Name: パーキンソン病の片側性6-OHDA病変ラットモデルにおけるL-DOPA誘発ジスキネジアの評価 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-10-04T14:30:00.000+00:00
Duration: 6 min 45 s
Description: 学ぶL-DOPA誘発ジスキネジアの評価法。6-OHDAラットモデルを用いてパーキンソン病の異常不随意運動を動画解析し、抗ジスキネジア治療薬の開発に有用な前臨床手法を示します。

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この研究は、サンパウロ研究財団(FAPESP、助成金2017/00003-0)の支援を受けました。我々は、高等教育人材の改善のための調整(CAPES)に感謝する。アンソニー・R・ウェスト博士、ハインツ・シュタイナー博士、クエイ・Y・ツェン博士の支援と指導に感謝します。

すべての実験は、哲学、科学、およびリベイランプレター学部の倫理委員会(CEUA / FFCLRP 18.5.35.59.5)に従って実施されました。
1. 6-OHDA病変
<ol><li>実験の開始時(6週間)に体重200〜250gのSprague-Dawley雄ラットを使用する。標準的な実験室条件(12:12時間の明暗サイクル、06:00に点灯、温度管理された施設(22〜24°C)で動物(ケージあたり2〜3匹)を飼育し、食物と水を 自由に利用できます。 注:重度の6-OHDA病変ラットを生成する方法の完全な説明は、他の場所に記載されています42。</li>
	<li>実験手順を開始する前に、動物を適切に順応させてください。</li>
	<li>ノルエピネフリントランスポーター阻害剤イミプラミン(20 mg / kg、0.9%生理食塩水に溶解)を手術の30分前に(腹腔内、i.p.)投与します。. 注:イミプラミン投与は、ドーパミン作動性ニューロンの6-OHDA選択性を高めます。</li>
	<li>ケタミン/キシラジン(70 / 10 mg / kg)を腹腔内投与します。.</li>
	<li>つま先のつまみに対する反応の欠如によって動物が深く麻酔され、加熱パッドの上部にある定位固定装置内の腹臥位に配置されていることを確認してください。</li>
	<li>頭の上の毛皮を取り除き、ヨウ素ベースのスクラブとアルコールを交互に、手術領域を3回消毒します。</li>
	<li>メスを使用して、マイクロインジェクションが行われる領域(約1 cm)を切開します。</li>
	<li>綿棒で頭蓋骨の領域をきれいにし、ブレグマとラムダが露出していることを確認します。</li>
	<li>MFB定位固定装置座標がブレグマ43、44、45から取得されていることを確認します:-4.3 mm前方、1.6 mm外側(右側)、および8.3 mm腹側(硬膜から)。</li>
	<li>50 μLのハミルトンガラス製シリンジを使用して、6-OHDAを0.4 μL/min(0.1%アスコルビン酸を含む4 μLの生理食塩水に10 μg)の速度で右内側前脳束(MFB)に片側投与します。</li>
	<li>手術の最後に、頭皮切開部を縫合し、温かい(~37°C)滅菌済み0.9%生理食塩水(~10 mL/kg、s.c.)で動物を再水和します。</li>
	<li>動物を定位固定装置フレームから取り出し、温めた回復ケージに入れます。意識が回復するまで監視します。</li>
	<li>ステッピングテスト46,47を使用して、病変後4週間のドーパミン作動性病変の有効性を評価します。 注:このテストでは、病変の反対側の前肢の無動症は、病変の反対側の前足での調整ステップの数によって評価されます。対側前肢を有する3つ以下の調整ステップを提示するラットは、推定される重度の6-OHDA病変ラットとして研究に含まれる48。</li>
