifluoromethylationと熱誘起OCF 3 -migration）を記述4-（N個の -hydroxyacetamido）安息香酸（1Aから）安息香酸（3A））。戦略がto-動作-やすく、 オルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体の広い範囲の合成にも適用可能です。

<table><tbody><tr><td>炭素に5%ロジウム</td><td>アスピラ科学</td><td>300835</td><td>5%重量%乾燥負荷</td></tr><tr><td>ヒドラジン一水和物</td><td>シグマアルデリッヒ</td><td>13696HMV</td><td>試薬グレード、 98%</td></tr><tr><td>塩化アセチル</td><td>アルファエーザー</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr><tr><td>重炭酸ナトリウム</td><td>フィッシャーサイエンティフィック</td><td>134826</td><td>化学純</td></tr><tr><td>炭酸セシウム</td><td>アルファエー</td><td>ザー12887</td><td>99.9%、金属ベースの</td></tr><tr><td>Togni試薬II</td><td></td><td></td>文献<td>の手順に従って調製(参考文献37)。注意:Pure Togni試薬IIは衝撃や摩擦に敏感ですので、細心の注意を払って取り扱います(参考文献36参照)。</td></tr><tr><td>テトラヒドロフラン</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>濃い紫色のベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留。</td></tr><tr><td>ジエチルエーテル</td><td>フィッシャーサイエンティフィック</td><td>148221</td><td>深い紫色のベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留されています。</td></tr><tr><td>クロロホルム</td><td>フィッシャーサイエンティフィ</td>ック<td>141739</td><td>CaH2で乾燥し、蒸留</td></tr><tr><td>されたニトロメタン</td><td>アルファエー</td><td>ザーJ03z053</td>で<td>CaSO4で乾燥され、蒸留</td></tr><tr><td>されたシリカゲル</td><td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40-63 &micro;m(230-400メッシュ)</td></tr><tr><td>Celite</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>酸洗浄されていません</td></tr></tbody></table>

の合成のためのプロトコル<em&gt;オルソ</em&gt; -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

トリフルオロメトキシ（OCF 3）基を有する分子は、多くの場合、所望の薬理学的および生物学的特性を示します。しかし、trifluoromethoxylated芳香族化合物の容易な合成は、有機合成における手ごわい課題です。従来のアプローチは、しばしば悪い基質範囲に苦しむ、または毒性の高い、難ハンドルの使用を必要とし、および/または熱的に不安定な試薬。ここで、我々が使用してメチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の合成のためのユーザーフレンドリーなプロトコルを報告1トリフルオロメチル-1,2- benziodoxol-3（1H） -オン（Togni試薬II）。 （ - （トリフルオロメトキシ）アセトアミドN）安息香酸を室温でクロロホルム中で炭酸セシウム（Cs 2 CO 3）の触媒量の存在下でTogni試薬IIと4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1a）を処理して、メチル4-得（ 図2a）。この中間体は、最終生成物メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロに変換しました。120℃でのニトロメタン中thoxy）安息香酸（3A）。この手順は一般的であり、新たな医薬品、農薬および機能性材料の発見及び開発のためのような有用な合成ビルディングブロックとして役立つ可能性がオルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体、広範囲の合成に適用することができます。

4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1a）は 、即ち、触媒として5％のRh / Cを使用して、ヒドラジンとメチル4-ニトロベンゾエートを減らすことメチル4-（形成する（2ステップの手順を介して92％の単離収率で合成しました。 RTでクロロホルム中炭酸セシウム（Cs 2 CO 3の触媒量の存在下でTogni試薬IIを有する得られたヒドロキシルアミンのアセチル保護に続くN個の -hydroxyamino）安息香酸）1aの 。O-トリフルオロメチル）は、所望の4-得ました（ N - 95％の単離収率で（トリフルオロメトキシ）アセトアミド）安息香酸（2A）。この化合物は、85％の単離収率で、所望のメチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸（3a）を得るために120°Cでメノ...

