Name: エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、および エピアロイソムスカリンの合成 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 4 s
Description: 学ぶ、エナンチオピュアアジリジン-2-カルボキシレートの選択的結晶化による大規模調製法と、ビエマミドB・Dおよびエピアロイソムスカリンアルカロイドへの応用。有機合成化学における非対称合成の効率的プロトコルです。

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この研究は、韓国国立研究財団(NRF-2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)の有機合成の新しい方向性センターとHUFS助成金2022の支援を受けました。

キラルアジリジン(-)-メントリルエステル誘導体のジアステレオマー混合物の合成(1)
<ol><li>2,3-ジブロモプロパン(-)-メントールエステル1a(5.0 g, 13.58 mM, 1.0 equiv)と磁気攪拌子を窒素(N2)雰囲気下でオーブン乾燥した250 mL二口丸底フラスコに加える。</li>
	<li>無水アセトニトリル(60mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。</li>
	<li>次いで、氷浴を用いて反応混合物を0°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。</li>
	<li>炭酸カリウム (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 equiv) を同じ温度で反応混合物に加え、30分間撹拌する。</li>
	<li>(2R)-フェニルエチルアミン (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 equiv) を室温 (RT) で滴下し、反応混合物を 12 時間撹拌する。</li>
	<li>9:1 v/v ヘキサン:酢酸エチル (EtOAc;4)を溶 離液とした。</li>
	<li>反応が完了した後、混合物をろ紙(孔径70mm)で濾過する。</li>
	<li>次いで、有機濾液に水(30mL)を加え、分離漏斗を用いて有機層をEt2O(2 x 50mL)で2回抽出する。</li>
	<li>合わせた有機抽出物を7.5g以上の無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空(<15mbar)で濃縮する。 注:ここで、(R)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートと(S)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(4.1 g, 90%)の両方の異性体を含むジアステレオマーキラルアジリジンの粗混合物が得られる。</li>
	<li>選択的結晶化法によるキラルアジリジン(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)の単離<ol>
<li>キラルアジリジン(-)-メントールエステル 1 誘導体の粗混合物8.7gを加え、70mLのメタノールに溶解し、オーブン乾燥した250mLの単口丸底フラスコに溶解する。</li>
		<li>ここで、温水浴を用いて反応混合物を70°Cまで温め、次いで固体結晶が形成されるまで反応混合物を-10°Cで冷却する。</li>
		<li>この固体化合物をろ紙(孔径70mm)でろ過し、2.2 gの(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)エステルを得た。</li>
		<li>ろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて再び真空(<15 mbar)で濃縮し、残りの反応混合物にエタノール50 mLを溶解し、-10°Cで再結晶して、1.2 gの(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル 1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)を得た。</li>
		<li>このとき、メタノールと同様にエタノール等の他のアルコールを使用する。</li>
		<li>再結晶後、ろ紙(孔径70 mm)で再度ろ過し、残りの粗5.3 gのろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて真空(<15 mbar) で 完全に濃縮し、ペンタン炭化水素溶媒50 mLを加えた。</li>
		<li>残りの反応液を-15°Cに保つ。 注:現在、ほぼ1.9gの(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートエステル(3)の固体化合物が得られる。</li>
		<li>結晶を得た後、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を再び 真空 (<15mbar)で濃縮し、30mLのペンタン炭化水素溶媒に溶解した。</li>
		<li>-15°Cで再度再結晶し、0.8gの(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレートエステル(2')を得た。</li>
	</ol></li>
	<li>(R)-エチル-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(3)を得る工程<ol>
<li>窒素(N2)雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL四つ口丸底フラスコに(R)-(R)-(R)-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)(0.167 g, 0.57 mM)と磁気攪拌子を加える。</li>
		<li>気密シリンジを用いて反応フラスコに1.8 mLのエタノールを加え、RTで攪拌する。</li>
		<li>次いで、炭酸カリウム(0.40g、20.28mmol、4.0当量)を加え、RTで2日間攪拌する。</li>
		<li>薄層クロマトグラフィー(溶離液、8:2 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.6)を用いて反応の進行をモニターする。</li>
