経鼻吸入医薬品エアロゾルのパッシブとアクティブコントロールを使用した嗅覚ドラッグデリバリーのモデリングとシミュレーション
2016年5月20日
この原稿は、画像ベースの鼻気道モデルで嗅覚領域に薬を送達するためのさまざまなプロトコルのモデリングとシミュレーションをレビューします。解剖学的に正確な鼻モデルの開発、計算メッシュの生成、鼻の気流のシミュレーション、嗅覚領域での粒子沈着の予測には、複数のソフトウェアモジュールが使用されます。
この方法論の全体的な目標は、画像ベースの鼻気道モデルで嗅覚領域に薬を送達するためのさまざまなプロトコルを開発することです。この方法は、次のような神経学的薬物送達を攻撃する際の重要な質問に答えるのに役立ちます:嗅覚領域に適切な投与量を送達することが可能かどうか。鼻の粒子の動きを制御する方法。
嗅覚ターゲティングのベストプラクティスは何ですか?この技術の主な利点は、大幅に強化された嗅覚投与量を達成できることです。これは、鼻から脳への薬物送達にとって重要なステップです。
この技術の意味は、脳腫瘍の治療にまで及びます。嗅覚領域に沈着した薬物粒子は直接脳に入る可能性があるためです。まず、鼻孔から鼻咽頭まで 1.5 mm 間隔で 72 の冠状断面で構成される、健康な非喫煙 53 歳の男性の磁気共鳴 (MR 画像) を取得します。
イメージングソフトウェアを開き、File(ファイル)-Import Images(画像のインポート)をクリックしてMR画像をインポートします。MR 画像を選択して 3D モデルを作成し OK.To [セグメンテーション] をクリックし、[しきい値] をクリックします。グレースケール範囲を負の 1024 から負の 419 の間で設定します。
[セグメンテーション] と [3D 計算] をクリックします。次に、[セグメンテーション] と [ポリラインの計算] をクリックします。3D ボディを選択し、[OK]をクリックして、ソリッド ジオメトリを定義するポリラインを生成します。
ポリラインを IGES ファイルとしてエクスポートします。次に、モデル開発ソフトウェアを開き、[ファイル]、[インポート]、および[IGES]をクリックして、IGESファイルをプログラムにインポートします。次に、右側のパネルにある[エッジ コマンド]ボタンをクリックし、[エッジを作成]をクリックし、[NURBS]を選択して滑らかな輪郭を再構築します。
Face Commandボタンをクリックし、次にForm Faceをクリックします。[ワイヤ フレーム]を選択して、エッジからサーフェスを作成します。気道全体をカバーするすべての表面を引き続き構築します。
口蓋垂、喉頭蓋襞、喉頭洞などの鼻の解剖学的詳細を保持します。[ファイル]、[エクスポート]、[IGES]の順にクリックして、鼻気道モデルをエクスポートします。次に、メッシュ作成ソフトウェアを開きます。
「ファイル」、「Import Geometry」、「Legacy」、および「STEPIES」をクリックして、鼻気道モデルをインポートします。「パーツを作成」をクリックして、気道表面を鼻前庭、鼻弁、鼻甲介領域、嗅覚、鼻咽頭の 5 つの異なる領域に分割します。気道内に計算メッシュを生成するには、[メッシュ] と [グローバル メッシュ設定] をクリックします。
最大メッシュ サイズを 0.1 mm に指定し、[適用]をクリックします。最後に、Close Wall領域にボディフィットメッシュを追加するには、Compute Mesh、Prism Meshをクリックします。レイヤー数を 5 に、拡大率を 1.25 に指定して、[適用] をクリックします。
まず、モデル開発ソフトウェアを開いて、前庭挿管を伴う鼻モデルを開発します。「ボリューム」をクリックし、「コピーを移動」をクリックして、ネブライザーカテーテルの位置を鼻孔の先端から前庭の5mmに変更します。[Injection]をクリックして、150ナノメートルの粒子を鼻孔に放出します。
次に、流体シミュレーションソフトウェアを開いて、鼻腔内の粒子堆積速度を計算します。気道内の気流場を計算するには、[定義]、[モデル]、[粘性] の順にクリックして層流モデルを選択し、[粘性モデル] で [層流] を選択します。パーティクルのモーションを追跡するには、離散位相モデルを選択します。
