Name: 腫瘍神経膠芽腫でフィールド療法を治療の臨床応用 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-04-16T13:00:00.000+00:00
Duration: 8 min
Description: 学ぶ腫瘍神経膠芽腫におけるTumor Treating Fields療法の臨床応用手順。MRI計測に基づくトランスデューサアレイの適切な配置方法と、手術痕を考慮した皮膚管理技術を解説します。

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この研究はA に乗る理由研究基金による部分で支えられました。図 13次元のアートワークを作成するためアリソン Diep をありがちましょう。

このプロトコルのプレゼンテーション ベス イスラエス ディーコネス メディカル センターで倫理的なガイドラインに従うし、書面による承認は、患者から得られました。
1. 第 2 世代 TTFields デバイスのアプリケーション
注:システムは、ポータブル電場、トランスジューサ アレイ、接続ケーブルとボックス、充電式バッテリー、ポータブル バッテリー用充電器、電源プラグで構成されています。
<ol><li>
治療計画の手順
	<ol>
<li>患者の脳の MRI 画像を取得します。MRI スキャンには、頭皮の治療を計画するための余白が含まれます。頭皮の完全な厚さの不完全な描写は、電界計算を妨げます。</li>
		<li>スキャン軸 T1 シーケンス MRI を使用して、DICOM 画像ビューアーのツール前から後ろ、右から左のベースライン測定を取るし、正中線を右軸ビュー頭サイズ (mm) に基づきます。優れた小脳、右から左、および右に正中線に基づいて冠状ビュー頭サイズ (mm) を測定します。</li>
		<li>原発巣を中心に、右から左、右正中線に鼻、せず前後を測定、腫瘍辺縁、腫瘍余白のところに右を閉じる権利を腫瘍辺縁を閉じるにフロントとフロントまで腫瘍辺縁にに基づいて軸ビュー腫瘍径 (mm)。左、正中線、腫瘍辺縁、腫瘍余白のところに右に右に右上を腫瘍辺縁より優れている冠状ビュー腫瘍径 (mm) に基づく腫瘍辺縁まで閉じて右小脳に優れたを測定します。</li>
		<li>オープン治療計画ソフトウェアはユーザー名とパスワードを入力し、新しい患者トランスデューサ アレイを選択します。</li>
		<li>上記による測定値、振動子アレイ配置の生成をクリックします。患者訪問で将来使用するためのトランスデューサー配列レイアウトを保存します。</li>
	</ol>
</li>
	<li>
頭皮に適用する探
	<ol>
<li>髪を切る、髪がなくなるまで髪刈株頭皮の表面の下に電気かみそりを剃る振動子アレイ配置の頭皮を準備します。頭皮のカットを防ぐためにブレードでかみそりを使用しないでください。</li>
		<li>70% イソプロピル アルコールで頭皮を拭きます。</li>
		<li>プラスチック包装からトランスジューサ アレイを削除し、所定の特定配列レイアウト スキーム (セクション 1.1 参照) に従って頭皮に配置の計画を開始します。手術の痕を見つけて、傷跡に探を配置しないでください。</li>
		<li>傷跡は、あらかじめ決められたトランスデューサ アレイの下にある場合、は、時計回りまたは反時計回りに 2 cm 4 配列プレースメントをシフトします。</li>
		<li>患者 (体の左右どちらか側) が優先だと接続線の位置を決定します。最寄りの側に接続線を位置決めしながら最初に、手術痕に最も近い、トランスデューサ アレイを適用します。</li>
		<li>右横ずれまたは接続ワイヤーの場所の整合性を保つ、時計回りまたは反時計回りにファッションで横方向の左に次のトランスデューサ アレイを適用します。時計回りまたは反時計回りに同様に、3 番目と 4 番目のトランスジューサ アレイを適用します。</li>
		<li>アレイとの接続ワイヤの間に金属のインターフェイスの下にガーゼのストリップを配置します。使用場所でガーゼのストリップを保持する絹テープ。</li>
		<li>4 つの接続線を一緒に三つ編み、絹テープで固定します。頭の上の場所の配列を保持するために網タイツ リテーナを配置します。</li>
	</ol>
</li>
	<li>
TTFields 装置の組み立てください。
	<ol>
<li>4 個の白色の各接続し黒の色分けされた接続電線に対応する白または黒ポート接続ボックスに、必ず各聞こえるカチッします。</li>
		<li>ポータブル バッテリーを使用する場合は、バッテリー充電器をコンセントに接続し、最初のバッテリーを充電するために電源ボタンをオンします。</li>
		<li>デバイスのフロント パネルのDC のラベルの付いたソケットにコネクタを経由それを差し込むことによって、電場に充電済みのバッテリーを挿入します。バッテリー コネクタの矢印は、 DC のラベルに向かって直面していることを確認します。</li>
		<li>そうでない場合は電界発生器のコンセントを差し込みますポータブル バッテリーを使用します。</li>
		<li>デバイスを起動する電場の下部にある電源ボタンをオンにします。電界発生器の上部にあるTTFieldsボタンを切り替えます。患者は、暖かい感覚を発生ことがあります。</li>