		<li>反応終了後、混合物をろ紙(孔径70mm)でろ過し、次いで有機ろ液に水(5mL)を加え、分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 15mL)で2回抽出する。</li>
		<li>3.0g以上の無水Na2SO4を合わせた有機抽出物を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。</li>
		<li>粗生成物をシリカゲル(70〜230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物である(R)−エチル−1−((R)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート(3)(950mg、88%)を得た。Rf(30%EtOAc/ヘキサン= 0.50)。</li>
	</ol></li>
</ol>2. ビエマミドBおよびビエマミドDの全合成のためのアジド求核剤によるレジオおよび立体選択的アジリジン開環
<ol><li>(R)-エチル 2-アジド-3-(R)-1-フェニルエチル)アミノ)プロパノエートの合成 (5)<ol>
<li>キラル(S)−エチル 1−((R)−1−フェニルエチル)アジリジン−2−カルボキシレート(4)の(500 mg, 2.20 mM, 1.0 equiv)および磁気攪拌子を、開放雰囲気下でオーブン乾燥した50 mL二口丸底フラスコに移す。</li>
		<li>反応混合物に50%エタノール水溶液(15mL)を加える。</li>
		<li>反応混合物を0°Cで冷却し、濃硫酸(36N)を滴下してpH4.0近くを維持し、5分間攪拌する。</li>
		<li>アジ化ナトリウム(370 mg, 5.70 mM, 2.5 equiv)を0°Cで加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した後、RTで温める。</li>
		<li>次いで、同じRTに触媒としてAlCl3∙6H2O(55mg、0.22mM、0.1当量)を加え、さらに3時間攪拌する。</li>
		<li>薄層クロマトグラフィー(溶離液、6:4 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.2)を用いて反応の進行をモニターする。</li>
		<li>反応混合物を20mL飽和NaHCO3の2つの部分でクエンチする。</li>
		<li>次いで、粗混合物をエタノール(2 x 10mL)でセライトパッド上で濾過する。</li>
		<li>反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar) で 濃縮する。</li>
		<li>分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 50mL)で2回抽出する。</li>
		<li>次いで、合わせた有機層を5.0gの無水Na2SO4で5分間乾燥させた。</li>
		<li>ロータリーエバポレーターを用いて粗有機層を真空(<15mbar) で 濃縮し、粗アジド生成物を得た。</li>
		<li>粗生成物をシリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、40% EtOAc/ヘキサン(Rf=0.20)で溶出し、粘性液体として490mg(収率90%)の(R)-エチル 2-アジド-3-(((R)-1-フェニルエチル)アミノ)プロパノエート(5)を得た。</li>
	</ol>
</li>
	<li>(9H-フルオレン-9-イル)メチル(3-(((R)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-((R)-1-フェニルエチル)ヘキサヒドロピリミジン-5-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメートの合成(7)<ol>
<li>150mgのキラル(R)−5−アミノ−3−メチル−1−((R)−1−フェニルエチル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6)(150mg、0.60mM、1.0当量)および磁気攪拌子を、N2雰囲気下でオーブン乾燥した25mL二口丸底フラスコに移す。</li>
		<li>乾燥CH2Cl2(15.0mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。</li>
		<li>次いで、氷浴を用いて反応混合物を0°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。</li>
		<li>Fmoc-β-アラニン(377 mg, 1.20 mM, 2.0 equiv)とDIPEA(0.67 mL, 3.64 mM, 6.0 equiv)を0°Cで加え、5分間攪拌する。</li>
		<li>反応混合物にEDCI (347 mg, 1.82 mM, 3.0 equiv) および HOBt (165 mg, 1.21 mM, 2.0 equiv) を 0 °C で加え、同じ温度で 10 分間撹拌する。</li>
		<li>反応混合物をRTに保ち、さらに8時間撹拌する。</li>
		<li>溶離液として薄層クロマトグラフィー(2:8 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.4)を用いて反応進行をモニターした。</li>
		<li>反応混合物を水(10mL)でクエンチする。</li>
		<li>合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、次いで分離漏斗を用いて有機層をCH2Cl2(2 x 20mL)で2回抽出する。</li>
		<li>次いで、合わせた有機層を5.0gの無水Na2SO4で5分間乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。</li>
		<li>粗生成物をシリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、80% EtOAc/ヘキサン(Rf=0.40)で溶出し、295 mg の(7)(収率90%)を得た。</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. 立体選択的向井山アルドール反応とキラルアジリジン-2-カルボキシアルデヒドとその位置および内部ヒドロキシ求核剤による立体選択的アジリジン開環による(-)- エピアロソムスカリンの全合成 (17)