='jove_content'>N-アリール-N-ヒドロキシアセトアミドのO-トリフルオロメチル化とそれに続く熱誘導分子内OCF3-遊走の2段階配列によるオルトトリフルオロメトキシル化アニリン誘導体の合成のための操作的に簡単な手順が報告されています。

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

このプロトコルの目的は、新薬、農薬、および機能性材料の探索と開発に向けた、新規なオルト-トリフルオロメトキシ化アニリンを合成することです。本手法は、分子へのトリフルオロメトキシ基の導入が、その物理的、化学的、および生物学的特性にどのような影響を与えるかといった、有機化学分野における重要な課題への答えを導き出すのに役立ちます。本手法の主な利点は、取り扱いが容易な試薬を使用している点にあります。本手法はグラムスケールでの合成に適しており、基質範囲が広く、官能基に対する耐性も高い。4-ニトロ安息香酸メチルの還元を行うには、オーバードライした250 mLの二口丸底フラスコに、4-ニトロ安息香酸メチル 5.00 g、5% Rh/C 159 mg、およびマグネチックスターラーバーを加える。フラスコの一方の口を窒素・真空マニホールドに接続し、もう一方の口をセプタムで密閉する。フラスコ内の空気を窒素ガスに置換するため、真空置換を3回行い、次いで気密シリンジを用いて138 millilitersの無水テトラヒドロフランを反応フラスコに加えます。反応混合物を0 °Cで15分間冷却・撹拌します。次に、気密シリンジを用いて、0 °Cの反応混合物に1.47 millilitersのヒドラジン一水和物を滴下します。この時点で、カーボン担持ロジウムが凝集し始め、より大きな粒子が形成されます。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いて反応をモニターしてください。TLCの展開溶媒には、ヘキサンと酢酸エチルの混合液を使用します。4-ニトロ安息香酸メチルが完全に消費されたら、真空ろ過を用いて、60 mLのフリットブフナー漏斗に充填した少量のCeliteパッドを通して反応混合物をろ過します。ろ紙を20 mLの酢酸エチルで3回洗浄します。ろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、粗製 4-ヒドロキシアミノ安息香酸メチルを得ます。これはさらなる精製を行わず、そのまま次工程に使用します。4-ヒドロキシアミノ安息香酸メチルのアセチル保護を行うため、2.55 gの炭酸水素ナトリウム、前ステップで得られた粗製の4-ヒドロキシアミノ安息香酸メチル全量、およびスターバーを、オーブンで乾燥させた500 mLの2口丸底フラスコに加えます。一方の口をセプタムで封止し、もう一方の口を窒素・真空マニホールドに接続します。真空・充填サイクルを3回繰り返し、フラスコ内の空気を窒素ガスに置換します。気密シリンジを用いて、反応フラスコに138 millilitersの脱水ジエチルエーテルを加えます。反応混合物を0 °Cで15分間冷却し、攪拌します。2.17 millilitersの塩化アセチルと138 millilitersの脱水ジエチルエーテルの溶液を調製します。シリンジポンプを用い、10.0 milliliters/hourの速度で、0 °Cの反応混合物に溶液を加えます。添加終了後、16 milliliterのフリット付きブフナー漏斗にCeliteを薄く敷き、吸引ろ過により反応混合物をろ過します。ろ過物を20 millilitersの酢酸エチルで3回洗浄した後、エバポレーターを用いてろ液をin vacuoで濃縮します。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、淡黄色の固体として5.31 gramsの4-ヒドロキシアセトアミド安息香酸メチルを得る。グローブボックス内で、オーブン乾燥させた250 milliliter丸底フラスコに、2.00 gramsの4-ヒドロキシアセトアミド安息香酸メチル、311 milligramsの炭酸セシウム、3.63 gramsのTogni試薬II、および磁気攪拌子を加える。この反応は、グローブボックス外でシュレンク技術を用いて行うことも可能である。その後、反応フラスコに95.6 millilitersの乾燥脱気したクロロホルムを加える。フラスコをセプタムで密閉し、グローブボックス内または外で、窒素雰囲気下、23 °Cで反応混合物を16時間攪拌します。反応混合物をフィルターファンネルでろ過して固形残渣を取り除いた後、ロータリーエバポレーターを用いてろ液をin vacuoで濃縮します。次に、ヘキサンとジクロロメタンの混合液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、2.51 gの4-トリフルオロメトキシアセトアミド安息香酸メチルを得ます。最終生成物を合成するため、2.51 gの4-トリフルオロメトキシアセトアミド安息香酸メチル、マグネチックスターラーバー、および9.05 mLの無水ニトロメタンを15 mLの圧力容器に入れます。容器をスクリューキャップで密閉し、安全シールドの後方で反応混合物を120 °Cで20時間撹拌します。反応混合物を室温まで冷却した後、100 mLの丸底フラスコに移します。ロータリーエバポレーターを用いて、反応混合物を真空下で濃縮します。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、2.13 gの4-アセタミド-3-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルを得る。すべての新化合物を、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴（NMR）分光法および高分解能質量分析法により特性解析する。フッ素原子を含む化合物の特性解析には、フッ素-19 NMR分光法を用いる。Togni試薬IIを用いたアレーンの分子間トリフルオロメトキシ化の代表的な結果をここに示します。このプロトコルは汎用性があり、幅広い芳香族化合物に適用可能です。本反応は、広範な官能基に対して耐性を示します。さらに、例えば基質3f、3k、および3lにおいて、高いortho/para選択性が観察されました。2つの異なるortho位が存在する場合、基質3d、3e、3k、および3mに見られるように、領域制御のレベルは低くなりました。さらに、トリフルオロメトキシ基の転移ステップにおける反応温度は、アレーンの電子的な性質に依存します。一般的に、より電子不足なアレーンほど、より高い反応温度を必要とします。本手法の開発後、化学および生物学分野の研究者がトリフルオロメトキシ化アレーンの探索や、新しい機能性分子の発見および開発を行う道が開かれました。