</ol>2. L-ドーパ慢性治療
<ol><li>6-OHDA病変から4週間後の月曜日に慢性治療を開始します。 注:AIMは週3日連続(水曜日、木曜日、金曜日)3週間ビデオ撮影されるため、月曜日に治療を開始することをお勧めします。</li>
	<li>ラットを新たに調製したL-DOPA(皮下(s.c.)、1 mL / kg経由)と塩酸ベンセラジド(それぞれ5 mg / kgおよび12.5 mg / kg)で3週間、月曜日から金曜日まで1日1回治療します45。 注:一度確立されると、AIMはL-DOPAの各投与で現れます。したがって、3週間の誘導期間の後に週に2〜4回L−DOPA投与は、AIMs48の安定した発現を維持するのに十分である。</li>
</ol>3.AIMの記録とスコアリング
<ol><li>09:00時から17:00の間に実験を行います。研究者がラットの身元と薬理学的治療に完全に気付いていないことを確認してください。</li>
	<li>ラットを透明なシリンダー(直径20 cm x 高さ40 cm)の中に慎重に入れ、少なくとも15分間順応させます。床が寝具で覆われていることを確認してください。実験者があらゆる角度から動物を観察できるように、鏡はシリンダーの後ろに配置する必要があります。 注:実験ごとに複数のラットがいる場合は、ラットごとにシリンダーを使用します。セッション間の動物の操作は、行動分析を妨げる可能性があります。</li>
	<li>高解像度ビデオカメラは、軸方向、四肢、および口腔言語のAIMの表示に適した方法で配置します。これらの実験条件下では回転挙動が存在するため、シリンダーの後ろのミラーにより、360°の角度でAIMを追跡できます。三脚を使用するか、カメラをベンチに直接固定します。 注:口腔言語のAIMは、特に回転行動の発生率が高い場合、スコアリングが難しい場合があります。動物が15°の角度でいる平面の少し下に配置されたカメラでビデオをキャプチャすると、この動きのサブタイプを観察するのに役立ちます。</li>
	<li>動物をシリンダーからそっと取り出し、L-DOPA(5 mg / kgと12.5 mg / kgのベンセラジド、s.c.)を投与します。.</li>
	<li>動物をシリンダーに戻し、タイマーを開始して、L-DOPA注入後のAIMを追跡します。ビデオカメラを使用して、L-DOPAの注入後180分間AIMを記録します。分析は動物を直接観察することによって行うことができるが、オフラインスコアリングが好ましい。 注意: L-DOPA投与後の正確な時間にAIMをスコアリングできるように、タイマーもビデオ録画されていることを確認してください。</li>
	<li>最初に説明したように、L-DOPA注射後180分まで30分間隔でAIMをスコアリングします(定義については表1を参照)20,23。スコアは1〜2分のエポックにわたって与えられ、軸方向、四肢、または口腔言語に分類される必要があります(図1)。</li>
	<li>各AIMを注意深く観察し、重大度と振幅のスコアを属性します。手順については 、表 1 を使用してください。飼育、嗅ぐ、身だしなみ、かじるなどの通常の行動を評価に含めないでください。観測期間は計6回(30分、60分、90分、120分、150分、180分)です。</li>
</ol><table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td>サブタイプ</td>
		</tr><tr><td>軸方向:頭、首、体幹のねじれ</td>
		</tr><tr><td>四肢:遠位および近位前肢の両方の不随意運動</td>
		</tr><tr><td>口腔言語:口腔顔面筋の不随意運動</td>
		</tr><tr><td>過酷</td>