[離散位相モデル]で[サフマン揚力]をオンにし、[レポート]をクリックして、[サンプル軌跡]を選択します。事前定義された嗅覚領域に沈着した粒子の数を調べるには、[境界] で [鼻] を選択し、[計算] をクリックします。沈着速度は、沈着した粒子の量と鼻孔に入る粒子の量の比として計算します。
次に、背中前庭挿管による鼻モデルを開発します。フロントと同じ手順を実行します。「ボリューム」をクリックし、「コピーを移動」をクリックして、ネブライザーカテーテルの位置を後部鼻孔から前庭の5mm位置に変更します。
[Injection]をクリックして、150ナノメートルの粒子を鼻孔に放出します。ネブライザーカテーテルを嗅覚領域の真下に挿入することにより、深い挿管を進めます。ネブライザーから150ナノメートルの粒子を放出します。
流体およびシミュレーションソフトウェアを使用して、前庭挿管の場合と同様の手順に従って、総ベースと局所ベースの両方で鼻内の粒子沈着率を計算します。最後に、息止めと呼気をそれぞれ運動させながら、深い挿管を繰り返します。「定義」をクリックし、「境界条件」をクリックして「境界条件」パネルを開きます。
息止めのために2つの鼻孔でゼロ速度を指定します。鼻孔の真空圧を200パスカル、呼気の出口の圧力をゼロに指定します。まず、磁性粒子追跡ソフトウェアを開きます。
「ジオメトリ」をクリックし、「長方形」をクリックして 2 つのプレート チャネルを作成します。「長方形」をクリックして、2 つのプレート チャネルの周囲に磁石を作成します。粒子の軌跡と堆積速度を計算するには、[Model 1]、[Laminar Flow]、および [Inlet 1] をクリックします。
次に、流入口速度を 0.5 メートル/秒に指定します。「Model 1」、「磁場」、および「磁束保存」をクリックし、3つの磁石の強度を指定します。[モデル 1]、[流体の流れの粒子追跡]、および [粒子プロパティ] をクリックします。
粒子の直径と密度を指定し、[入口]をクリックして3,000個の粒子を解放し、粒子の相対透過性を指定するには、[磁気泳動力と計算]をクリックします。選択した領域に堆積している粒子の数を調べるには、[結果]、[1D プロット グループ]、[プロット]の順にクリックします。堆積速度は、特定の領域に堆積する粒子の量と、ジオメトリに入る粒子の量の比として計算します。
次に、磁石の強度を調整するには、Model 1をクリックし、次に「磁場」をクリックします。「磁束保存」を選択し、「磁化」で磁石の強度を変更します。磁石の強度を 1 メートルあたり 10 アンペアの 1 倍から 4 アンペアずつ増やし、[コンピューティング] をクリックします。
まず、最近取得した磁気強度を2Dノーズモデルに適用し、3つの磁石をノーズの1mm上に置きます。「モデル 1」、「ジオメトリ 1」をクリックして、マグネットのサイズと位置を指定します。次に、モデル1、流体の流れの粒子追跡、および入口をクリックして、3, 000個の粒子を左の鼻孔に放出します。
[パーティクル プロパティ]をクリックして、パーティクル サイズを 15 マイクロメートルに指定します。粒子の軌跡とその後の嗅覚伝達効率をシミュレートするには、[Model 1]、[Laminar Flow]、および [Inlet 1] をクリックします。流入口速度を 0.5 メートル/秒に指定します。
「Model 1」、「磁場」、および「磁束保存」をクリックし、3つの磁石の強度を指定します。最後に、磁石のレイアウトと強度を調整して、嗅覚の送達効率を向上させます。磁石のサイズと位置を調整するには、[Model 1]、[Geometry 1]の順にクリックし、目的の磁石を選択して、幅、深さ、高さ、またはX、Y、Zの値を変更します。[Model 1]、[Magnetic Fields]の順にクリックして磁石の強度を調整します。
「磁束保存」を選択し、「磁化」で磁石の強度を変更します。磁石の強度を 1 メートルあたり 10 アンペアの 1 倍から 4 アンペアずつ増やし、[コンピューティング] をクリックします。2Dモデルでのテストが完了したら、3D鼻気道モデルを磁性粒子追跡ソフトウェアにインポートします。