protocol-for-synthesis-ortho-trifluoromethoxylated-aniline

Research

JoVE Journal

Chemistry

化学

アニリンによるC-H官能基化による薬学的に活性なインドール誘導体の合成のための2段階の手順が、光およびブレンステッド酸触媒を用いて説明されています。...

中間過酸化物を介した光化学および酸触媒CH機能化による抗ウイルステトラヒドロカルバゾール誘導体の合成（チップ）

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3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールを、一段階の熱手順で共役末端アルキノンと共役末端アルキノンを用いた4-ニトロニトロゾベンゼンのシクロ添加により合成した。ニトロソアレンおよびアルキノンの調製は、対応するアニリンおよびアルキノール上の酸化手順を通じてそれぞれ十分に報告された。...

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クレイゼン・シュミット凝縮アプローチによるpH依存性ピラゾール、イミダゾール、イソインドロネジピロンフルオロフォアの合成

本研究では、ビエマミドBおよびDを含むアルカロイドの不斉合成に使用されるアジリジン-2-カルボキシレートの鏡像異性体と、(-)-エピアロ-イソムスカリンの両方を調製する。...

エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、および エピアロイソムスカリンの合成

本プロトコルは、カチオン性ペプチドMel4およびペプチド模倣RK758の抗菌活性および細胞毒性の産生および評価方法を記述しています。化学合成、組換え発現、標準化された機能的アッセイを統合することで、ペプチドおよび小分子模倣者の生産と試験の効率的なワークフローを提供します。...

抗菌ペプチドおよびその模倣体の生産と試験

学ぶオルト位トリフルオロメトキシ化アニリン誘導体の合成法。O-トリフルオロメチル化と熱誘起分子内OCF3移動を用い、医薬品や農薬開発に応用可能な効率的な合成ルートを確立します。

の合成のためのプロトコル

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