<ol><li>(S)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オンの合成(12)<ol>
<li>(R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルバルデヒド(10)(140 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv)と磁気攪拌子をN2雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL二口丸底フラスコに移す。</li>
		<li>乾燥CH3CN(4.0mL)を気密シリンジを用いて反応フラスコに加える。</li>
		<li>次いで、反応混合物を氷アセトン浴を用いて-20°Cで冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。</li>
		<li>反応混合物に無水ZnCl2 (108 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv) を-20 °Cで加え、5分間撹拌する。</li>
		<li>次いで、乾燥CH3CN(3.0mL)に溶解したトリメチル(1-1-エン-2-イルオキシ)シラン(11)(104 mg, 0.8 mM, 1.0 equiv)を-20°Cの反応混合物に滴下して加え、反応混合物を同じ温度で1時間撹拌する。</li>
		<li>溶離液として8:2 v/v ヘキサン:酢酸エチル (EtOAc),Rf =0.2) を用いた薄層クロマトグラフィーを用いて反応進行をモニターします。</li>
		<li>反応混合物を飽和NaHCO3(4mL )でクエンチする。</li>
		<li>分離漏斗を用いて有機層をEtOAc(2 x 15 mL)で2回抽出する。</li>
		<li>結合した有機層を3.0gの無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空(<15mbar)で濃縮する。</li>
		<li>80% EtOAc/ヘキサンで溶出することにより、シリカゲル(70-230メッシュ)上の順相カラムクロマトグラフィー(70-230メッシュ)で粗生成物を精製し(Rf=0.20)、58mgの(S)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オン)(12)(収率85%)を得た。</li>
	</ol></li>
	<li>(R)-N-(((2R,3S,5R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミンの合成 (15)<ol>
<li>(S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-((R)-1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-イル)ブタン-2-オン(13)(400 mg, 1.15 mM, 1.0 equiv)および磁気攪拌子をN2雰囲気下でオーブン乾燥した25 mL二口丸底フラスコに移す。</li>
		<li>気密シリンジを用いて無水THF(50mL)を反応フラスコに加える。</li>
		<li>ドライアイス - アセトン浴を用いて反応混合物を-78°Cで冷却し、5分間撹拌する。</li>
		<li>次いで、-78°Cで反応混合物にリチウムトリセクブチルホウ素(L-セレクトライド)(THF中の1 M溶液)(2.3 mL, 2.0 equiv)を滴下し、さらに25分間撹拌する。</li>
		<li>反応混合物をRTまで温め、8時間撹拌する。</li>
		<li>溶離液として30%EtOAc/ヘキサン(Rf=0.40)を用いてTLCにより反応の進行をモニターします。</li>
		<li>化合物13を完全に消費した後、反応混合物を0.1 MのNaOH(5 mL)でクエンチする。</li>
		<li>有機層をEtOAc(3 x 15 mL)で抽出し、次いで飽和食塩水(15 mL)で洗浄する。</li>
		<li>有機層を3.0gの無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar)で濃縮する。</li>
		<li>粗生成物をシリカゲル上の順相カラムクロマトグラフィー(70-230メッシュ、溶離液、8:2 v/v、ヘキサン:酢酸エチル(EtOAc)、Rf =0.2)で精製し、純粋な化合物(15)(382 mg, 収率95%)を得た。</li>
	</ol></li>
	<li>(-)-エピアロ-イソムスカリンヨウ化物の合成 (17)<ol>
<li>化合物 16 (20 mg, 0.15 mM, 1.0 equiv)およびマグネチックスターラーバーをN2 雰囲気下でオーブン乾燥した10 mL丸底フラスコに移す。</li>
		<li>気密シリンジを用いて3mLのEtOAc反応フラスコを加える。</li>
		<li>次いで、ヨウ化メチル(0.4 mL, 3.0 mM)をRTで反応混合物に加える。</li>
		<li>0°Cで反応混合物に1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)(0.05 mL, 0.3 mM, 2.0 equiv)を加える。</li>
		<li>次いで、反応混合物をRTに保ち、さらに16時間撹拌する。</li>
		<li>ロータリーエバポレーターを用いて真空(<15mbar) で 溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。</li>
		<li>粗反応混合物にEtOAc中の10%MeOH(3 x 5 mL)を加えて3回洗浄する。</li>
		<li>次いで、粗混合物を n-ペンタン(5mL)で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下(<15mbar)で濃縮して、純粋な(-)-エピアロ-イソムスカリンヨウ化物(17)(32mg、68%)を達成する。</li>
	</ol></li>
</ol>4. すべての製品の特性評価
<ol><li>すべての新規化合物を1H、13CNMR分光法、および高分解能質量分析(HRMS)7、8、11によって特徴付けます。</li>
</ol>

