Name: 視覚補綴物研究のための網膜ニューロンの計算モデリング - 基礎的アプローチ (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-06-21T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 50 s
Description: 学ぶ 網膜ニューロンの計算モデリング手法。FEMソフトウェアを用いて電気刺激に対する神経応答を予測し、物理的試作なしで視覚補綴物研究を効率的に進めます。

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この研究は、国立保健医療研究評議会プロジェクト助成金(助成金番号1109056)によって資金提供されています。

<ol><li>Greenberg, R. J., Velte, T. J., Humayun, M. S., Scarlatis, G. N., de Juan, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+computational+model+of+electrical+stimulation+of+the+retinal+ganglion+cell%5BTitle%5D)+AND+%22IEEE+Transactions+on+Bio-medical+Engineering%22%5BJournal%5D)">A computational model of electrical stimulation of the retinal ganglion cell.</a> IEEE Transactions on Bio-medical Engineering. 46 (5), 505-514 (1999).</li>
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<li>Kim, W., Choi, M., Kim, S. -W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+normative+retinal+and+choroidal+thicknesses+of+the+rabbit+as+revealed+by+spectral+domain+optical+coherence+tomography%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+Korean+Ophthalmological+Society%22%5BJournal%5D)">The normative retinal and choroidal thicknesses of the rabbit as revealed by spectral domain optical coherence tomography.</a> Journal of the Korean Ophthalmological Society. 62 (3), 354-361 (2021).</li>
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<li>Rockhill, R. L., Daly, F. J., MacNeil, M. A., Brown, S. P., Masland, R. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+diversity+of+ganglion+cells+in+a+mammalian+retina%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neuroscience%22%5BJournal%5D)">The diversity of ganglion cells in a mammalian retina.</a> Journal of Neuroscience. 22 (9), 3831-3843 (2002).</li>
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<li>Tsai, D., Morley, J. W., Suaning, G. J., Lovell, N. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Frequency-dependent+reduction+of+voltage-gated+sodium+current+modulates+retinal+ganglion+cell+response+rate+to+electrical+stimulation%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Neural+Engineering%22%5BJournal%5D)">Frequency-dependent reduction of voltage-gated sodium current modulates retinal ganglion cell response rate to electrical stimulation.</a> Journal of Neural Engineering. 8 (6), 066007(2011).</li>
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</ol>

著者は競合する利益を宣言しません。

本論文では、有限要素と生物物理学的ニューロンモデリングを組み合わせたモデリングワークフローを実証しました。このモデルは、さまざまな目的に合わせて複雑さを変更できるため、柔軟性が高く、経験的調査結果に対して結果を検証する方法を提供します。また、自動化を可能にするためにモデルをパラメーター化する方法についても説明しました。
2段階モデリング法は、FEMとニューロン計算スイートを使用して、細胞外刺激の存在下でニューロンのケーブル方程式を解くという利点を組み合わせたものです。FEMは、体積導体全体の細胞外場を正確に計算するのに役立ちますが、複雑な形状や導電率の不均一性の場合には、解析的に解くのは実用的ではありません。このモデルの計算コストも、静的条件を想定しているため、比較的低くなります。
記載されたモデリング方法は、その使いやすさおよび柔軟性において有利であるが、このモデリングワークフローには制限がある。第一に、この方法は電場を計算する際に神経膜の存在を許さなかった。Jouclaら25...