		<li>最適な応答を実現する、75%、または 1 日 18 h の最小コンプライアンスの継続的に患者使用 TTFields 療法をあります。1 日 18 時間未満の治療期間は、最適ではない結果に関連付けられています。</li>
	</ol>
</li>
	<li>
トランスジューサ アレイの交換 注:このセクションの配列交換手順は、すべての 3 〜 4 日を繰り返しています。<ol>
<li>皮膚から接着剤を削除するのにには、ベビーオイルを使用します。両手でゆっくりとも緊張を適用することによって配列をやってのけます。</li>
		<li>穏やかなシャンプーで頭皮を洗います。皮膚炎、びらん、潰瘍や感染症のために頭皮をチェックします。必要に応じて抗敗血症性軟膏を塗る。<ol>
<li>潰瘍や感染症が存在する場合は、潰瘍の治癒や感染がクリアされるまで、治療を中止します。</li>
		</ol>
</li>
		<li>再成長の髪を剃り落とします。</li>
		<li>70% イソプロピル アルコールできれいな頭皮。探 (セクション 1.2 を参照) を再適用します。</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. 抗腫瘍 Iimmunity と干渉するかもしれない全身のエージェントの削除
<ol><li>
低下またはデキサメタゾンの中止 注:デキサメタゾンは、人間の細胞性免疫能の低下、抗炎症作用を持つ合成フッ素化ステロイドです。<ol>
<li>そのヒステリシスの効果により段階的にデキサメタゾンを引き離します。</li>
		<li>離乳のプロセス中に pneumocystic 肺炎の開発を防ぐために trimethopreme sulfamethaxazole (400-80 mg 単一強度タブレット毎日または 800-160 mg ダブル強度錠剤週 3 回) を適用します。</li>
		<li>線量半分カットすぐに 7-10 日おき 4 mg/日の投与量を達成するために。患者はすでに 4 mg/日で投与量を下げる、廃止までのすべての 10 から 14 日のレートで遅くなり、投与量をカットします。</li>
		<li>副腎の抑制 (すなわち、倦怠感、冷え性、弱さ、過眠症) の印を捜しなさい。受け入れられない神経障害や副腎抑制の印が現われる以前のデキサメタゾンの投与量は再適用です。 注:(ベバシズマブ同時管理を参照してください)、デキサメタゾンの削減のための他の手段を求められています。</li>
	</ol>
</li>
	<li>
ベバシズマブ同時管理 注:ベバシズマブは、ヒト化抗血管内皮増殖因子 (VEGF) モノクローナル IgG1抗体です。抗体は、VEGF、VEGFR1 と VEGFR2 の同種の受容体に結合し、その血管新生効果を発揮することができません、それはレンダリングを貯留することで強力な抗血管新生効果があります。未熟な血管が高透磁率と新しく膠芽腫微小環境の内で生成された血管も脳の浮腫を軽減することができますこれらの除去もあります。ベバシズマブ、長い半減期約 20 日28したがってそれ管理できること患者に静脈内注入としてすべての 2 〜 3 週間。ベバシズマブの適応は、デキサメタゾンの長期使用を未然に防止することです。<ol>
<li>最近出血 (頭蓋内、頭蓋外) 患者、心筋梗塞や脳梗塞、大手術 (開頭術を含む) から 4 週間、コントロール不良の高血圧、妊娠または母乳内ベバシズマブを除外します。事前アントラサイクリン系露出又は他の同時病気慢性腎臓病、蛋白尿、出血性疾患、制御不能な狭心症、不整脈、うっ血性心不全、前胸壁に対する放射線、患者の注意します。処理の医者によっては適さない。</li>
		<li>治療前に、患者に受け入れられる血球数測定、腎機能、正常な血圧および尿尿蛋白質を確認します < 100 mg/dL。</li>
		<li>患者は、受け入れ可能な候補者とみなされる、2.5、5.0、または 10 mg/kg の用量でベバシズマブを管理します。用量でそのベバシズマブ クラス 2 証拠がある < 10 mg/kg が 10 mg/kg29,30と同様に動作します。ベバシズマブの開始の前後に TTFields 治療を開始します。</li>
		<li>ベバシズマブ 100 で 60 分以上の初回投与量を吹き込む生理食塩水入りの cc。有害事象がない場合は、その後投与 30 分以上を管理します。</li>
	</ol>
</li>
	<li>
避けるために他の全身性免疫抑制剤 注:また重要な免疫抑制のプロパティを持つ抗腫瘍薬の数があります。それらを以下に示します。</li>
	<li>避けるためにエベロリムス、mTOR 阻害剤であります。 注:エベロリムスは、上衣巨細胞星状細胞腫、高度なホルモン受容体陽性、Her2 陰性乳癌、膵神経内分泌腫瘍、腎細胞癌の治療に承認されています。ただし、エベロリムスのまた示されている決定的に無作為化研究では膠芽腫患者の抗腫瘍免疫31を損なうことによってほとんどの死を早めるために。また、臓器移植の拒絶反応を防ぐために使用されます。</li>
	<li>ラパマイシンはまたとして知られている、シロリムスは避けてください。 注:テムシロリムスは、シロリムスを代謝することができますプロの薬です。MTOR 阻害剤エベロリムスに似た免疫干渉性です。また、臓器移植の拒絶反応を防ぐために使用されます。</li>
</ol>