<ol><li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672(1945).</li>
<li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li>
<li>D'hooghe, M., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aD%27hooghe%2C+M+%22Synthesis+of+4-+to+7-Membered+Heterocycles+by+Ring+Expansion%22">Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion</a>. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).</li>
<li>Ranjith, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+applications+of+aziridinium+ions%5BTitle%5D)+AND+%22Molecules%22%5BJournal%5D)">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744(2021).</li>
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<li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reaction+of+vinyl+triflates+of+%CE%B1-keto+esters+with+primary+amines%3A+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li>
<li>Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li>
<li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+2%2C3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li>
<li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li>
<li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biemamides+A-E%2C+inhibitors+of+the+TGF-%CE%B2+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li>
<li>Srivastava, N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).</li>
<li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li>
<li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+of+the+muscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li>
</ol>

著者らは、この研究に利益相反はなかったと宣言している。

含窒素三員複素環としてのアジリジンは、窒素に富む有機分子を調製するための合成出発格闘または中間体のための巨大な可能性を有する。環窒素を有する基に基づいて、それらは化学反応性および選択性が異なる「活性化」および「非活性化」アジリジンとして分類される。しかしながら、この貴重なアジリジンを光学活性形態で調製するために利用可能な方法は非常に限られている。 
この論文のプロトコルは、エナンチオピュア非活性化アジリジンを大規模に調製する方法を記載している。最初に、環窒素中にキラルな2−メチルベンジル基を有する(2R)および(2S)−アジリジン2−カルボキシレートの両方のエナンチオピュアメントリルエステルをジアステレオマー混合物として調製した。次いで、エナンチオピュア(2R)−アジリジン2−カルボキシレートおよび(2S)−アジリジン2−カルボキシレートを、溶媒MeOHおよび n−ペンタンの逐次使用から選択的に結晶化した。このプロトコールは、必要に応じて数百キロスケールまでのエナンチオピュアジリジン−2−カル...