視覚神経プロテーゼは、視覚経路の神経細胞に刺激(電気的、光など)を照射して閃光または光を見る感覚を作り出すデバイスのグループです。これは、変性網膜疾患によって引き起こされる永久失明の人々のためにほぼ10年間臨床使用されてきた治療戦略です。典型的には、完全なシステムは、ユーザの周囲の視覚情報をキャプチャする外部カメラ、画像を処理して一連の電気パルスに変換する電源およびコンピューティングユニット、および神経組織とインターフェースし、電気パルスを神経細胞に送達する埋め込み電極アレイを含む。動作原理により、視覚神経プロテーゼは、損傷した組織の下流にある限り、網膜から視覚野への視覚経路に沿って異なる部位に配置することができます。視覚神経補綴物における現在の研究の大部分は、刺激の有効性を高め、より自然な視力を提供するために空間視力を改善することに焦点を当てています。
刺激の有効性を改善するための取り組みにおいて、計算モデリングは、プロテーゼの設計を検証し、その視覚的結果をシミュレートするための費用効果と時間効率の高い方法でした。この分野の計算モデリングは、Greenberg1が細胞外電気刺激に対する網膜神経節細胞の応答をモデル化したため、1999年以来人気を博しています。それ以来、計算モデリングは、電気パルス2,3のパラメータまたは電極4,5の幾何学的設計を最適化するために使用されてきた。複雑さと研究課題の変動にもかかわらず、これらのモデルは、媒体(神経組織など)内の電圧分布を決定し、近くのニューロンが電圧によって生成する電気的応答を推定することによって機能します。
導体内の電圧分布は、すべての場所でポアソン方程式6 を解くことによって見つけることができます。
<img alt="Equation 1" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq01.jpg" style="margin: auto;">
<img alt="Equation 2" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq02.jpg" style="margin: auto;">
ここで、 E は電界、 V は電位、 J は電流密度、σ は電気伝導率です。式中のは <img alt="Equation 12" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq12.jpg" style="margin: auto;"> 勾配演算子を示します。定常電流の場合、次の境界条件がモデルに課されます。
<img alt="Equation 3" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq3.jpg" style="margin: auto;">
<img alt="Equation 4" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq04.jpg" style="margin: auto;">
ここで、 n は表面の法線、Ωは境界、 I0 は比電流を表します。一緒に、それらは外部境界に電気絶縁を作成し、選択した境界の電流源を作成します。等方性伝導率を持つ均質な媒体中の単極点源を仮定すると、任意の位置での細胞外電位は7で計算できます。
<img alt="Equation 5" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq05.jpg" style="margin: auto;">
ここで、 Ieは電流、は電極と測定点の間の距離です。媒体が不均一または異方性である場合、または電極アレイに複数の電極がある場合、方程式を数値的に解くための計算スイートが便利です。有限要素モデリングソフトウェア6 は、体積導体を「要素」として知られる小さなセクションに分割する。ある要素の変化の影響が他の要素の変化に影響を与えるように、要素は相互接続されており、これらの要素を記述するのに役立つ物理方程式を解きます。現代のコンピュータの計算速度の向上に伴い、このプロセスは数秒以内に完了することができます。電位が計算されると、ニューロンの電気的応答を推定することができます。
ニューロンは電気信号の形で情報を送受信します。このような信号には、段階的電位と活動電位の2つの形式があります。傾斜電位は、膜電位の一時的な変化であり、膜を横切る電圧がより正(脱分極)または負(過分極)になります。傾斜ポテンシャルは通常、局所的な効果を持ちます。それらを産生する細胞では、活動電位は軸索の長さに沿って長距離を移動することができるオールオアナッシング応答です。傾斜電位と活動電位はどちらも、電気的環境と化学的環境に敏感です。活動電位スパイクは、閾値膜貫通電位を超えたときに、網膜神経節細胞を含む様々な神経細胞タイプによって産生され得る。活動電位のスパイクと伝播は、下流のニューロンへの信号のシナプス伝達を引き起こします。ニューロンは、円筒形のセグメントに分割されたケーブルとしてモデル化することができ、各セグメントは脂質二重膜8による静電容量および抵抗を有する。ニューロン計算プログラム9 は、細胞を複数のコンパートメントに離散化し、数学モデル10を解くことによって、電気的に励起可能な細胞の電気的活動を推定することができる。
<img alt="Equation 6" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq06.jpg" style="margin: auto;">
この式において、Cmは膜容量、Ve,nはノードnにおける細胞外電位、Vi,nはノードnにおける細胞内電位、Rnはノードnにおける細胞内(縦)抵抗、Iイオンはノードnにおけるイオンチャネルを流れるイオン電流である。 FEMモデルからのVの値は、刺激がアクティブなときにニューロン内のすべてのノードに対してVe,nとして実装されます。
イオンチャネルからの膜貫通電流は、ホジキン・ハクスリー製剤を用いてモデル化することができる11:
<img alt="Equation 7" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq07.jpg" style="margin: auto;">
ここで、giはチャネルの比コンダクタンス、Vmは膜貫通電位(Vi,n-Ve,n)であり、Eイオンはイオンチャネルの反転電位である。Naチャネルなどの電圧ゲートチャネルの場合、チャネルの開閉の確率を表す無次元パラメータm、およびhが導入されます。
<img alt="Equation 8" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq08.jpg" style="margin: auto;">
ここで <img alt="Equation 9" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq09.jpg" style="margin: auto;"> 、 は特定のイオンチャネルの最大膜コンダクタンスであり、パラメータ m と h の値は微分方程式で定義されます。
<img alt="Equation 10" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq10.jpg" style="margin: auto;">
ここで、α x および βx は、イオンチャネルの速度定数を定義する電圧依存関数です。それらは一般的に次の形式を取ります。
<img alt="Equation 11" src="/files/ftp_upload/63792/63792eq11v2.jpg" style="margin: auto;">
最大コンダクタンス、および定数A、B、C、Dを含むこれらの方程式のパラメータの値は、通常、経験的測定から求められました。
これらのビルディングブロックを使用すると、説明されている手順に従って、さまざまな複雑さのモデルを構築できます。FEMソフトウェアは、体積導体の不均一または異方性コンダクタンスの場合や、電極アレイの形状が複雑な場合など、ポアソン方程式を解析的に解くことができない場合に役立ちます。細胞外電位値が解かれた後、ニューロンケーブルモデルは、ニューロン計算ソフトウェアで数値的に解くことができる。2つのソフトウェアを組み合わせることで、複雑なニューロン細胞またはネットワークを不均一な電場に計算することができます。
脈絡膜上刺激下の網膜神経節細胞の単純な2段階モデルは、前述のプログラムを使用して構築されます。この研究では、網膜神経節細胞は 電流パルスの大きさの範囲。刺激に対する細胞の位置も、距離−閾値関係を示すために変化させる。さらに、この研究には、異なるサイズの刺激電極12を使用した皮質活性化閾値のin vivo研究に対する計算結果の検証、ならびに電極−ニューロン距離と活性化閾値13との関係を示すin vitro研究が含まれる。

