fMRIベースのターゲティング法を用いたうつ病の個別化rTMS治療
2021年8月2日
本プロトコールは、反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)の適用を記載しており、ここで、眼底前頭前皮質(DLPFC)のサブ領域は、fMRIベースのニューロナビゲーションシステムの支援の下で、最も強い機能的反相関を有する背外側前頭前野(DLPFC)のサブ領域が刺激標的として位置付けられた。
DLPFC全体にわたる刺激標的の変動は、rTMSの有効性の不均一性の大部分を占め得る。この方法は、効果的なターゲットを正確に見つけるのに役立ちます。個々の脳の違いは、従来の5cmルールによって不正確な刺激標的につながる可能性があります。
このプロトコルは、各対象について個々の刺激標的を獲得する戦略を提供する。この技術は、位置決めの精度を高め、おそらくうつ病の治療応答を改善するのに役立つかもしれない。手順を実演するのは、私の研究室のミン・チャンとシン・ルオのカップルです。
まず、半径 10 ミリメートルの関心領域 (ROI) として、サブジェネラル前帯状皮質 (sgACC) を選択します。ハーバード・オックスフォード皮質アトラスに基づくROI中の白質および脳脊髄液を除去する。灰白質確率閾値0.25を使用する。
ROI の平均時間経過を抽出します。機能的接続性 (FC) マップを生成するには、ROI と背外側前頭前野 (DLPFC) の間のピアソンの相関係数をボクセル単位で計算します。フィッシャーの r-to-z 変換を使用して、各相関係数を正規化します。
FC マップに従って、DLPFC のピーク座標と、ピアソンの反相関係数が最大の sgACC とを特定します。これは、sgACCを有する最も強い陰性FCを有するDLPFCのサブ領域であり、これは後に実験群の経頭蓋磁気刺激(TMS)治療において標的とされる。安静時運動閾値(RMT)の決定を開始し、各被験者のホットスポットを記録するには、患者に座ってリラックスするように指示する。
次に、右手のテナーに2つの記録電極を置き、手首の骨部分に参照電極を置きます。異なる強度で10回連続した刺激で運動ホットスポットを刺激し、その間にテナー筋収縮の数を記録する。50マイクロボルト以上の運動誘発電位が少なくとも5回記録される最小TMS強度を特定し、それを患者のRMTとして定義する。
臨床データ収集に記載されているように、臨床スケールを使用してうつ病の重症度を評価します。TMS治療を1日2回、10日間行う。新しい患者エントリを作成するには、[新しい患者の作成] オプションを選択します。
テキストボックスに患者のID番号または名前を入力します。次に、構造 MRI 画像をナビゲーション システムにオーバーレイするには、[患者の MRI のインポート] を選択し、患者の構造画像をインポートして画像タイプを選択します。個々の頭部モデルを作成し、最初に [MRI 基準の指定] ボタンを押して刺激対象を定義します。
原稿に記載されているように、MRI画像のさまざまな場所に十字線を配置します。[頭部モデルの作成]を押し、[手動脳セグメンテーション]を選択します。そして、頭皮、下脳、上脳の閾値を調整します。
「ターゲットの定義」をクリックして続行します。[ターゲットマーカー]ページを選択し、[MRI座標に移動]をクリックして、以前に識別した治療ターゲットの座標を入力し、[移動]を押します。[マーカーの追加] を押して、ポイントに名前を付けます。
コイルを調整するには、まず「ニューロナビゲーションに進む」をクリックします。テキスト ボックスで、治療に使用する適切な種類のツールを選択します。すべての参照ツールが赤外線カメラの視界にあることを確認します。
次に、「コイルの検証」を押し、マークされたコイルポイントにポインタの先端を置きます。各ツールのインジケータが緑色に変わったら、[検証]を押します。[患者の選択] ページで患者の名前または ID を選択します。
次に、次のページの[ターゲットの選択]をクリックします。「ターゲットマーカーの読み取り」を選択して、ターゲットのファイルを参照します。ファイルをインポートし、ターゲットを選択します。
「座標系の定義」をクリックします。患者に参照ツール付きのヘッドバンドを置きます。コイルトラッカーとリファレンスツールがナビゲーションシステムのビジョンにあることを確認します。
ポインタの先端をナシオンと両方の悲劇に順番に置きます。リモコンの緑色のボタンを押すと、マーカーのインジケータが緑色に変わります。ポインタの先端を頭のてっぷんの上に連続的に動かします。
リモコンのボタンを押して続行します。ニューロナビゲーションを押し、アクティブコイルページで刺激強度を100%RMTに設定します。[ターゲットで刺激する]を選択して、ヘッドモデルのターゲットをオンラインで確認します。
コイルがターゲット十字線と一致し、インジケータテキストが緑色に変わったら、刺激します。患者のエントリが以前に作成されている場合は、コイル校正ステップから直接治療を準備して開始します。治療コース全体の1日目、28日目、および56日目にフォローアップ評価を実施する。
23人のMDD患者の奏効率は90.48%であることが判明した22人の参加者のうち19人が治療意図分析における寛解基準を満たした。TMS治療後の臨床評価のスコアを、すべての患者について計算した。rTMSの有効な標的を正確に特定することにより、この技術はうつ病の治療を改善し、治療抵抗性うつ病の治療のための新しいアイデアを提供する可能性がある。