シクロプロパン、オキシラン、およびアジリジンからなる小さな環は、天然物および薬物などの様々な化合物中に見出される1,2。それらは主にリングひずみを利用する出発材料として使用されます。三環化合物のうち、アジリジンは、その不安定性および制御不能な反応性のために、あまり広範囲に研究されていない3。静電ポテンシャルマップ(図1)に示すように、アジリジン環 - 窒素に結合している基は、電子供与性であろうと電子誘引性であろうと、窒素の塩基度を異なるものにする。この差は、対応するアジリジンの反応性および選択性との顕著な対照を提供する。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> 図1:「活性化された」および「非活性化された」アジリジンの化学構造、ならびにそれらの代表例N−メチルアジリジン、およびN−アセチルアジリジン4の静電電位マップ。 この図は、Ranjith et al.4の許可を得て修正されています。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
環窒素がスルホン酸塩、ホスホネート、カルバメートなどの電子吸引性基を有する場合、我々はそれを「活性化」アジリジンと呼ぶ。これは求核剤と容易に反応し、限られた範囲の位置化学でその不安定性を補う。これらの活性化アジリジンは、様々な触媒法によって調製され、出発物質として使用される。最近のアジリジン化学の多くは、これらの活性化アジリジンを扱ってきた。しかしながら、活性化アジリジンは、その不安定性および開環の限られた反応範囲に起因する特定の制限を受ける。一方、「非活性化」4と呼ばれる環窒素において、アルキル基または置換アルキル基のような電子供与性置換基を有するアジリジンは、ほとんどの状況下で比較的安定であり、大きな分解なしに長時間ベンチに放置することができる。非活性化アジリジンの求核開環反応は、アジリジニウムイオンの形成 を介して 起こる。アジリジン開環および環変換のほとんどの反応は、高度に位置化学的様式で進行する。しかしながら、C2またはC3位置5、6に置換基を有する光学的に純粋な非活性化アジリジンの調製について論じる文献報告は非常に少ない。
この論文は、2,3-ジブロモプロピオネートと(1R)-フェニルエチルアミンの反応から、α-メチルベンジル基含有キラルアジリジン-2-カルボキシレート誘導体、具体的には(-)-メントリル(1R)-フェニルエチルアジリジン-2-カルボキシレートをジアステレオマー混合物として調製することに成功したことを示している。このジアステレオマー混合物から、エナンチオピュア(1R)-フェニルエチル-(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートをそれらの(-)-メントリルエステルとして、数百キロスケールでMeOHおよびn-ペンタンから選択的再結晶することによって光学的に純粋な形態で得た(図1)7。これらの(-)-メントリルエステルは、炭酸マグネシウムまたは炭酸カリウム7の存在下でのエステル交換反応によってそれらのエチルエステルまたはメチルエステルに容易に変換することができる。これらの化合物はまた、アルキル2,3−ジブロモプロピオネートまたはα-ケトエステルのビニルトリフレートとキラル2-フェニルエチルアミンとの反応から実験室規模で容易に調製することができ、続いて単純なフラッシュカラムクロマトグラフィー8を用いてジアステレオマー混合物を分離する。
エナンチオピュアキラルアジリジン-2-カルボキシレートが得られれば、カルボキシレートの官能基変換および高度に位置選択的および立体選択的アジリジン開環反応に基づいて、様々な環状および非環状含窒素生物学的に重要な標的分子を合成することができる6,9,10。最初の好都合な不斉合成を、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体に適用した11、12。第二に、β-(アジリジン-2-イル)-β-ヒドロキシケトンのジアステレオ選択的合成は、ZnCl2の存在下での光学的に純粋な1-(1-フェニルエチル)-アジリジン-2-カルボキシアルデヒドと様々なエノールシランの向山アルドール反応によって、キレート制御された遷移状態を介してほぼ完全な立体選択性(98:2 dr)で高収率(&gt;82%)で達成された。これらは、エピアロイソムスカリンアルカロイド13、14、15の不斉合成に使用した。