博士ケネス ・ スワンソンとエリック Wong の両方 Novocure 会社から無制限の研究助成金を受賞

この記事は、神経膠芽腫の患者を治療するために第 2 世代 TTFields デバイスの適切なアプリケーションを示します。減らされた毒性、増加の生活の質と高い全生存中央値テモゾロマイド化学療法と組み合わせる場合は特に、代替治療に対する TTFields 療法の意義が含まれます。さらに、ステップ バイ ステップ方式で合併症を引き起こす可能性のある落とし穴を回避しながら、頭皮に送受波器アレイの適切なアプリケーションを示します。さらに、我々 効果を提供セルの詳細なアカウント生物電界マッピングと同様、TTFields の TTFields に、脳に浸透。
プロトコルのいくつかの手順は、デバイスの実装を成功させるためには特に重要です。適切な治療計画は、患者の脳の MRI 画像は、頭皮の余白を含める必要があります。電極と頭皮の十分な接触をように髪刈株必要がありますダウン剃毛頭皮の表面に毛がなくなるまで。手術傷跡を検索し、頭皮の内訳から合併症を未然に防ぐに傷のトランスジューサ アレイを配置しないようにすることが重要です。各交換中に皮膚炎、びらん、潰瘍や感染症の頭皮をチェックし、必要な場合は、潰瘍を治癒し、感染症が解決33,34アレイのアプリケーションを停止します。
平均寿命の改善は 18 時間/日以上の高い服薬によって最も決まります。EF 11 フェーズ III 試験データの事後分析、対コンプライアンス率 75% (≥18 h 毎日) TTFields 療法の患者の平均生存率大幅に長くを示した、< コンプライアンス率は 75% (対 4.5 ヶ月 7.7 p = 0.042)35です。 75% コンプライアンス カットオフを渡す人は大きな利点を展示中、非常に小さな利益を受信する準拠の 75% 未満の患者が表示されます。医師の指導と家族のサポートが高い患者のコンプライアンスを達成するために重要な役割を果たしているし、患者さんがより快適な時間の長い期間の配列を着て、アプリケーション上のアドバイスを与えることができます。周囲温度は、配列を着て快適な範囲に残しておきます。配列変更の定期的髪頭皮, と場所の配列を保持するために頭の上の通気性のあるネットの配置のシェービングがコンプライアンスの強化につながる快適さ向上させること。
TTFields 治療は他の治療法と組み合わせると良い作品蓄積された証拠があります。TTFields は、EF 11 極めて重要な第 III 相試験の単独療法として使用された、全生存中央値は 6.0 ヶ月化学療法の腕と比較して TTFields アームの 6.6 ヶ月。これら初期の標準治療で全生存率に統計的に有意な改善を示したない結果が少数の重篤な有害事象とクオリティ ・ オブ ・ ライフの改善策基礎を形作った TTFields 腕認められたため、FDA27によって再発膠芽腫の承認。後の EF 14 フェーズ III 試験対テモゾロミドだけ腕36,3716.0 ヶ月 TTFields テモゾロミド腕で 20.9 ヶ月の生存期間中央値全体を示した初発膠芽腫です。プライドのレジストリを使用して臨床実習では TTFields の別の研究は、EF 1135のコントロール アームの中央の全面的な存続を大幅に超えるだったの 9.6 ヵ月、全生存中央値を示した。さらに、前臨床データはテモゾロミドを向上させる組織培養24で腫瘍細胞を殺すようにエージェントをアルキル化に追加することを示しています。プライド レジストリと EF 14 データ受信同時テモゾロマイドまたは他の治療法を TTFields に追加これらの患者がより良い結果を持っていたので、この概念をサポートします。ウォンらは、-チオグアニン、ロムスチン、カペシタビン、セレコキシブ (TCCC) から成る療法 TTFields 療法とベバシズマブ単独または組み合わせを比較することによって同様の結果を示した。TCCC グループは、長期生存、中央対 TTFields とベバシズマブ単独で384.1 ヶ月 10.3 ヵ月を展示しました。総称して、これらのデータは、膠芽腫の治療にデバイスの有効性を高める補助療法の追加をサポートします。
EF 14 試験で実験の腕の TTFields を受け取った患者は、コントロールに比べて長く生存実験間違いがなかった、EF 11 裁判で腕で制御。EF 14 体験版には、知られている治療剤、テモゾロミドは、TTFields 治療と相乗的に組み合わせることが表示されますが追加されます。効果的な抗腫瘍免疫応答をマウントすることを可能にするかもしれない新規診断患者の化学療法 näive 状態のためこの違いのもう一つの潜在的な説明があります。TTFields からの免疫応答のメカニズムは不明で、免疫抑制剤としてデキサメタゾンこの利点を否定することがあります、TTFields39,40,と組み合わせた場合の生存中央値は低いことが示されています。 41。結論として、TTFields 中にデキサメタゾンの患者被曝線量を下げること神経膠芽腫患者の血液中の免疫細胞の数を増やすと強く反応する可能性があり、治療結果を改善します。TTFields は、可能性がありますも電離放射線42,43の効果に腫瘍のセルに感光性。しかし、併用療法の選択は、患者の神経学的および医療条件に関して個別必要があります。
TTFields デバイスが 22 歳で再発と新たに診断された神経膠芽腫患者の治療のために FDA によって承認され、古い;患者用のこの装置の有効性 22 歳が知られています。深い脳、脊髄、または迷走神経刺激装置、除細動器、心臓ペース メーカーなどのアクティブな注入デバイスと並行して TTFields を使用している患者または患者金属フラグメント (ときさらに、副作用は知られていません。すなわち、箇条書き) または脳の装置 (すなわち、動脈瘤クリップ)。電極ゲルへのアレルギー反応を知られ、開いた傷、頭蓋欠陥、妊娠も禁忌です。頭から calvarium の大きいセグメントの欠如などの主要な頭蓋欠損の患者は TTFields44の高い浸透があります。ただし、頭は膠芽腫患者に日常的に実行されません。
貧しい患者のコンプライアンスは、この治療法に対する主要な制限です。コンプライアンスが低下する要因としては、同時医療や精神的疾患 (うつ病など)45,46,47, びらんや感染、皮膚頭皮内訳、世話人からのサポートの欠如腫れや皮膚炎。
TTFields 腫瘍細胞分裂に明確な反分裂効果があります。恐らく、この効果はまた前駆細胞までが正常組織での前臨床や臨床データが不足しています。それにもかかわらず、TTFields 療法は癌の最も積極的な形態のいくつかを含む複数の固体腫瘍のタイプの約束を示しています。TTFields 臨床膵癌モデルにおける効果的な抗がん剤治療として、これらのがん細胞の生存に長期的な悪影響を及ぼす。これらの結果は、膵臓癌48症例でのテストのための魅力的な治療 TTFields を作る。TTFields では、卵巣癌49と非小細胞肺がん15,50の治療の臨床結果を奨励することが示されています。したがって、TTFields は、主 (NCT02973789) および (NCT02831959) 肺の転移癌, 進行中のフェーズ III 臨床試験に適用されている膵臓癌 (NCT03377491) と中皮腫 (NCT02397928)。うまくいけば、TTFields は、これらの治療困難な悪性の追加治療の選択肢を提供します。

