α,β不飽和化合物及びアルキンの過硫酸促進ベンザネ化による水中の多官能ベンゼンの効率的な合成
2019年12月16日
前例のない多官能化ベンゼンの合成に向けて、水中のα、β不飽和化合物およびアルキンの過硫酸促進金属遊離ベンベンゼレーションが報告されている。
これは、有機化学の要件に沿って、実行可能な多機能ベンゼンの範囲を得るために非常に簡単な実験セットアップです。この技術の主な利点は、粗混合物の容易な分離を可能にし、有機化学の持続可能な実践に貢献する溶媒として水を使用することである。この手順のデモンストレーションは、私の研究室の准教授であるガブリエラ・ソウザ博士です。
まず、攪拌棒を含む15ミリリットルの試験管に蒸留水を2ミリリットル加えます。順次に、220マイクロリットルのフェノールアセチレン、96.8マイクロリットルの2-シクロヘキセン-1-1、および1.5ミリリットルの新鮮な調製された1.3モルアンモニウム過硫酸塩を加えます。ゴム中隔を使用してチューブをキャップし、加熱中に最終的な圧力の蓄積を避けるために、その中に針を挿入します。
チューブをホットプレートのアルミニウム加熱ブロックに入れ、1,150 RPMで8時間激しく攪拌して摂氏85度で加熱します。反応の進行を可能にするために、反応媒体の50マイクロリットルのアリコートを取り、それを1.5ミリリットル円錐形バイアルに移す。酢酸エチル50マイクロリットルをバイアルに加え、振ります。
次に、キャピラリーチューブで有機上層を採取し、TLCシリカコーティングガラス板に塗布します。分析するために92:8ヘキサン酢酸エチルの溶液にプレートを浸します。反応混合物を室温まで冷却し、試験管に酢酸エチル1ミリリットルを加えます。
懸濁液を約1分間攪拌し、その後、室温で2、336倍のgで懸濁液を遠心分離します。パスツールピペットを使用して有機上層を取り除き、丸い底フラスコに移します。遠心分離に酢酸エチルを添加し、上層を2回除去する。
ロータリーエバポレーターを使用して最上層を減圧で濃縮し、原油を得る。ヘキサンと酢酸エチルの混合物の55ミリリットルを、7.5グラムの二酸化ケイ素を含むビーカーに92:8の割合で加えます。フラスコを攪拌し、均質なスラリーを得る。
スラリーを40ミリメートルの内径のカラムに移して、カラムを詰めます。少量の酢酸エチルで原油を溶解し、この溶液をカラムに移します。試験管内のカラム排水を収集します。
TLCを実行し、1つの遊遊覧化合物のみを示すTLC結果に従って所望の純粋な産物を得る。ロータリーエバポレーターに減圧で所望の溶液を濃縮し、高真空下で最終揮発性物質を少なくとも1時間除去します。重水素化クロロホルムを用いて、プロトンおよび炭素-13 NMRにより精製物のサンプルを分析する。
このプロトコルでは、ポリ置換ベンゼンを無色油として単離した。この構造および純度は、プロトンおよび炭素-13 NMRスペクトルにおいて評価した。8.37および7.72 PPMの中央ベンゼン環上の芳香陽子のピークは、製品の形成のための診断信号として使用された。
反応媒体の温度を注意深く制御し、反応時の懸濁液の適切な攪拌を確実にすることが非常に重要である。この手順は、水で行われる他の任意の変換に使用することができます。ワークアップステップを維持することは、反応媒体から粗混合物を得るための効率的な方法である。
この手順は、反応媒体として水を研究し、より持続可能な変換の設計を奨励するための簡単かつ効率的な方法を提供します。操作上の安全のために、ゴム中隔でチューブをキャッピングした後、加熱に行く前に針を挿入してください。それは反応の間に任意の圧力の蓄積を避ける。
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概要
本記事では、水中でα,β-不飽和化合物とアルキンから多官能化ベンゼンを合成するための、過硫酸塩を用いたメタルフリーのベンザンヌレーション法について報告します。この手法は、溶媒として水を利用することで持続可能性を重視しており、目的物の単離を容易にします。
研究の主要構成要素
科学分野
- 有機化学
- 持続可能な取り組み
- 合成手法
背景
- 多官能化ベンゼンは、さまざまな化学的応用において重要です。
- 従来の手法では、危険な溶媒や試薬が用いられることが多くあります。
- 溶媒として水を使用することで、化学プロセスの持続可能性が高まります。
- ペルサルフェートは、有機合成において有用な酸化剤です。
研究の目的
- 多機能化ベンゼンの合成のためのメタルフリー法を開発すること。
- 有機反応における溶媒としての水の利用を実証すること。