<table><tbody><tr><td>(2R)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-アジリジンカルボン酸(-)-メントールエステル、98%</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-アジリジンカルボン酸(-)-メントールエステル</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57051-6</td><td></td></tr><tr><td>1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩</td><td>TCI</td><td>424331-25 g</td><td>CAS番号:25952-53-8</td></tr><tr><td>1,4-ジオキサン</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1 kg</td><td>CAS No: 123-91-1</td></tr><tr><td>1-Hydroxybenzotriazole hydrate</td><td>Aldrich</td><td>219-989-7-50 g</td><td>CAS No: 123333-53-9</td></tr><tr><td>2,6-Lutidine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10478-AP, 500 mL</td><td>CAS No: 108-48-5</td></tr><tr><td>アセトニトリル</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18&nbsp;L</td><td>CAS No: 75-05-8</td></tr><tr><td>Acetonitrile-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25</td> <td>g</td><td>CAS No: 2206-26-0</td></tr><tr><td>塩化アルミニウム六水和物</td><td>Aldrich</td><td>231-208-1, 500 g</td><td>CAS No: 7784-13-6</td></tr><tr><td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,</td><td>&nbsp;100 g</td><td>CAS番号:865-49-6</td></tr><tr><td>ジクロロメタン</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18 L</td><td>CAS番号:75-09-2</td></tr><tr><td>ジメチルスルホキシド-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories、</td><td>25 g</td><td>CAS番号:2206-27-1</td></tr><tr><td>エタノール</td><td>EMSURE&</td><td>nbsp;1009831000,1L</td><td>CAS番号:64-17-5</td></tr><tr><td>酢酸エチル</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18</td><td>L CAS番号:141-78-6</td></tr>高<tr><td>分解能質量スペクトル/ MALDI-TOF / TOF質量分析AB</td><td>SCIEX</td><td>4800プラス</td><td>高分解能質量スペクトル</td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td>光学<td>回転用</td></tr><tr><td>リチウム水素化</td>アルミニウム<td>TCI</td><td>L0203-100 g</td><td>CAS番号:16853-85-3</td></tr><tr><td>L-セレクトライド、THF</td><td>アクロス</td>176451000中の1 M溶液<td>、100 mL</td><td>CAS番号:38721-52-7</td></tr>メタ<tr><td>ノール</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18</td><td>L CAS番号:67-56-1</td></tr><tr><td>N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-&β;-アラニン</td><td>TCI</td><td>F08825G-5 g</td><td>CAS番号:35737-10-1</td></tr><tr><td>N-エチルジイソプロピルアミン</td><td>Aldrich</td><td>230-392-0、100 mL</td><td>CAS番号:7087-68-5</td></tr><tr><td>n-ヘキサン</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18 L</td><td>CAS番号:110-54-3</td></tr><tr><td>Ninhydrin</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250 g</td><td>CAS番号:485-47-2</td></tr><tr><td>p-Anisaldehyde</td><td>aldrich</td><td>A88107-5 g</td><td>CAS番号:123-11-5</td></tr><tr><td>ホスホモリブデン酸水和物</td><td>TCI</td><td>P1910-100 g</td><td>CAS番号:51429-74-4</td></tr>ア<tr><td>ジ化ナトリウム</td><td>D.S.P</td><td>703301-500 g</td><td>CAS番号:26628-22-8</td></tr><tr><td>鉱油中の水素化ナトリウム60%分散</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>452912-100 G</td><td>CAS番号:7646-69-7</td></tr><tr><td>水酸化ナトリウム</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1 kg</td><td>CAS番号:1310-73-2</td></tr><tr><td>硫酸ナトリウム</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1 kg</td><td>CAS番号:7757-82-6</td></tr>薄<tr><td>層クロマトグラフィー(TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、98%</td><td>Aldrich</td><td>274-102-0、25 g</td><td>CAS番号:69739-34-0</td></tr>テ<tr><td>トラヒドロフラン</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18 L</td><td>CAS番号:109-99-9</td></tr><tr><td>トリエチルエチルアミン</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1 L</td><td>CAS番号:121-44-8</td></tr><tr><td>UVライト</td><td>韓国エースSci</td><td>TN-4C</td><td>254 nm</td></tr><tr><td>塩化亜鉛、無水、98 +%</td><td>アルファエーザーA16281-22100</td><td>g</td><td>CAS番号:7646-85-7</td></tr></tbody></table>

エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドb、d、および エピアロイソムスカリンの合成

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

含窒素複素環アジリジンは、アザ環式および非環式分子の調製に合成的に非常に貴重である。しかし、アザ化合物の不斉合成を適用するために、光学的に純粋な形態のアジリジンを大規模に製造することは非常に困難で面倒である。幸いなことに、我々は、非活性化アジリジンとして環窒素に電子供与性のα-メチルベンジル基を有する鏡像異性体(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートの両方を達成することに成功した。これらの出発アジリジンは、反応性の高い三員環および汎用性カルボキシレートの2つの異なる官能基を有する。それらは、アジリジンによる開環または環変換、およびカルボン酸塩からの他者への官能基変換において適用可能である。これらの鏡像異性体の両方が、生物学的に重要なアミノ非環式および/またはアザ - 複素環式化合物の調製に不斉様式で利用された。具体的には、この報告は、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体の最初の好都合な不斉合成を記載している。この合成は、位置およびアジリジン−2−カルボキシレートの立体選択的開環反応およびその後の4−アミノテテラヒドロピリミジン−2,4−ジオンの形成から成っていた。このプロトコールのもう1つの例は、(-)-エピアロ-イソムスカリンへの容易かつ容易なアクセスを提供するために分子内アジリジン開環に続いて、アジリジン-2-カルボキシレートとシリルエノールエーテルの高度に立体選択的向山反応を扱った。