		</tr><tr><td>0: 不在</td>
		</tr><tr><td>1:時折(中断あり、観測時間の半分未満で存在)</td>
		</tr><tr><td>2:頻繁(中断はあるが、観測時間の半分以上に存在する)</td>
		</tr><tr><td>3:継続的だが外部感覚刺激によって中断される</td>
		</tr><tr><td>4:継続的で、外部の感覚刺激によって中断されない</td>
		</tr><tr><td>振幅</td>
		</tr><tr><td>軸</td>
		</tr><tr><td>1:約30°の角度での頭頸部のねじれ</td>
		</tr><tr><td>2:約30°&lt;角度≤60°の頭頸部のねじれ</td>
		</tr><tr><td>3:頭、首、上胴体のねじれ約60°&lt;角度≤90°)</td>
		</tr><tr><td>4:頭、首、体幹が90°&gt;角度でねじれ、ラットのバランスが崩れることが多い</td>
		</tr><tr><td>肢</td>
		</tr><tr><td>1:遠位前肢の小さな不随意運動</td>
		</tr><tr><td>2:遠位および近位前肢の両方の転座を引き起こす低振幅の動き</td>
		</tr><tr><td>3:肩の筋肉を含む四肢全体の不随意運動</td>
		</tr><tr><td>4:手足と肩の動きが強く、弾道に似ていることが多い</td>
		</tr><tr><td>オロリンガル</td>
		</tr><tr><td>1:口腔顔面筋の小さな不随意運動</td>
		</tr><tr><td>2:舌突出を伴う高振幅の口腔顔面運動</td>
		</tr></tbody></table>表1:AIMSの定義と評価基準。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/62924/62924fig01.jpg"> 図1:各AIMサブタイプを示す一連の写真。 (A から A'")さまざまな角度(A:30°角度、A':30°&lt;角度≤60°、A":60°&lt;角度≤90°、A'":&gt;90°の角度)でジストニックのような動きを示す軸方向AIMです。(B から B」)遠位(BおよびB ')および前肢全体(肩、Bを含む)の不随意運動を示す四肢AIM(黒い矢印)。(C)舌突出を伴う高振幅の口腔舌AIM(赤い矢印)。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/62924/62924fig01large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
4.データ分析
<ol><li>軸方向、四肢、または口腔言語のAIMサブタイプを、前述のようにL−DOPA投与後の各観察期間(すなわち、6つの観察期間)の重症度および振幅スコアを乗算することによって計算する20。1匹の動物が1回の試験セッションで蓄積できる理論上の最大スコアは240です(観察期間あたりの最大スコアは40です、詳細については 表1 を参照してください)。</li>
	<li>慢性L-DOPA投与の3週間にわたって、水曜日、木曜日、金曜日に記録された6つの観察期間すべてのAIMスコアをプロットします(図2)。AIMは、慢性L-DOPA投与の3週間にわたる各スコア日(図3)または各週(図4)における各動物の最大スコアを示すために合計することができます。</li>
	<li>統計分析アプローチを選択する前に、データの分布が正規分布に近いかどうかを確認します。 注:AIMの評価尺度は序数データで構成され、ノンパラメトリック統計で分析できます。パラメトリック検定は、反復テストセッション後に実験グループ間でAIMスコアを比較するときに広く使用されています40。</li>
</ol>