2Dノーズモデルの場合と同様に、4つの磁石をノーズの1ミリメートル上に置き、選択した1点から直径15マイクロメートルの粒子を3, 000個放出します。磁性粒子追跡ソフトウェアを使用して、粒子の軌跡を追跡し、前述の同様の手順に従って嗅覚伝達効率を計算します。先ほどと同じ手順で、3Dモデルで磁石のレイアウトや強度を調整し、嗅覚領域へのターゲット配信を改善します。
最後に、1〜30マイクロメートルの範囲の粒子サイズをテストして、嗅覚領域への最適な磁気泳動ガイダンスに適した粒子サイズを見つけます。従来の鼻腔デバイスは、鼻の構造が複雑なため、非常に低用量の薬物を嗅覚領域に送達することがよくあります。前庭挿管の場合、鼻のすぐ下流に粒子が放出されるという強いジェディファクトがあります。
予想通り、150ナノメートルと1マイクロメートルの粒子の両方で、フロント挿管では後方挿管よりも多くの薬物粒子が嗅覚領域に送達されます。磁気泳動誘導の性能を評価するために、2 プレート チャネルを使用して作動磁石の強度を求め、続いて理想化された 2D ノーズ モデルを使用してベースライン磁石レイアウトを見つけ、次に画像ベースの 3D ノーズ モデルを使用して性能をテストしました。最適な嗅覚投与量は、13〜17マイクロメートルの範囲のエアロゾルから得られます。
一度習得すると、このテクニックは適切に実施されれば、2日でうまく行うことができます。この手順を試行する際は、複雑な形状の場合、手順に時間がかかる可能性があることを覚えておくことが重要です。この手順に続いて、荷電粒子の電気誘導などの他の方法もテストして、荷電粒子が効果的な嗅覚薬物送達に使用できるかどうかに答えることができます。
この開発後、この技術は、標的薬物送達の分野の研究者が肺や他の臓器での磁場の使用を探求する道を開きました。このビデオを見れば、FluentとComsolを使用して薬物送達を改善し、シミュレーションを行う方法について十分に理解できるはずです。
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概要
本稿では、画像ベースの鼻腔気道モデルを用いて、嗅覚領域へ薬剤を届けるための様々なプロトコルのモデリングとシミュレーションについてレビューします。本手法は、神経学的薬物送達に関する重要な課題の解決を目的としています。
研究の主要構成要素
科学分野
- 神経科学
- 薬理学
- 生物医学工学
背景
- 嗅覚経路を介した薬剤投与の理解は、神経学的治療において極めて重要です。
- 既存の手法では、嗅覚領域を十分に標的とできない可能性があります。
- 投与量の送達を強化することで、治療成績を向上させることができます。
- 画像ベースのモデルは、鼻腔解剖学のより正確な表現を可能にします。
研究目的
- 嗅覚領域への効果的な薬剤送達プロトコルを開発すること。
- 適切な投与量の送達における実現可能性を検討すること。
- 鼻腔内における粒子の運動制御について調査すること。
使用した方法
- 解剖学的に正確な鼻腔モデルの開発。
- シミュレーション用計算メッシュの生成。
- 鼻腔内気流のシミュレーション。
- 嗅覚領域における粒子沈着の予測。
主要な結果
- 嗅覚投与量の有意な増加が可能である。
- 嗅覚領域への適切な投与量の送達が可能であることが確認された。
- 鼻腔内における粒子の挙動の制御が可能である。
- 嗅覚標的への最適手法が特定された。
結論
- この手法は、鼻腔から脳への薬物輸送における極めて重要なステップです。
- プロトコルの改善により、神経疾患に対する治療効果を高めることができます。
- 今後の研究では、これらの知見に基づいて薬物輸送システムの最適化を図ることができます。
よくある質問
産業上の重要性
嗅覚経路を介した薬物輸送のモデリングは、神経疾患治療薬の開発における主要な障壁である、鼻腔から脳への治療における低い標的効率（1%未満）という極めて重要な課題に対処するものです。制御された磁気および呼吸条件下での粒子沈着をシミュレートすることにより、本手法は、コストのかかる実験的な反復を行う前に、輸送戦略の予測的な評価を可能にします。これにより、嗅覚標的アプローチの早期のリスク低減が促進され、脳への曝露量を向上させるための製剤およびデバイスの設計に有用な知見が得られます。
バイオ医薬品研究開発における戦略的応用
初期創薬およびターゲットバリデーション