ここでは、エナンチオピュアジリジン-2-カルボキシレートの合成を報告する。(R)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(2)と(S)-(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキシレート(3)(4.1g, 90%)のジアステレオマー混合物を、2,3-ジブロモプロパン(-)-メントリルエステルと(1R)-フェニルエチルアミンから定量収率で調製した。図2.成功した選択的結晶化法は、各異性体の鏡像異性体形態を生じさせた、(R)-(1 R,2 S,5 R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル1-((R)-1-フェニルエチル)アジリジン-2-カルボキ...

本研究では、ビエマミドBおよびDを含むアルカロイドの不斉合成に使用されるアジリジン-2-カルボキシレートの鏡像異性体と、(-)-エピアロ-イソムスカリンの両方を調製する。

エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、および エピアロイソムスカリンの合成

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

過去30年間、ハ・ヒョンジュン教授のグループはアジリジン化学を研究し、窒素含有価値分子を不斉に合成する手法を開発してきました。この視覚的実験では、エナンチオピュアジリジン-2カルボキシレートの合成と、ビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンアルカロイドの合成への応用をここで示す。この方法は、選択的結晶化プロセスを介して大規模に2Rおよび2Sアジリジン−2カルボキシレートの両方の鏡像異性L−メタノールエステルの調製を示す。この視覚実験では、エナンチオピュアジリジン-2カルボキシレートの作製と、ビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンアルカロイドの合成への応用を示した。この論文のプロトコルは、結晶化、ろ過、カラムクロマトグラフィープロセスなどの簡単なステップを含む、非活性化アジリジンを大規模に調製する簡単な方法です。窒素雰囲気下でオーブン乾燥した250ミリリットルの二つ口丸底フラスコに2,3-ジブロモプロパンL-メタノールエステル1Aと磁気攪拌子を加えることから始めます。気密シリンジを使用して、60ミリリットルの無水アセトニトリルを反応フラスコに加える。次いで、反応混合物を氷浴上で摂氏0度で冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。反応混合物に炭酸カリウムを同温度で加え、30分間攪拌し続ける。次に、室温で2R-フェニルエチルアミンを滴下し、反応混合物を12時間撹拌する。その後、溶離液として9:1容量のヘキサン酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィーで反応の進行をモニターする。反応が完了したら、混合物をろ紙でろ過し、有機ろ過液に水を加えます。分離漏斗を用いて有機層をジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を7.5グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて有機抽出物を真空中で濃縮し、両方の異性体を含むジアステレオマーキラルアジリジンの粗混合物を得る。次に、70ミリリットルのメタノール中のキラルアジリジンL-メタノールエステル1誘導体の粗混合物8.7グラムをオーブン乾燥した250ミリリットルの単口丸底フラスコに加える。次いで、温水浴を用いて反応混合物を摂氏70度まで温め、固体結晶が形成されるまで反応混合物を摂氏マイナス10度で冷却する。固体化合物をろ紙でろ過し、2.2グラムのR、1R、2S、5R、2-イソプロピル 5-メチルシクロヘキシル、1R1-フェニルエチルアジリジン-2-カルボキシレートエステルを得、ろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて再び真空中で濃縮した。残りの反応混合物を50ミリメートルのエタノールに溶解した後、マイナス10°Cで再結晶化して、1.2グラムのR,1R,2S,5R 2-イソプロピル,5-メチルシクロヘキシル-1R1-フェニルエチルアジリジン-2カルボキシレートを得、このときメタノールと同様に

preparation-enantiopure-non-activated-aziridines-synthesis-biemamide

Research

JoVE Journal

Chemistry

化学

シスのジアステレオ選択的ワンポット調製するためのプロトコル- N-TS-iodoaziridinesが記載されている。 diiodomethyllithium、N-TSアルジミンに加えて、アミノ宝石二ヨウiodoaziridines中間の環の生成が実証されている。また、迅速かつ定量的クロマトグラフィーによる精製のための最も適切な固定相を評価するためのプロトコルが含まれる。...