著者には利益相反はありません。

このプロトコルは、MFBにおける6-OHDAの片側マイクロインジェクションによって誘導されるPDのラットモデルにおいてAIMを誘導および分析する方法を示す。低用量のL-DOPA(5 mg / kg、12.5 mg / kgのベンセラジドとの組み合わせ)の慢性的な毎日の投与は、治療の3週間にわたってAIMの開発をもたらしました。時間解析ではAIMの有意な増加が認められ,L-DOPA投与後30分から90分の間にピーク用量ジスキネジアが認められた。AIMは、軸方向、四肢、および口腔側の筋肉に影響を与える反復的で目的のない動きです。ここに提示されたプロトコルおよびデータは、以前の文献22、23、49、50、51と一致する。
軸方向、四肢、および口腔言語のAIMs評価尺...

ドーパミン前駆体L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(L-DOPA)は、パーキンソン病(PD)1の運動症状に対する最も効果的な治療法です。L-DOPA療法は、PDに関連する運動症状を改善する可能性がありますが、時間とともに効果を失います。「摩耗変動」や「投与終了時の悪化」などの運動変動は、L-DOPA単回投与の効果の持続時間の短縮として臨床的に現れます2。他のケースでは、臨床症状はゆっくりとしたねじれ運動と異常な姿勢(ジストニア)3 で構成され、ドーパミンレベルが低いときに発生します(オフ期間ジストニア)4。一方、L-DOPA誘発性ジスキネジア(LID)は、血漿と脳のドーパミンレベルが高いときに現れます5。
LIDは、振り付け、ジストニック、弾道6の動きなどの運動合併症を含む衰弱性の副作用を引き起こします。一度確立されると、LIDはすべてのL-DOPA投与後に発生します。運動合併症は、L-DOPA療法を5年間受けているPD患者の40%〜50%で発生し、発生率は数年にわたって増加します7。PD患者におけるLIDの発生に関与する病態生理学的メカニズムはまだ完全には解明されていませんが、ドーパミン作動性除神経の程度、拍動性L-DOPA投与、線条体タンパク質および遺伝子の下流変化、および非ドーパミン伝達物質系の異常は、これらの望ましくない副作用の発症に寄与する要因です6,8,9,10。
神経毒6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)は、げっ歯類11,12,13,14のPDを研究するための十分に特徴付けられたツールです。6-OHDAは血液脳関門を通過しないため、黒質線条体経路に直接注射する必要があります。6-OHDA誘発ドーパミン作動性枯渇は、濃度および部位依存性である15。内側前脳束(MFB)への6-OHDAの片側投与は、げっ歯類に重篤な(>90%)黒質線条体損傷を引き起こす可能性があります16,17,18,19。重度の一方的な6-OHDA病変げっ歯類へのL-DOPAの慢性投与は、異常な不随意運動(AIM)と呼ばれる運動障害様運動の出現を引き起こします。げっ歯類の運動障害様運動は、PD患者のLIDに関連する同様の分子的、機能的、薬理学的メカニズムを共有しています5。したがって、6-OHDA病変ラット20およびマウス21は、LIDを研究するための貴重な前臨床モデルである。治療用量のL-DOPA(5-20 mg / kg)で慢性的に(7〜21日)治療した場合、片側性6-OHDA病変ラットおよびマウスは、病変の反対側の前肢、体幹、および口腔顔面筋に影響を与えるAIMの漸進的な発達を示します17,18,19,20,22,23,24.これらの動きは、PD患者25におけるL-DOPA誘発ピーク用量ジスキネジアと同様の時間経過で提示され、運動亢進運動およびジストニア5によって特徴付けられる。AIMは通常、その重大度(例えば、特定のAIMが存在する場合)および振幅(例えば、各運動の振幅によって特徴付けられる)に基づいてスコアリングされる5、23、25。
6-OHDA病変を有するげっ歯類モデルは、顔の妥当性を示す(すなわち、モデルは人間の状態に似たいくつかの特徴を有する)5、11、26、27、28。げっ歯類のAIMは、PD患者で発生するものと同様に、多動性(前肢および口腔)およびジストニック(軸方向)運動29と見なされ、ピーク用量ジスキネジアを模倣します。分子および機能レベルでは、げっ歯類モデルは、FosB / ΔFosB 19,26,30,31,32,33およびセロトニントランスポーター(SERT)34,35のアップレギュレーションなど、PD患者5と多くの病理学的特徴を共有しています。.予測的妥当性に関して、PD患者のLIDを減少させる薬物(例えば、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニストアマンタジン)は、げっ歯類モデル22,36,37,38,39において抗運動障害の有効性を示す。
げっ歯類のAIMの評価尺度は、頭、首、体幹に影響を与えるAIM(軸方向AIM)、多動性前肢運動(四肢AIM)、および運動障害様口腔運動(口腔言語AIM)を含む4つのAIMサブタイプに基づいて作成されました。対側回転(機関車AIMs)は、一方的に病変を有するげっ歯類20、22、23、25、40にも存在するが、LID22、37、41の特定の尺度を表していない可能性があるため、運動障害様運動としてスコア化されていない。
ここでは、PDの重症(>90%)一方的な6-OHDA病変ラットモデルにおける運動障害様運動(軸方向、四肢、口腔側AIM)を誘発および解析する方法について説明します。私たちは、以前の文献と研究室の専門知識に基づいてプロトコルを整理しました。