神経膠芽腫 膠芽腫は成人の最も一般的な主の悪性脳腫瘍です。前と術後疾患の急速な進化とほぼ普遍的致命的な結果、世界の健康に通常関連付けられている細胞診悪性、有糸分裂アクティブ angiogenically 増殖と壊死を起こしやすい腫瘍としてその特性のため組織は、グレード IV 腫瘍1として膠芽腫を指定しました。基礎やトランスレーショナル研究努力にもかかわらず、神経膠芽腫の根治治療はありません。神経膠芽腫と診断された患者の 5 年生存率約 5% より効果的な治療上の介在2の急務を強調表示のままです。
腫瘍治療分野のメカニズム: 電界 TTFields は低強度で、患者の皮膚3外部から付着した中間周波数 (100-300 kHz) 腫瘍組織を浸透し、絶縁電極によって生成される電界を交互します。TTFields は有糸分裂の間高い双極子モーメントを持つ細胞内の分子の電磁力を出すことによって腫瘍細胞の生物学的プロセスを妨害すると思った。有糸分裂の間 TTFields の露出は異常な染色体分配、細胞 multinucleation、娘細胞4のカスパーゼ依存アポトーシスにつながる異常有糸分裂終了で起因しました。これらの効果は周波数依存し、影響を受ける細胞の有糸分裂のプレートとフィールドの入射方向に依存しました。フィールドに垂直分裂板とセルは、被害の最大の重大度を表わした。5大幅に低い周波数でシールドは、細胞内の電界の強さが増加する遷移領域を構成するため、中間周波数範囲は一意です。この増加が発生したしきい値は5セル膜の誘電特性に依存します。神経膠腫細胞の文化とクローンの試金の両方のセルのカウントに関して TTFields の最適な周波数は 200 kHz6です。
患者固有の MRI 測定を使用して、ボリューム、電気伝導度、脳7,8の別の組織構造の比誘電率を組み込むことによって電場のパーソナライズされたマッピングを開発できます。さらに、エンド ツー エンド、半自動セグメンテーション ベースのワークフローは、頭蓋内の TTFields9の描写のためのパーソナライズされた有限要素モデルを生成するも利用できます。患者の脳の内部の電界分布を示す電気フィールド マップ、腫瘍内の分野強さを最大限に探の最適な配置を導くためのユーティリティがあります。
腫瘍治療分野のメカニズム: 細胞生物学 TTFields が細胞分裂の混乱をドライブする正確なメカニズムは完全に理解されていないが、電場が有糸分裂を影響可能性があります 2 つの潜在的なメカニズムが提案されています。1 つは; 彼らの機能的な摂動の結果として高い双極子モーメントを持つ蛋白質の電界の直接行動を含む2 番目はイオンの泳分裂溝の進入3妨げる可能性があります分割セル内のイオンのサッカード定位誤りを引き起こします。高い双極子モーメントを持つ 2 つのタンパク質は、それぞれ α/β-チューブリン単量体とセプチン 2、6、7 heterotrimer、1740 D10と112771 D の双極子モーメントを持つターゲットとして提案されています。それは、TTFields が重合と合計チューブリン、適切な紡錘アセンブリを防ぐことと、中期から後期4への移行で細胞の摂動の比率を減少させることが示唆されています。TTFields 細胞は、中期までの通常の進行を示すが、その後、後期スピンドル正中線と細胞質分裂溝11への減らされたセプチンのローカリゼーションを展示します。セルは、異常有糸分裂終了12につながる自由な膜ブレブを受けます。結果の後分裂期細胞の小核、細胞ストレスの兆候やアポトーシス11続いて G0 逮捕を含む細胞の増殖の全体的な減少など、異常な核アーキテクチャを展示します。研究は、カルレティキュリンで扱われる TTFields 細胞、免疫原性細胞死13,14の両方の特徴の HMGB1 の分泌アップ規制を示しています。Kirson らを示した腫瘍の治療は転移の可能性を低減し、TTFields 扱われる動物の内転移は cd8 細胞15の増加を示した。一緒に、これらのデータ サポート有糸分裂、可能性が直接影響を超えた行動のメカニズムは、抗炎症反応を開始します。
TTFields デバイスと治療オプション 両方最初と 2 番目の世代の TTFields デバイスは、テント上脳神経膠芽腫の治療のために交互になる電界を提供します。デバイス最初 2011 年再発膠芽腫患者の治療のために FDA によって承認され 2015 年初発膠芽腫16,17患者の治療のために承認されました。膠芽腫の治療は、脳神経外科介入、放射線腫瘍学の入力、および化学療法の管理とのマルチ モーダルなファッションで行わなければなりません。神経腫瘍医が両方新しく診断、再発膠芽腫18、現在の治療にこの療法を組み込むことを検討してください TTFields は、いくつかの毒性とその他の抗がん治療モダリティを表すので 19。
新たに診断された設定で標準的な治療法は放射線とテモゾロマイド メンテナンス テモゾロミド続いてで構成されます。2004 年に、無作為化第 III 相試験改善の中央値を示し, 膠芽腫患者の 2 年生存率は補助と同時併用放射線治療のテモゾロミド20で治療。アジュバント放射線治療とテモゾロマイドの利点は、少なくとも 5 年間のフォロー アップ21を通して続いた。しかし、患者 06-メチルグアニン-DNA メチル基転移酵素 (MGMT) メチル化状態を識別するそれら、テモゾロミド22添加の恩恵を最も可能性が高かった。膠芽腫の標準放射線とテモゾロマイドの併用化学療法を受けた患者の別の無作為化臨床試験で維持テモゾロマイド化学療法への TTFields の追加結果と比較すると改善の結果これらのメンテナンス テモゾロマイドだけで23を受け取った。さらに、研究は、患者 MGMT プロモーターのメチル化の状態に関係なくその TTFields 仕事を示されています。したがって TTFields は非メチル化管理状態24の患者でも臨床的介入を構成するかもしれない。一緒に取られて、これらの研究は膠芽腫の治療のための TTFields の有効性に関する広範な影響を示唆しています。具体的には後、放射線をテモゾロマイドとの組み合わせで TTFields を組み込むことは、効果的な治療オプション膠芽腫の新規診断患者。
再発の設定では、標準的な治療アプローチ存在しません。ただし、ベバシズマブと TTFields 療法は、2 つの FDA 承認の治療モダリティ25,26です。EF 11 相匹敵する全生存期間、毒性と生活の質を示した再発神経膠芽腫患者の積極的な化学療法対 (20-24 h/日使用) を TTFields 単独療法の第 III 試験は、TTFields27を支持しました。したがって、ベバシズマブ単独で、TTFields 単独療法、または両方の組み合わせは、これら再発膠芽腫の治療オプションを構成します。
臨床応用 前のゼウス文書は人間の頭25のプラスチック モデルを用いた第一世代装置の適用を示した。ここでは、我々 は膠芽腫の患者で、治療の第二世代のデバイスのアプリケーションを示します。MRI 測定と治療計画装置を用いて頭皮にトランスデューサー配列レイアウト配置を構成するデバイスを使用するためのプロトコルを開始します。トランスデューサー配列レイアウト マップは、患者の頭の上の 4 つの配列のそれぞれの位置と向きを区切ります。配列は電界発生器から 200 kHz の周波数 TTFields を提供する探触子を許可するように頭皮に付着しています。患者が治療を継続的に受けるし、配列は通常すべての 3 〜 4 日を交換しました。本稿で我々 は分裂細胞、脳内電場分布と膠芽腫患者の治療を示す人間の頭に第二世代のデバイスのステップバイ ステップのアプリケーション メソッドの TTFields の効果を示します。