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概要
本プロトコールでは、fMRIベースのニューロナビゲーションによって特定された背外側前頭前皮質（DLPFC）の特定のサブ領域を標的とする反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）の使用方法について概説します。このアプローチは、刺激の精度を高め、うつ病の治療成績を向上させることを目的としています。
研究の主要構成要素
科学分野
- 神経科学
- 精神医学
- 神経刺激
背景
- rTMSは非侵襲的な脳刺激法です。
- うつ病の治療において、DLPFCを標的とすることが一般的です。
- 個々の脳の構造的な差異が、刺激の精度に影響を及ぼす可能性があります。
- 従来の方法では、これらの個体差を考慮できない場合があります。
研究目的
- うつ病治療におけるrTMSのターゲット設定を改善すること。
- 精密なニューロナビゲーションのためのfMRIの使用法を実演すること。
- rTMSの治療結果における有効性の不均一性に対処すること。
使用方法
- fMRIを用いた刺激ターゲットの同定。
- DLPFCへのrTMSの適用。
- 個々の脳解剖学的構造の評価。
- 研究室メンバーによる手順の実演。
主な結果
- 効果的な刺激ターゲットの特定における精度の向上。
- うつ病における治療反応の潜在的な改善。
- rTMSの有効性におけるばらつきの低減。
- 研究者による本プロトコルの実証成功。
結論
- fMRIベースのニューロナビゲーションにより、rTMSのターゲット精度を大幅に向上させることができます。
- 個別化アプローチにより、より良好な臨床結果が得られる可能性があります。
- これらの知見を検証するためには、さらなる研究が必要です。
よくある質問
産業界における重要性
ニューロモジュレーションにおける精密なターゲット設定は、生物学的ばらつきを抑え、神経精神疾患治療薬の創薬における予測の信頼性を高めるために不可欠です。fMRIガイド下rTMSプロトコルにより、DLPFCへの個別化された刺激が可能となり、治療反応の不均一性に直接対処し、強固なターゲットバリデーションを支援します。このアプローチは、CNSポートフォリオにおけるメカニズム的な仮説から臨床応用へのトランスレーショナルな連続性を強化します。
バイオファーマ R&Dにおける戦略的応用
初期探索およびターゲットバリデーション
- メカニズム的なリスク低減のため、うつ病に関与する脳回路の機能的マッピングを可能にする。
- 刺激部位と臨床結果を相関させることで、生物学的標的の検証をサポートする。
- 中枢神経系（CNS）疾患に対するニューロモジュレーション戦略の予測精度を向上させる。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 定量的なfMRIコネクティビティ指標を用いて、刺激ターゲットの再現可能な特定を容易にします。
- ニューロナビゲーションのワークフローを標準化し、被験者間で一貫したアッセイ開発を可能にします。
- 前臨床およびトランスレーショナル研究において、介入効果を比較するための定量的な読み取り値を提供します。
翻訳・前臨床研究
- 刺激標的を疾患に関連する神経回路と整合させ、トランスレーショナルなバイオマーカー開発を促進します。
- 探索段階の機能マッピングから、前臨床および初期臨床での検証までの一貫性を可能にします。
- 標的エンゲージメントを臨床エンドポイントに結びつけることで、リスク調整に基づいた開発推進の意思決定をサポートします。
パイプラインおよびワークフローの統合
このプロトコルは、CNS介入研究における個別のターゲット選択、定量的評価、および標準化されたニューロナビゲーションを可能にすることで、基礎研究から臨床応用へのトランスレーショナルな継続性に寄与します。
- 探索生物学： うつ病関連回路における仮説検証およびパスウェイ解明のための枠組みを提供します。
- スクリーニング： 下流の神経変調アッセイに向けた、再現性のある定量的な標的同定を実現します。
- 分析学： 機能的コネクティビティマップおよび統計的出力を生成し、堅牢な条件比較を可能にします。
- トランスレーショナルリサーチ： 個別化されたターゲティングを通じて、探索的知見を前臨床および臨床的検証へと橋渡しします。
- エンタープライズ再利用： 中枢神経系（CNS）の標的関与研究に向けた、拡張可能で再利用可能なワークフローを確立します。
運用および企業への影響
- 科学的価値：CNSターゲットバリデーションにおける予測の信頼性を高め、メカニズム的な曖昧さを低減します。
- 運用上の価値：ニューロモジュレーションプロトコルの標準化、再現性、およびスケーラビリティを向上させます。
- 戦略的価値：神経精神疾患ポートフォリオにおけるgo/no-go判断の質と資本効率を改善します。
- ポートフォリオへの影響：リスク調整に基づいたCNS治療薬候補の優先順位付けおよび進展を可能にします。
実施上の検討事項
- fMRI解析およびニューロナビゲーションシステムの操作に関する専門知識が必要です。
- 高解像度MRIおよびTMS装置へのアクセスが不可欠です。
- 画像処理および刺激プロトコルのチーム間での標準化が必要です。
- 異なる神経精神医学的適応やモデルシステムに合わせて調整が必要な場合があります。
- 機能的コネクティビティデータの品質および解剖学的セグメンテーションの精度に依存します。