<table><tbody><tr><td>コンピュータワークステーション</td><td>N/A</td><td>N/A</td><td>Windows 64ビットオペレーティングシステム、少なくとも4GBのRAM、少なくとも3GBのディスクスペース</td></tr><tr><td>Anaconda Python</td><td>Anaconda Inc.</td><td>バージョン3.9</td><td>Python 3.9とデータ操作を実行するためのプリインストールされたパッケージ、およびSpyder統合開発環境を含むオープンソースのIndividual Edition。これは、シミュレーションの制御だけでなく、シミュレーションデータの表示と分析にも使用できます。</td></tr><tr><td>COMSOL Multiphysics</td><td>COMSOL</td><td>Version 5.6</td><td>有限要素モデリングを実行するためのシミュレーションスイートです。AC / DCモジュールのライセンスを購入する必要があります。Application Builder 機能は、自動化チュートリアルに従うためのライセンスに含まれている必要があります。</td></tr><tr><td>NEURON</td><td>NEURON</td><td>Version 8.0</td><td>ニューロン細胞やニューラルネットワークの計算を行うための、自由に配布できるソフトウェアです。</td></tr></tbody></table>

視覚補綴物研究のための網膜ニューロンの計算モデリング - 基礎的アプローチ

Computational Modeling of Retinal Neurons for Visual Prosthesis Research - Fundamental Approaches

計算モデリングは、in vivo および in vitro システムの挙動を予測する能力があるため、神経工学においてますます重要な方法になっています。これには、生理学的転帰のしばしば非常に正確な予測を提供することにより、特定の研究に必要な動物の数を最小限に抑えるという重要な利点があります。視覚補綴物の分野では、計算モデリングは、埋め込み型電極アレイの設計を通知し、該アレイからの電気インパルスの送達によって誘発され得る視覚知覚の予測を含む、一連の実用的なアプリケーションを有する。文献に記載されているいくつかのモデルは、3次元(3D)形態を組み合わせて、電場と、関心のあるニューロンまたはニューラルネットワークのケーブルモデルとを計算します。計算モデリングの経験が限られている可能性のある研究者がこの2段階の方法のアクセシビリティを高めるために、計算モデルを構築し、それ を利用して、を介して 展開された刺激プロトコルの生理学的および精神物理学的結果を予測するために取るべき基本的なアプローチのビデオを提供します。 視覚補綴物。このガイドは、有限要素モデリング(FEM)ソフトウェアで3Dモデルを構築する手順、マルチコンパートメントニューロン計算ソフトウェアで網膜神経節細胞モデルを構築する手順、それに続く2つの融合で構成されています。物理方程式を数値的に解く有限要素モデリングソフトウェアを使用して、組織の電気刺激における電場分布を解きます。次に、神経細胞またはネットワークの電気的活動をシミュレートするための特殊なソフトウェアが使用されました。このチュートリアルに従うには、神経補綴物の動作原理、および神経生理学的概念(活動電位メカニズムやホジキン-ハクスリーモデルの理解など)に精通している必要があります。