<table><tbody><tr><td>ベビーオイルジョンソン</td><td>&ジョンソン</td><td>製品コード 473542</td><td></td></tr><tr><td>ベバシズマブ</td><td>・ジェネテック社</td><td>対象外</td><td></td></tr><tr><td>エラスティックネット</td><td>メドライン・インダストリー</td>ズ <td>NET012</td><td></td></tr><tr><td>ジェントルシャンプー</td><td>ジョンソン&ジョンソン</td><td>製品コード 108249</td><td></td></tr><tr><td>イソプロピルアルコール 70%</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 23222701</td><td></td></tr><tr><td>Medical Tape</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 38202201</td><td></td></tr><tr><td>Sterile Gauze</td><td>The Betty Mills Company</td><td>MON 71392000</td><td></td></tr><tr><td>Trimethoprim-sulfamethoxazazole</td><td>Pfizer, Inc.</td><td>対象外</td><td></td></tr><tr><td>TTフィールドデバイス(オプチューン)</td><td>ノボキュア社</td><td>該当なし</td><td>このシステムは、ポータブル電界発生器、トランスデューサアレイ、接続ケーブルとボックス、充電式バッテリー、ポータブルバッテリー用充電器、プラグイン電源で構成されています。</td></tr></tbody></table>

腫瘍神経膠芽腫でフィールド療法を治療の臨床応用

The Clinical Application of Tumor Treating Fields Therapy in Glioblastoma

膠芽腫は、診断後 15 ヶ月の生存期間中央値と現在の標準治療でわずか 5% の 5 年生存率、脳の癌の最も一般的で致命的なフォームです。腫瘍はしばしば次の初回手術、放射線療法、その時点で治療の選択肢が限定になると 9 ヶ月以内に再発します。これは生存を長引かせるし、これらの患者の生活の質を向上させるより良い治療法の開発のための急務を強調表示します。
腫瘍治療分野 (TTFields) 療法は、がん治療用細胞の電界を交互になる低周波の効果を活用する開発されました。TTFields は、細胞分裂と成長の遅い腫瘍細胞を破壊する実証されています。彼らは露出した腫瘍内で刺激的な免疫応答を介して行動証拠がまた高まってください。TTFields 療法の利点は、非侵襲的アプローチおよび高められた細胞毒性化学療法など他の治療法と比較して、生活の質を含みます。食品医薬品局は、2011 年に再発膠芽腫の治療のため、2015 年に新たに診断された膠芽腫に対する TTFields 療法を承認しました。有糸分裂、電場のモデリング、および適切な探触子アレイ配置の結果の間に TTFields の効果について報告する.我々 のプロトコルは、第二世代のデバイスを使用して患者の手術後の TTFields の臨床応用をについて説明します。