クロマトグラフィーのための最適な固定相の定量的な選択を伴う合成とIodoaziridinesの精製

ここでは、アクティビティベースのプローブの調製および使用を記載する（ARN14686、ウンデカ-10- ynyl- N - [（3 S）-2-オキソアゼチジン-3-イル]カルバメート）の検出および定量を可能にします前炎症性酵素Nの活性形態は、in vitroおよびex vivoの両方、酸アミダーゼ（NAAA）を-acylethanolamine。...

調製と<em&gt;インビボ</em&gt;アクティビティベースのプローブの使用のために<em&gt; N</em&gt; -acylethanolamine酸アミダーゼ

対応する前駆体の使用に基づくアルキル変性グアニジンの合成のためのプロトコルが提供されます。...

オーダーメイドの前駆体によってグアニジン基の修飾と機能化

1,2-アザボリンの合成とT4リゾチーム変異体とのタンパク質複合体の調製のためのプロトコールが提示されます。...

1,2- Azaborinesの合成とT4リゾチーム変異体とのタンパク質複合体の調製

2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] から生成された 1 azoniabicyclo [4.1.0] ヘプタン開発など二環性 aziridinium イオン置換多官能ピペリジン、レジオ ・立体特異的で azepanes の準備のため利用したアジリジンさまざまな求核剤とリング拡張。この非常に効率的なプロトコルでは、fagomine、febrifugine アナログ balanol など自然の製品を含む多様な azaheterocycles...

安定した二環性 Aziridinium イオンと開環の Azaheterocycles の合成のための準備

スピロ複素環化合物の合成のための効率的な方法を実証するためのプロトコルをご紹介します。5 つの手順は、固相合成およびマイケル ・ リンカーの戦略を再生するを利用します。一般的に合成することは困難、提案するカスタマイズ可能な他の現代的なアプローチにアクセスできないスピロ分子の合成法.

[4.4] スピロ エナンチオマーの固相合成

不斉濃縮 bispiro [γ-ブチロラクトン-pyrrolidin-4、4'-ピラゾロン] スケルトン非対称的、単純な有機触媒 1,...

効率的な薬物のような Bispirocyclic を介して α イミノ γ-ラクトンの有機触媒及び Alkylidene ピラゾロン足場の構築

3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールを、一段階の熱手順で共役末端アルキノンと共役末端アルキノンを用いた4-ニトロニトロゾベンゼンのシクロ添加により合成した。ニトロソアレンおよびアルキノンの調製は、対応するアニリンおよびアルキノール上の酸化手順を通じてそれぞれ十分に報告された。...

アルキノンスを用いた4-ニトロニトロイソベンゼンのシクロ添加による3-アロイル-N-ヒドロキシ-5-ニトロインドールの直接、レジオ選択的および原子経済的合成

非活性化および活性化アジリジンを含む連続したビサジリジンを不斉有機触媒アジリジン化によって合成し、次いで酸性または塩基性条件下で化学選択的開環反応を行った。非活性化アジリジン環は酸性条件下では反応性の低い求核剤で開環しますが、活性化されたアジリジン環は塩基性条件下でより反応性の高い求核剤で開きます。...

位置選択的開環反応のための連続ビサジリジンの調製

シリカナノ粒子は、シロキサン前駆体の酸触媒とマイクロ波支援合成技術を使用して調製され、直径30〜250nmの範囲のナノ材料の制御された成長をもたらしました。成長ダイナミクスは、初期ケイ酸濃度、反応時間、および反応温度を変化させることで制御できます。...

マイクロ波支援酸 - 触媒反応によりシリカナノ粒子の調製

学ぶ、エナンチオピュアアジリジン-2-カルボキシレートの選択的結晶化による大規模調製法と、ビエマミドB・Dおよびエピアロイソムスカリンアルカロイドへの応用。有機合成化学における非対称合成の効率的プロトコルです。

エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンの合成

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