- 研究者にシンプルな実験セットアップを提供すること。
使用方法
- 試験管内での反応混合物の調製。
- 溶媒としての蒸留水の使用。
- フェノールアセチレンおよび2-シクロヘキセン-1-オンの添加。
- 反応を促進させるための過硫酸アンモニウムの導入。
主な結果
- 多官能基化ベンゼンの合成に成功した。
- 水系における本反応の効率性を実証した。
- 粗混合物の単離は簡便であった。
- 本手法は、持続可能な有機化学の慣行に合致している。
結論
- 本手法は、複雑な有機化合物を合成するための実行可能な代替手段を提供します。
- 溶媒として水を利用することで、グリーンケミストリーに貢献します。
- このアプローチは、さまざまな有機合成アプリケーションに適応させることが可能です。
よくある質問
産業界における重要性
この持続可能なベンゼン環形成法は、金属フリーのペルサルファート系を用いることで、水中で多官能化ベンゼンの合成を可能にし、複雑な芳香族骨格を構築するためのよりグリーンな代替手法を提供します。有害な溶媒や金属触媒を排除することで、本手法は環境負荷の低減とプロセス安全性の向上に重点を置いた初期段階の創薬化学の研究を支援します。また、操作が簡便であり、シリカプラグによる単純な精製が可能であるため、創薬研究におけるベンゼンベースのファーマコフォアの迅速な探索に有用です。
バイオファーマR&Dにおける戦略的応用
初期発見およびターゲットバリデーション
- 科学的価値： ヒット化合物の探索における構造活性相関を調べるための、多様なベンゼン骨格の迅速な生成を可能にする。
- 実用的価値： 良溶媒として水を使用するため、ワークフローへの統合が簡素化され、溶媒に関連する安全性および廃棄物の懸念が軽減される。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 科学的価値： ライブラリ合成のためのさらなる機能化に適した、明確に定義された多置換ベンゼン誘導体を生成できる。
- 実用的価値： 生成物の単離と精製が容易であり、スクリーニング可能な化合物のスケールアップ調製を支援する。
トランスレーショナルおよび前臨床研究
- 科学的価値： 前臨床候補化合物の合成における中間体として利用可能な、複雑なベンゼン誘導体へのアクセス手段を提供する。
- 実用的価値： クロマトグラフィーを多用する工程を回避し、ヒット化合物からリード最適化段階への効率的な移行を可能にする。
パイプラインおよびワークフローの統合
本手法は、芳香族コアの持続可能な合成が優先される初期の創薬ワークフロー、特にリード化合物の生成やスキャフォールドの多様化において有用です。
- 探索生物学：標的への結合および機能調節を検討するための、仮説に基づいたベンゼン誘導体分子の合成を支援します。
- スクリーニング：生化学的または細胞レベルのアッセイに向け、純度と溶解性が一貫した化合物ライブラリの作製を可能にします。
- 分析：NMRおよびLC-MSによる特性解析に適した単離可能な生成物を提供し、意思決定のための信頼性の高いデータを確保します。
- トランスレーショナルリサーチ：スケールアップ可能で再現性のあるステップを通じて、初期ヒット化合物の合成から前臨床候補化合物の開発までの一貫した経路を提供します。
- 企業内での再利用：芳香族に富むケモタイプを標的とする複数のプロジェクトに適用可能な、再利用可能なメタルフリーの水系ベンゼン環形成プラットフォームを構築します。
運用および企業への影響
- 科学的価値：持続可能な合成によって得られる構造的多様性を拡大し、初期のSAR探索における予測信頼性を向上させる。
- 運用的価値：有機溶媒や有害試薬への依存を減らし、操作の複雑さと廃棄物処理の負担を軽減する。
- 戦略的価値：グリーンケミストリーの取り組みと整合し、機関のサステナビリティ指標と規制への対応力を向上させる。
- ポートフォリオへの影響：ベンゼン環を含むスキャフォールドのより迅速かつ安全な反復を可能にし、創薬化学プログラムにおけるリスク調整済み投資を支援する。
実施上の検討事項
- 有機合成および過硫酸アンモニウムなどの酸化剤の取り扱いに関する専門知識が必要です。
- 加熱ブロック、遠心分離機、エバポレーターを含む標準的な実験器具が必要です。
- バッチ間の再現性を確保するため、一貫した撹拌と温度管理が求められます。
- 現在の適用範囲に制限があるため、他のアルキンまたはアルケン基質へ適応させるには最適化が必要な場合があります。
- 後続の生物学的試験に組み込む際は、早期に生成物の安定性と溶解度を評価する必要があります。
