薬物転用仮説生成の使用」RE：罰金薬「システム
2016年12月11日
ここでは、ウェブベースのドラッグリパーパシング仮説生成ツール「RE:fine Drugs」を使用したプロトコルについて説明します。このプロトコルは、クエリタイプ(遺伝子、薬物、または疾患)のレベルおよび/または利用可能な詳細オプションの範囲で、ユーザーの好みに合わせて変更できます。
このソフトウェアツールの全体的な目標は、ゲノムワイド関連研究データとフェノームワイド関連研究データの両方に基づいて、ドラッグリパーパシング仮説を生成し、優先順位を付けることです。この方法は、疾患の適応症を使用する際に利用可能などの薬を再利用できるか、どの候補が文献でより支持されているかなど、創薬分野の質問に答えるのに役立ちます。この手法の主な利点は、特定の疾患、遺伝子、または薬物の観点からのいずれからでも、転用の可能性を探求するために複数のエントリーポイントを利用できることです。
RE:fine Drugsのホームページにアクセスします。まず、検索バーにクエリ用語を入力します。この用語は、ジェネリック医薬品名、新しい疾患の適応症、または遺伝子である可能性があります。
検索バー機能をフィルタリングして、薬剤名、新しい疾患の適応症、遺伝子記号、またはすべてのカテゴリのみを含めます。検索バーには、クエリエントリの自動入力機能が含まれています。キーワードを入力して、[検索]ボタンをクリックします。
結果のテーブルは、一番上の行にリストされている複数のオプションで保存できます。詳細検索オプションに移動して、医薬品情報機能を有効にします。特定の医薬品の「情報」列のアイコンをクリックします。
関連性のP値、疾患名、薬剤名、遺伝子の詳細、および薬剤の詳細がリストされたページを確認します。ページの右側にある[詳細設定]ボタンをクリックして、いくつかのオプションで、提供される結果をさらに絞り込みます。高度な検索オプションには、薬物、関連、疾患、電位、遺伝子、および作用の変更が含まれます。
結果テーブルをエクスポートするには、ページの右側にある「エクスポート」ボタンをクリックします。[シンプル]ボタンをクリックして、詳細検索ウィンドウをプルダウンします。詳細オプションの「薬剤」タブで、特定の医薬品の適応症または追加の薬剤名を指定して、結果をフィルタリングします。
「アソシエーション」タブをクリックして、有意水準のP値、偽発見率での調整済みP値、効果サイズ、および/または研究タイプで結果をフィルタリングします。[疾患] タブで、予測される新しい用途の特定の疾患の説明を指定します。「ポテンシャル」タブでは、薬物適応症がDrugBankデータベースに含まれているかどうか、薬物と疾患の共起を伴うmedlineの抄録の数、ClinicalTrialsの数に応じて結果をフィルタリングします。
この共起を持つgovデータベースエントリ、および再利用の可能性。[遺伝子]タブで、一塩基多型識別子または遺伝子記号を入力して、特定の薬物標的遺伝子で結果をフィルタリングします。「アクション」タブをクリックし、薬物ターゲットに対する薬物アクションタイプを、アゴニスト、アンタゴニスト、その他、不明、またはすべてに指定します。
この例では、遺伝子 IL2RB が遺伝子ベースのクエリとして入力され、IL2RB 遺伝子の 12 の薬物転用仮説が返されます。特定のドラッグ・リパーパシング仮説の詳細情報ページは、情報列から提供されます。ここに示されているのは、移植疾患の用語の既知の適応症を持つ薬剤のみです。
アソシエーションタブでは、SNP表現型の関係を統計的有意性や遺伝的効果サイズでフィルタリングすることができます。遺伝的影響の大きさは、特定の遺伝子型を持つ個人における疾患の存在のオッズと、SNP対立遺伝子を持たない個人のオッズと定義されます。「potential」タブの結果は、薬物用語と疾患用語の共起を含む最小5つのmedline抄録でフィルタリングできます。
この例では、「gene」タブのすべての薬物結果が、元のクエリ用語に対応する IL2RB 遺伝子をターゲットとしています。最後に、アクションタブでアゴニストとしてフィルタリングされた結果は、IL2RB遺伝子のアゴニストとして作用するすべての薬物を返します。このビデオを見れば、RE:fine Drugsツールを使ってドラッグ・リパーパシングの仮説を立て、優先順位をつける方法について、よく理解できるはずです。
概要
本記事では、ゲノムデータおよびフェノムデータに基づいて、薬剤再開発の仮説を生成し優先順位付けすることができるウェブベースの薬剤再開発ツール「RE:fine Drugs」の使用方法について説明します。このプロトコルは、遺伝子、薬剤、疾患などのクエリタイプを含め、ユーザーの好みに合わせてカスタマイズすることが可能です。
研究の主要構成要素
科学分野
- ドラッグリポジショニング
- ゲノムデータ解析
- フェノムデータ解析
背景
- ドラッグリポジショニングにより、創薬プロセスを加速させることができます。
- ゲノムワイドおよびフェノームワイド関連解析は、仮説構築のための貴重なデータを提供します。
- RE:fine Drugsは、ドラッグリポジショニングの可能性を探索するための複数のエントリーポイントを提供します。
- 本ツールは、ユーザーエクスペリエンスを向上させるために、さまざまなクエリタイプをサポートしています。
研究目的
- 薬物再開発の仮説を構築するための柔軟なツールを提供すること。
- 薬物、遺伝子、および疾患の相互関係の探索を容易にすること。