<table><tbody><tr><td>6-ヒドロキシドーパミン臭化水素酸塩</td><td>Sigma-Aldrich, USA</td><td>H6507</td><td>カテコールアミン作動性末端の変性を引き起こす神経毒</td></tr><tr><td>ベンゼラジド塩酸塩</td><td>Sigma</td><td>B7283</td><td>末梢ドーパ-デカルボキシラーゼ阻害剤</td></tr><tr><td>カメラ Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)&nbsp; 2.8mm B</td><td>HIKVISION</td><td>DS-2CE16C0T-IRP</td><td>すべての行動を記録するために使用されるカメラ</td></tr><tr><td>イミプラミン</td><td>6-OHDAからノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために使用されるノルエピネフリントランスポーター阻害剤(NET)</td>軟化物<td>Alfa Aesar</td><td>J63723</td></tr><tr><td>Ketamine hydrochloride</td><td>Ceva Animal Health</td><td></td><td>外科的介入のための麻酔</td></tr><tr><td>L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(L-DOPA)メチルエステル(塩酸塩)</td><td>Cayman Chemical Company</td><td>16149</td><td>Dopamine precursor</td></tr><tr><td>Mirrors</td><td></td><td></td><td>あらゆる方向の実験中に動物の行動を観察するために使用されます</td></tr><tr><td>針 0.30 x 13 mm</td><td>PrecisionGlide</td><td></td><td>薬物を注入するために使用される</td></tr>針 <tr><td>塩化ナトリウム(NaCl)Samtec</td><td></td><td></td><td>ソルト</td></tr><tr><td>シリンジ 1 ml 滅菌BD</td><td>Plastipak</td><td></td><td>薬物を注入するために使用されるシリンジ</td></tr><tr><td>透明なシリンダー</td><td></td><td></td><td>実験中の動物の行動を記録するために使用されます</td></tr><tr><td>キシラジン塩酸塩</td><td>セバ動物の健康</td><td></td>外科的<td>介入のための鎮静剤、鎮痛剤および筋弛緩剤</td></tr></tbody></table>

パーキンソン病の片側性6-ohda病変ラットモデルにおけるl-dopa誘発ジスキネジアの評価

Rating L-DOPA-Induced Dyskinesias in the Unilaterally 6-OHDA-Lesioned Rat Model of Parkinson's Disease

L-DOPA誘発性ジスキネジア(LID)は、パーキンソン病(PD)患者へのL-DOPAの長期投与から生じる運動合併症を指します。クリニックで観察される最も一般的なパターンは、脈絡、ジストニック、および弾道運動の臨床症状からなるピーク用量ジスキネジアです。PDの6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)ラットモデルは、LIDのいくつかの特性を模倣しています。L-DOPA投与を繰り返した後、6-OHDA病変ラットは運動障害様運動(例えば、異常な不随意運動、AIM)を示す。このプロトコルは、黒質線条体経路で90%〜95%のドーパミン作動性枯渇を伴う6-OHDA病変ラットでAIMを誘導および分析する方法を示しています。L-DOPA(5 mg / kg、12.5 mg / kgのベンセラジドと組み合わせた)の反復投与(3週間)は、AIMの発症を誘発する可能性があります。経時的変化分析は、30〜90分でAIMの有意な増加を明らかにします(ピーク用量ジスキネジア)。LIDのげっ歯類モデルは、効果的な抗運動障害介入を特定するための重要な前臨床ツールです。

ラットで観察されたAIMsパターンは、ヒトおよび非ヒト霊長類で観察されたものと比較して単純で限定的ですが、このモデルは、慢性的なL-DOPA投与によって誘発される運動亢進運動とジストニック様運動の両方を再現します。ここでは、L-DOPA(5 mg / kgと12.5 mg / kgのベンセラジドを組み合わせた)で慢性的に治療された片側性6-OHDA病変ラットのグループ(n = 10)から3週間(月曜日から金曜日)収集されたデータを示します。図2、図3、および図4に示されているデータは、同じ動物からのものであることに注意してください。
図2 は、慢性L-DOPA投与の3週間にわたって軸方向、四肢、および口腔耳系AIMに適用されたスコアの経時変化分析を示しています。特定の観察期間における各AIMスコアサブタイプは、こ...