TTFields は有糸分裂の間細胞分裂時に染色体の非対称分布と中期板のずれにつながる混乱を引き起こす、(図 1 a 図 1 bを比較)。TTFields は、α/β-チューブリンなどセプチン蛋白を有する高い双極子モーメントの関数を摂動によってその効果を発揮すると考えられています。1 つは分裂期細胞の TTFields 行動のためのモデルを提案する彼らがセプチン機能を混乱させます。通常、セプチン分裂溝を編成し、皮質下アクチン細胞骨格と細胞内静水圧力に抵抗するために必要な上を覆う膜の構造的に重要な相互作用を強化する役割を果たします中溝進入。染色体の分離と細胞質分裂溝機能異常有糸分裂終了 (図 1) につながる途切れない通常の細胞分裂に必要な分裂細胞内構造の整合性の損失でこの結果します。
電界強度は32TTFields 治療を受けている患者の脳の内で同質ではありません。導電率と比誘電率の個々 の組織の種類とボリューム成績をバリエーションでの電界強度および分布図 2 a、Bに示すように、脳の中で。したがって、トランスデューサー配列配置と、腫瘍部の電界強度に影響を及ぼす場合があります。この変動の例は図 2、隣接する軸、コロナおよび矢状のスライスで患者の脳の内部電界強度を予測します。
図 3 aは、配列の適切な配置のためのソフトウェアを計画、患者に治療のパーソナライズされた出力を示しています図 3Bに示します。コルチコステロイドの局所アプリケーションによって、図 4で説明したように、配列をシフトすることによって、配列に頭皮の感度を緩和することできます。
上記のプロトコルは、左前頭葉の脳内出血を開発した 56 歳の女性を治療するために使用されました。彼女は出血量の総合計切除を施行したを示し、核、細胞異型、核分裂像と壊死と変異 IDH 1 神経膠芽腫が病理を表す。彼女はその後外部ビーム放射線療法と毎日テモゾロミドを受け取った。デキサメタゾンは、初期放射線の 2 週目で停止されました。彼女は成長ファクターのサポートと同様、血小板輸血を必要とするテモゾロミド治療の段階で補助投与による汎血球減少を経験しました。診断後の頭部 MRI 5 ヶ月に増加したガドリニウム増強を認めた、ベバシズマブを開始しました。診断後 8 ヶ月 TTFields 療法も追加されました。彼女は 48 + ヶ月彼女の膠芽腫の診断後のベバシズマブと TTFields のレジメンに維持されています。この患者の MRI 画像では、図 5に示すように、glioblalstoma の初期診断後 48 ヶ月安定した病気を明らかにしました。彼女は 80 のハイスコア Karnofsky これまで生存しています。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig1.jpg"> 図 1: TTFields は細胞分裂の間に有糸分裂を妨害します。(A) 位相差顕微鏡有糸分裂の HeLa 細胞を観察するため。DRAQ5 は、DNA 染色で染色体の行動を監視する使用されました。追加料金として含まれている通常の有糸分裂を経るセルのビデオから撮影した画像。ビデオ画像を取得するため法を以前の作業11で説明しました。(B) 位相コントラストと TTFields 下 DRAQ5 セル ブレブと異常な細胞分裂を示します。スケール バー = 20 μ m. 追加料金として含まれて TTFields 治療中に有糸分裂を経るセルのビデオから撮影した画像。ビデオ画像を取得するため法を以前の作業11で説明しました。(C) 提案モデル TTFields 誘起核分裂停止。TTFields は、細胞質分裂の溝と皮質下アクチン細胞骨格とセプチン協会を混乱させます。これは収縮性が不足している溝を作成し、細胞を膜ブレブ結果、基盤となる骨格から膜破裂に対して脆弱になります。これは、分裂すべり (分割に失敗した) および非対称的な細胞分裂を含む異常な細胞分裂終了に します。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig2.jpg"> 図 2: in-situ 電界強度は電気伝導度と通過する組織の比誘電率に基づく組織内で異なる。(A) 電界ボリューム ヒストグラム (EVH) は、電界強度の大きさを示しています。(B) 比吸収率容積ヒストグラム (SARVH) は種々 の組織における吸収エネルギーの数を示します。(C) 代表フィールド左前頭葉神経膠芽腫患者のマッピング、軸、コロナおよび矢状面のスライス上のディストリビューション内の分野強さを示します。緑の矢印は、腫瘍の位置を示します。相対的な電界強度は任意です。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig3.jpg"> 図 3: 手術、放射線とテモゾロマイドの後神経膠芽腫患者の臨床応用.(A) 治療 4 配列のソフトウェアの出力表示の配置を計画します。(B) 患者に配列配置。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig4.jpg"> 図 4: 治療中に配置変化の配列。個人 (A) 水平配列集計で回転が時計回りにファッションで彼らの主要な位置から 2 cm と正面と後部の配列は配列配置位置の (B) の主な位置から 2 cm 前方に移動これは、個々 の患者の治療計画ソフトウェアからの出力に基づいています。各配列の個人 (C) 電極集計で回転が反時計回りにファッションで主要な位置から 2 cm と前部と後部のアレイに移動集計 2 cm 後方。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/58937/58937fig5.jpg"> 図 5: 患者の MRI スキャン TTFields 治療前後。Mri 診断 (左の列) で、手術、放射線とテモゾロマイド (中列) 後、MRI スキャン、MRI スキャンは TTFields 治療 (右の列) の 43 ヶ月後。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/58937/58937fig5large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。

膠芽腫は初期治療後定期的なほとんどの腫瘍と成人では、最も一般的で積極的な原発性脳腫瘍の悪性です。腫瘍治療分野 (TTFields) 療法は、神経膠芽腫の最新の治療法です。ここでは、患者に TTFields トランスジューサ アレイの適切なアプリケーションについて述べる理論と治療の側面について論ずる。

Glioblastoma is the most common and lethal form of brain cancer, with a median survival of 15 months after diagnosis and a 5 year survival rate of only 5% ...