- 既存の文献およびデータに基づき、仮説の優先順位を決定すること。
使用した手法
- ユーザーは、薬剤、疾患、または遺伝子に関連するクエリ用語を入力します。
- 検索機能には、オートフィルおよびフィルタリングオプションが含まれています。
- 詳細検索オプションにより、結果の詳細なフィルタリングが可能です。
- 結果は、さらなる解析のためにエクスポートできます。
主な結果
- このツールは、ユーザーのクエリに基づいて複数のドラッグリパーパシングの仮説を提示します。
- 結果は、有意水準や遺伝的エフェクトサイズによってフィルタリングすることが可能です。
- ユーザーは、各仮説に関する詳細情報を閲覧できます。
- フィルタリングオプションにより、ユーザーのニーズに基づいた結果の適合性を高めることができます。
結論
- RE:fine Drugsは、ドラッグリパーパシング研究のための多機能なツールです。
- これにより、研究者は既存のデータを活用して、新しい治療的な知見を得ることが可能になります。
- このツールの柔軟性は、創薬におけるさまざまな研究上の問いをサポートします。
よくある質問
業界における重要性
ドラッグリパーパシング（既存薬再開発）は、既存の安全性プロファイルや臨床データを活用することで、初期段階の仮説生成にかかる時間とコストを削減し、治療法の発見を加速させます。RE:fine Drugsシステムは、GWASおよびPheWASデータを統合して、メカニズム的および疫学的根拠を持つ候補薬の優先順位を決定し、データ駆動型のターゲットバリデーションを可能にします。このアプローチにより、ポートフォリオの選別やリード化合物の同定に向けたリパーパシングの機会を選択する際の予測信頼性が向上します。
バイオ製薬研究開発における戦略的応用
初期探索およびターゲットバリデーション
- 科学的価値： 薬物・遺伝子・疾患の三者関係を通じて遺伝的バリアントを疾患表現型に結びつけることで、治療仮説を検証します。
- 運用的価値： 疾患、遺伝子、または薬物のいずれかのエントリーポイントから、ドラッグリポジショニングの候補を体系的に探索することを可能にします。
- 予測的価値： 文献的根拠、関連性の強さ、および統計的有意性を用いて候補を優先順位付けし、メカニズムの曖昧さを低減します。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 科学的価値：表現型スクリーニングまたはターゲットベーススクリーニングによる後続の検証に向けた、生物学的な根拠に基づく仮説を策定します。
- 運用上の価値：P値、効果量、および文献における共起性を用いた再現可能なフィルタリングにより、候補物質の選定を標準化します。
- 拡張性：フィルタリングされた結果のエクスポートをサポートし、化合物スクリーニングのワークフローやアッセイ準備状況の評価への統合を可能にします。
トランスレーショナル・前臨床研究
- トランスレーショナル価値： 遺伝学的に検証された薬剤と疾患の関連性を前臨床モデルと整合させることで、メカニズム面でのリスク低減を図ります。
- 予測信頼性： 効果量および再現性の閾値を用いることで、ターゲット検証におけるgo/no-go判断をサポートします。
- 連続性： エクスポート可能でアノテーションが豊富なデータセットを通じて、探索フェーズの仮説生成と前臨床検証を橋渡しします。
パイプラインおよびワークフローの統合
RE:fine Drugsシステムは、データ駆動型の優先順位付けを通じて、リード化合物の同定および前臨床検証段階に寄与するドラッグリポジショニングの仮説を生成し、早期創薬を支援します。
- 探索生物学：GWAS/PheWASシグナルを薬物標的や疾患適応症に結びつけることで、仮説検証を支援します。
- スクリーニング：細胞モデルまたは表現型モデルでのバリデーションに向けて、フィルタリングおよび優先順位付けされた化合物リストを提供し、アッセイの準備効率を高めます。
- アナリティクス：P値、エフェクトサイズ、文献指標などの定量的アウトプットを提供し、条件間の比較を可能にします。
- トランスレーショナルリサーチ：遺伝的関連性を疾患メカニズムに結びつけ、バイオマーカーの整合性とパスウェイのバリデーションを支援します。
- エンタープライズでの再利用：治療領域や探索キャンペーン全体にわたる反復的な仮説生成のための、再利用可能なダッシュボードとして機能します。
運用および企業への影響
- 科学的価値：遺伝学的に裏付けられた薬物と疾患の関連性を通じて、ターゲットバリデーションの信頼性を向上させます。
- 運用的価値：標準化されたフィルタリングとエクスポート可能な結果テーブルにより、再現性を確保します。
- 戦略的価値：初期のドラッグリポジショニング候補における生物学的リスクを軽減し、go/no-go判断を改善します。
- ポートフォリオへの影響：エビデンスの強度とデータ品質に基づいた、リスク調整済みのリポジショニング機会の優先順位付けを可能にします。
実施上の注意点
- GWAS/PheWASの解釈および薬物標的データベースに関する習熟が必要である。
- 最適なパフォーマンスを得るには、ゲノム、表現型、および文献データソースへのアクセスに依存する。
- 一貫した仮説の優先順位付けを行うには、フィルタリング基準のチーム間での標準化が必要である。
- カスタマイズ可能なクエリおよびフィルター設定を通じて、疾患領域や標的クラスに応じた適応を行う。
- 入力されるGWAS/PheWASデータセットおよび薬物アノテーションリソースの完全性と正確性に制限される。