L-DOPA誘発性ジスキネジアのげっ歯類モデルは、L-DOPAの反復投与によって現れる発症を弱めたり、症状を緩和したりするための治療的介入を特定するための非常に貴重なツールです。このプロトコルは、パーキンソン病の片側性6-OHDA病変ラットモデルにおいて運動障害様運動を誘発および分析する方法を示しています。

パーキンソン病の片側性6-OHDA病変ラットモデルにおけるL-DOPA誘発ジスキネジアの評価

L-DOPA-induced dyskinesias (LIDs) refer to motor complications that arise from prolonged L-DOPA administration to patients with Parkinson's disease (PD). ...

パーキンソン病の6-ヒドロキシドーパミンラットモデルにおけるL-DOPA誘発性ジスキネジアの評価は、効果的な抗運動障害介入を特定するための重要な前臨床ツールです。このモデルは比較的単純で、低コストであり、診療所で起こることと類似しています。この手順は、研究室の博士課程の学生であるダニーロ・レアンドロ・リベイロによってデモンストレーションされます。体重200〜250グラムのSprague-Dawley雄ラットで実験を開始します。ケージごとに2〜3匹の動物を標準的な実験室条件下で飼育し、食物と水を自由に利用できます。手術の前に、ノルエピネフリントランスポーター阻害剤であるイミプラミンをラット腹腔内に投与します。つま先のつまみに対する反応の欠如によって麻酔を確認した後、ラットを加熱パッドの上の定位固定装置内の腹臥位に配置する。ラットを配置したら、メスを使用して、マイクロインジェクションが行われる領域に1センチの長さの切開を行います。次に、綿棒で頭蓋骨の領域をきれいにし、ブレグマとラムダが露出していることを確認します。内側前脳束(MFB)の脳定位固定座標を、前方4.3ミリメートル、右側1.6ミリメートルの横方向、およびデュロメーターから腹側8.3ミリメートルのブレグマから取得します。座標が決まったら、50マイクロリットルのハミルトンガラス製シリンジで、6-ヒドロキシドーパミンまたは6-OHDAを右MFBに毎分0.4マイクロリットルの速度で一方的に投与します。手術の終わりに、頭皮切開部を縫合し、1キログラム当たり10ミリリットルの用量で、温かい滅菌済みの0.9%生理食塩水で動物を皮下再水和する。動物を定位固定装置フレームから取り出し、意識が回復するまで監視しながら、暖かい回復ケージに入れます。病変後4週間で、病変の反対側の前肢の無動を評価することにより、ステッピングテストを使用してドーパミン作動性病変の有効性を測定します。対側前肢で3つ以下の調整ステップを示すラットは、推定される重度の6-OHDA病変ラットとして研究に含める必要があります。.6-OHDA病変の4週間後、月曜日に慢性治療を開始し、水曜日に異常な不随意運動を記録します。これを行うには、ラットを直径20センチ、高さ40センチの透明な円柱の中に置き、少なくとも15分間順応させます。床が寝具で覆われ、鏡がシリンダーの後ろに配置されていることを確認して、あらゆる角度から動物を観察します。高解像度ビデオカメラを配置して、軸方向、手足、および口腔の異常な不随意運動を表示できるようにします。シリンダーの後ろのミラーは、360度の角度で異常な不随意運動を追跡することができます。カメラは、動物から15度の角度で平面の少し下に配置して、口腔の異常な不随意運動を観察することができます。位置が決まったら、カメラを直接ベンチに固定

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JoVE Journal

Biology

生物学

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