腫瘍治療分野、またはTTFields療法は、非常に悪性の高い脳癌の一種である神経膠芽腫に対する受け入れられた治療法である。これは、フェーズ3臨床試験でその実証された有効性のために米国食品医薬品局によって承認されています.私たちのプロトコルは、神経膠芽腫の患者にこの療法を適切に適用するために必要な手順を段階的に示すため、重要です。私たちの患者は4年以上この装置を使用しており、彼女はこの療法から重大な有害事象に遭遇していないことを注意することが重要です。このビデオで示された私たちの技術の主な利点は、我々は患者にトランスデューサアレイを配置している間、頭皮の外科的傷跡とカルバリウムのインデントを説明することです。トランスデューサアレイの適切な配置のための我々の手順は、同時に合併症につながる可能性のある落とし穴を避け、腫瘍治療フィールドの最大の送達と使用を保証する可能性が高い。我々の処置はまた、胸腔および腹腔内の腫瘍に対する同様のトランスデューサーアレイ配置にも適用可能であり、いずれも現在、肺癌および膵臓癌の無作為化臨床試験で調査されている。まず、治療計画のための頭皮のマージンを含む患者の脳の磁気共鳴画像(MRI)を取得することから始めます。軸方向T1シーケンスMRIスキャンとデジタル画像撮影および通信および医療画像ビューアのツールを使用して、軸方向のビューヘッドサイズに基づいて、前後、右から左、および右から正中線のベースライン測定値をミリメートル単位で取得します。コロナビューヘッドサイズ(ミリメートル単位)に基づいて、天膜上、右から左、および右から正しいラインを測定します。原発病変に焦点を当て、軸方向の視野腫瘍サイズ(ミリメートル)に基づいて、鼻なしの前から後ろ、右から左、右から中線、右から腫瘍マージン、右から遠い腫瘍マージン、腫瘍マージンを閉じる前から近い腫瘍マージンを測定する。子宮頸管の上方、右から左、右から中線、右から閉じる腫瘍マージン、右から遠い腫瘍マージン、腫瘍マージンを閉じるより優れ、そして遠い腫瘍マージンより優れた、コロナ視野腫瘍サイズをミリメートル単位で測定する。すべての測定値が取得されたら、治療計画ソフトウェアを開き、適切なユーザー名とパスワードを入力して、新しい患者トランスデューサアレイを選択します。次に、脳と腫瘍の病変の測定値をすべて入力し、[トランスデューサ配列配置を生成]をクリックします。トランスデューサアレイアプリケーションの場合、まず、患者の髪を電気カミソリで頭皮の下に取り除き、頭皮を70%イソプロピルアルコールで拭きます。次に、パッケージからトランスデューサアレイを取り外します。外科的瘢痕が所定の配列位置にある場合は、4つの配列配置を時計回りまたは反時計回りに2センチメートルシフトします。外科手術に最も近いトランスデューサアレイを最初に適用し、患者が好むように、接続線を身体の右側または左側に配置する。ワイヤーコネクタの下に小さなガーゼパッドを置き、頭皮に擦れないようにします。あらかじめ決められた配列レイアウト方式に従って、次のトランスデューサ配列を時計回りまたは反時計回りに適用し、その後に3番目と4番目のトランスデューサアレイを同じ時計回りまたは反時計回りに適用し、接続線の位置を一貫した状態に保ちます。腫瘍治療フィールド(TTFieldsデバイスシステム)を組み立てるには、4つの白と黒の色分けされた接続線を接続ボックスの対応する白または黒のポートに接続し、各接続が可聴で所定の位置にスナップすることを確認します。腫瘍治療フィールドデバイスシステムは、プラグイン電源、リチウムイオン電池パックとバッテリ充電器、トランスデューサアレイ、接続ボックスとケーブル、電界発電機、デバイスとバッテリ搬送ケース、そして最後に、ポータブル電池で構成されています。このシステムは、患者での使用のために米国食品医薬品局によって承認されています.プラグイン電源を使用する場合は、コンセントに接続します。ポータブルバッテリーを使用している場合は、バッテリー充電器をコンセントに接続し、電源を入れ、バッテリーを充電します。完全に充電された場合は、ポータブルバッテリを電場発電機に入れ、充電してください。コネクタ ケーブルをジェネレータに差し込み、コネクタの矢印が DC イン ラベルに向かっていることを確認します。次に、電界発電機の電源ボタンをオンにしてデバイスを起動し、発電機の上部にあるTTFieldsボタンをオンにします。3~4日ごとにベビーオイルを使用して皮膚から接着剤を取り除き、両手でゆっくりと緊張して各アレイを取り除きます。穏やかなシャンプーで頭皮を洗い、皮膚炎、浸食、潰瘍、または感染症、必要に応じて防腐軟膏を適用するを確認してください。ここでは、患者にアレイの適切な配置のための治療計画ソフトウェアによって設計された代表的なパーソナライズされたトランスデューサアレイレイアウトが示されています。TTFieldsは細胞質の出血を引き起こすことによって有糸分裂を破壊し、それは、メタフェーズプレートの不整列および染色体の非対称分布を導く。有糸分裂細胞に対するTTFields作用の提案モデルの1つは、トランスデューサアレイが摂水変電場を生成したものである。個々の組織タイプとその体積の電気伝導度と相対誘電率は、TTFields治療を受けている患者の脳内の電界強度と分布の変動をもたらす。したがって、トランスデューサアレイ配置は、腫瘍領域内の電界強度に影響を与える可能性がある。これらの画像に示すように、隣接する軸、冠動脈、および矢状のスライスで個々の患者の脳内の電界強度を予測する。配列に対する頭皮感受性は、例示したように、コルチコステロイドの局所適用および配列のシフトによって緩和することができる。IDH1変異性神経膠芽腫と診断され、放射線および化学療法後にTTFields療法で治療された56歳の女性患者からのこれらのMRI画像は、最初の診断後48ヶ月以上にわたって安定した疾患表現型を明らかにする。腫瘍治療分野は、様々なタイプの癌において広範な応用を有する可能性が高い。そして、将来の研究は、副作用を最小限に抑えながら、有効性を改善することができる併用療法を含む可能性があります。

