[4.4] スピロ エナンチオマーの固相合成

この固相有機合成技術は、ビニコンダトリアルライブラリの構築における用途を見つけるかもしれないが、ヘットスピロサイクリックヘテロサイクルの合成は、バイオアッセイを使用して抗癌活動のためにテストすることができる。この方法はスピロサイクリック化合物の合成に使用できますが、イソキサゾリやイソキサゾールなどの他の小分子にも適用できます。合成を開始するには、25ミリリットルの固相反応容器に1グラムのレム樹脂、ジメチルホルムアミド20ミリリットル、フルフリルアミン2.4ミリリットルを加える。

容器をキャップし、室温でシェーカーの上に24時間攪拌し、フルフリフルラミンで樹脂をロードします。その後、フルフリフルラミンベアリング樹脂を排出し、それを洗浄するためにDMFの5ミリリットルで約3分間攪拌します。その後、樹脂を4回洗浄し、5ミリリットルのジクロロメタンを交互に樹脂を膨らまし、メタノールを5ミリリットルで樹脂を収縮させます。

その後、通常約30分かかる圧縮空気で樹脂を十分に乾燥させます。次に、換気の良いフュームフードに、1.48ミリリットルのトリエチルアミン、10ミリリットルの無水トルエン、および637グラムのベータニトロスチレンを乾燥フルフルフルラミンベアリング樹脂に加えます。反応混合物にトリメチルシリルクロリドを1ミリリットル加える。

そして、混合物が塩酸塩ガスの放出を終えるまで容器を開いたままにしておきます。その後、容器をキャップし、室温で48時間攪拌し、中間のイソキサゾールを形成する。その後、反応を焼き付けるために5ミリリットルのメタノールを加えます。

混合物を3分間振り、2分間浸します。その後、樹脂を水切りし、4回洗浄し、5ミリリットルのDCMと5ミリリットルのメタノールを交互に洗浄します。洗浄した樹脂を圧縮空気で十分に乾燥させます。

次に、乾燥樹脂に無水テトラヒドロフランを1ミリリットル加える。その後、THFにテトラ-n-ブチラムモニウム小麦粉1モル溶液の1.24ミリリットルを加え、室温で12時間攪拌してイソキサゾール環を開きます。その後、樹脂をひずみ、THFを5ミリリットルで洗浄し、続いて5ミリリットルのDCMと5ミリリットルのメタノールを交互に洗浄します。

圧縮空気で樹脂を十分に乾燥させます。次に、DMFを5ミリリットルの樹脂に加え、続いて1ミリリットルの1ミリリットルの1つのブロモオクタンを加える。混合物を室温で24時間攪拌し、第四級アミンを形成する。

その後、樹脂を排出し、DMFの5ミリリットルでそれを洗います。樹脂をさらに4回洗浄し、DCMとメタノールを交互に使用し、圧縮空気で乾燥させます。次に、乾燥樹脂に3ミリリットルのDCMを加えた後、1.5ミリリットルのTEAを加えます。

混合物を24時間攪拌し、ポリマー支持体からスピロ環状オキシムを切断する。次いで、粗生成物をバイアルまたはフラスコに回収する。樹脂を4回洗浄し、DCMとメタノールを交互に、製品バイアルに洗浄液を回収します。

ロータリーエバポレーターの製品混合物から揮発性物質を除去します。次いで、5ミリリットルの沸騰メタノールで粗物を三分し、慎重に液体を取り除きます。DCMの5ミリリットルの部分で樹脂を2回洗浄し、その後の実験で再利用するために圧縮空気で乾燥させます。

様々な置換基を有するスピロサイクリックオキシムを、優れた立体選択性で合成した。全体的な収率は、各合成ステップの平均80〜88%の収率を示しています。イソキサゾール環開口部を通して進行する反応は、IR分光法によって監視することができる。

一般に、この方法に新しい個人は、適切なポリマー支持リンカーを選択することに苦労します。リンカーは、合成中にすべての反応条件に対して堅牢であることが不可欠です。この手順を試みている間、次の反応ステップの前に樹脂を洗浄し、乾燥することを忘れないでください。

前工程の残った試薬は、合成全体を複雑にし、スピロサイクリック生成物の収率と純度に影響を与えます。