- 科学的価値： 模擬的な磁気泳動誘導を通じて、治療的に意義のある嗅覚沈着を達成できるかどうかの実現可能性を評価する。
- 運用的価値： 嗅覚へのターゲティングを最大化するための最適な粒子径範囲（13–17 μm）および放出位置を特定する。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 科学的価値： 標準化された気流条件下で、投与プロトコル（前方挿管 vs. 後方挿管、息止め vs. 呼気）を比較するための定量的な枠組みを提供します。
- 運用的価値： 磁場構成および粒子特性の迅速なin silicoスクリーニングを可能にし、実験的検証の優先順位付けを実現します。
トランスレーショナル・前臨床研究
- 科学的価値： 複合磁石レイアウトと選択的薬剤放出を用いることで、臨床的に関連のある嗅覚投与量（最大45%）をシミュレートし、前臨床研究における用量予測を支援します。
- 運用の価値： 患者、デバイス、および粒子に関連する因子への感度を明らかにし、トランスレーショナルモデリングにおける変動性の検討に寄与します。
パイプラインおよびワークフローの統合
本手法は、リード化合物の同定前に嗅覚標的戦略の仮説検証を可能にすることで、初期の創薬ワークフローに統合され、その結果はアッセイ設計や前臨床段階への継続性に活用されます。
- 探索生物学：解剖学的に正確な鼻腔モデルにおける粒子輸送および沈着のメカニズム解析を支援します。
- スクリーニング：磁場強度や粒子サイズに応じたデリバリー効率の再現性試験を可能にします。
- 分析：吸入粒子に対する嗅球沈着粒子の比率として沈着率メトリクスを算出し、条件間の定量的な比較を可能にします。
- トランスレーショナルリサーチ：制御された変数条件下で達成可能な脳標的投与量を予測することにより、シミュレーション結果を前臨床開発へと結びつけます。
- エンタープライズ再利用：複数の候補薬やデバイス設計にわたって鼻腔投与システムを評価するための、再利用可能な計算プラットフォームを構築します。
運用および企業への影響
- 科学的価値： 粒子ダイナミクスの物理ベースシミュレーションによる、嗅覚標的への送達に関する予測精度の向上。
- 運用上の価値： モデルの反復におけるメッシュ生成、流体シミュレーション、および粒子トラッキングの標準化されたワークフロー。
- 戦略的価値： 潜在的な送達効率の向上（例：磁気泳動誘導による64倍の増加）を定量化することで、開発の継続・中止（go/no-go）の判断に寄与。
- ポートフォリオへの影響： 嗅覚領域へのシミュレーション上のバイオアベイラビリティに基づき、経鼻送達技術のリスク調整後の優先順位付けを可能にする。
実施上の検討事項
- 計算流体力学、磁性粒子トラッキング、および画像ベースのモデリング（例：MRIセグメンテーション、メッシング）に関する専門知識。
- 流体・粒子・磁場の連成モデリングが可能なシミュレーションソフトウェア（例：COMSOL、ANSYS Fluent）へのアクセス。
- 粒子の特性（サイズ、密度、透過率）および境界条件（呼吸操作、磁石の配置）を定義するための標準化されたプロトコルの必要性。
- 異なる粒子タイプ（例：電気誘導用の帯電粒子）や疾患により変化した解剖学的構造に拡張する際の適応の必要性。
- 制限事項：嗅覚沈着は、粒子サイズ、放出点、および磁場の安定性のわずかな変動に対して非常に敏感であるため、再現性に影響を及ぼす可能性がある。
バイオファーマ FAQ
Chapters in this video
0:05
Title
1:06
Image-Based Nasal Airway Preparation
4:32
Passive Control of Particles: Intubation
7:37
Active Control of Particles: Magnetophoretic Guidance
9:57
Testing of 2D/3D Nose Models
12:57
Results: Alternative Nasal Devices Through Intubation and Magnetophoretic Guidance Prove Superior to Conventional Methods
14:01
Conclusion