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Research

JoVE Journal

Cancer Research

がん研究

周囲の腫瘍周囲領域への腫瘍細胞浸潤を特徴とする浸潤性腫瘍である再発性神経膠芽腫と診断された麻酔をかけられたヒト患者から始めます。腫瘍周囲領域には無傷の血液脳関門 (BBB) が保持されており、内皮細胞間の緊密な接合部が薬物の浸透を制限します。頭皮を切開し、頭蓋骨に開口部を作り、MRIガイドを使用してレーザープローブを腫瘍コアに挿入します。プローブにレーザー光を照射します。組織発色団は光を吸収して熱に変換し、局所的な温熱療法または組織温度の上昇を引き起こします。レーザーは熱勾配を誘導し、温度は腫瘍の中心でピークに達し、周辺に向かって低下します。高い深心温度は細胞タンパク質を変性させ、細胞死の一種である凝固壊死を誘発します。末梢での中程度の温熱療法は、BBB のタイト...

レーザー誘発温熱療法による再発性神経膠芽腫における薬物送達の強化

このビデオでは、ヒトの脳腫瘍モデルにおける腫瘍治療フィールドまたはTTフィールドの適用を示しています。この非侵襲的技術は、低強度の交流電界を直接脳に送達し、細胞分裂の阻害とそれに続くアポトーシスをもたらします。...

ヒト脳腫瘍モデルにおける腫瘍治療分野の応用:脳腫瘍を治療するためにヒト脳に交流電場を送達する非侵襲的技術

再発性膠芽腫の治療に採用されている新しい方法論が説明されています。この治療アプローチでは、TTF療法として知られる交流電気腫瘍治療場(TTFields)と、現在FDAが単剤療法として承認している標的薬剤であるベバシズマブを併用して適用します。...

再発神経膠芽腫の治療のためのベバシズマブと組み合わせてフィールド療法の治療腫瘍

化学療法と放射線標準治療のリンパ球除去および免疫調節効果は、T細胞免疫療法の抗腫瘍効果を高めるために活用することができます。EGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(CAR)T細胞を作製し、膠芽腫の標準治療の文脈でそれらを投与する方法を概説します。...

ケアの膠芽腫の標準のコンテキストにおける養子療法のためのCAR T細胞の生成

初期の脳の腫瘍微小環境を入力する免疫細胞の数および活性化状態に対する時間依存の定量的データをもたらす神経膠腫浸潤末梢血単核細胞の単離およびフローサイトメトリー分析のための簡単​​な方法は、ここに提示しました。...

神経膠腫浸潤末梢血単核細胞の単離およびフローサイトメトリー分析

腫瘍治療領域（TTFields）は、低強度、中周波、交番電界の連続非侵襲的適用によってもたらされる効果的な抗腫瘍治療法である。 TTFields in vitroアプリケーションシステムを使用して細胞株にTTFieldsアプリケーションを適用すると、細胞数が最も減少する最適な頻度を決定することができます。...

腫瘍治療領域（TTFields）を用いた癌細胞の最適阻害頻度の決定

腫瘍細胞の同所性頭蓋内注入は、脳腫瘍生物学、進行、進化、および治療反応を研究するがん研究に使用されています。リアルタイム生体イメージングと定量腫瘍の臨床神経膠芽腫モデルで質量を提供する蛍光分子腫瘍異種移植片のトモグラフィーをご紹介します。...

膠芽腫の異種移植片の生体内イメージング用蛍光分子トモグラフィー

同所性同種人間原発性脳腫瘍を運ぶ免疫不全マウスにおける準備と同種の人間のリンパ球の脳定位固定装置の管理のためのプロトコルを紹介します。本研究は、実現可能性と intrabrain...

同所性同種人間神経膠腫異種移植片のマウスモデルの細胞傷害性免疫細胞の定位の養子転送

この研究では、3D脳腫瘍モデル、すなわち in vitro 培養、in ovo モデル、 およびin vivo...

膠芽腫のパルス電界治療のための柔軟な有機電子デバイス

ここでは、磁気共鳴ガイド下集束超音波を使用して 、in vivo マウス神経膠芽腫モデルで超音波力態療法を実施する方法を詳述するプロトコルについて説明します。...

ポータブル卓上焦点式超音波システムを使用したマウスモデルにおける多形性神経膠芽腫の治療のためのソノダイナミック療法

血液脳関門は、治療法がない病気である膠芽腫の治療を提供する上で大きなハードルです。ここでは、サイズによってこの生理学的障壁を回避し、腫瘍に蓄積できる in vivo 画像誘導酸化鉄治療用ナノプラットフォームを報告します。...

神経膠芽腫多形動物モデルにおけるオリゴヌクレオチドペイロードのナノ粒子送達

学ぶ腫瘍神経膠芽腫におけるTumor Treating Fields療法の臨床応用手順。MRI計測に基づくトランスデューサアレイの適切な配置方法と、手術痕を考慮した皮膚管理技術を解説します。

腫瘍神経膠芽腫でフィールド療法を治療の臨床応用

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