モデルの使用を実証するために、2つのシミュレーションプロトコルを実施しました。最初のプロトコルでは、ニューロンの位置と電気パルスパラメータを同じに保ちながら電極サイズを変化させました。2番目のプロトコルでは、電極のサイズを一定に保ちながら、ニューロンをx方向に100μmステップでシフトさせました。両方のプロトコルについて、使用されたパルスは、0.05ミリ秒の位相間ギャップを有する0.25ms幅の単一の陰極第一二相パルスであった。最初のプロトコルでは、電極の半径を50、150、350、および500μmに変化させましたが、2番目のプロトコルでは、電極の半径を一定50μmに保ちました。
ここで説明したモデルは、脈絡膜上電極サイズを0.25ミリ秒のパルス幅で増加させると、モデルニューロンの活性化閾値が増加することを示しました(図9A)。この結果は、このパルス幅で電極サイズが大きくなるにつれて皮質活性化閾値が増加することを示したLiangら12のin vivo所見を反...

電気刺激に応答した網膜ニューロンの挙動を計算的にモデル化するワークフローを要約する。計算モデルは用途が広く、さまざまな生理学的シナリオをシミュレートし、将来の in vivo/in vitro 研究の結果を予測するのに役立つ自動化ステップが含まれています。

Computational modeling has become an increasingly important method in neural engineering due to its capacity to predict behaviors of in vivo and in vitro ...

このプロトコルは、さまざまな刺激に対する神経細胞の反応を予測するのに役立ち、物理的なプロトタイプや生命組織を必要とせずに、神経刺激の新しいアイデアを探求することができます。物理的にエミュレートするのが難しい概念をテストするための予備調査として使用でき、コストと時間効率が高く、多数のパラメータのテストが可能です。この方法は、網膜以外の他の神経刺激システムにおける神経応答を予測することができる。また、電気刺激に限らず、光刺激にも使用できます。まず、FEMソフトウェアを実行し、モデルウィザードをクリックしてから3Dをクリックします。[物理演算の選択] リスト ボックスで、[AC/DC] を展開し、[電界と電流] を選択します。スタディをクリックし、一般スタディオプションの下に定常スタディを追加してから、完了をクリックします。ジオメトリ設定で、長さの単位をメートルからマイクロメートルに変更します。ジオメトリ 1 を右クリックし、[ブロック] をクリックしてブロック ドメインを作成します。この手順をさらに 2 回繰り返して、合計 3 つのブロックを作成します。すべてのブロックについて、奥行きと幅の両方を5, 000マイクロメートルに設定し、ブロックの高さの値を割り当てます。基本オプションを中央に変更し、各ブロックに Z 値を割り当てます。モデルに電極を追加するための作業平面を作成するには、モデルツリーでジオメトリを右クリックし、作業平面を選択します。作業平面 1 をクリックし、平面タイプを平行に変更します。平面タイプの下にある選択をアクティブにして、ブロック1の底面を選択します。パラメータ1をクリックし、電極の半径の値を定義します。作業平面上にディスク電極を描画するには、作業平面 1 の下の平面ジオメトリをクリックし、メインツールバーのスケッチをクリックします。円を選択し、[グラフィックス]タブの長方形の内側の任意の場所をクリックしてドラッグし、ディスク電極を作成します。半径をマイクロメートル、xw、ywの事前定義された値にゼロマイクロメートルに変更し、[すべて構築]をクリックします。モデルツリーで、材料を右クリックし、空白の材料をクリックし、材料 1 をクリックして、選択を手動に変更します。グラフィックウィンドウでドメインをクリックして、ドメイン 1 のみが選択されるようにします。材料特性、基本特性を選択し、導電率をクリックして、材料に追加ボタンをクリックします。電気伝導率の値を0.043シーメンス/メートルに変更します。ドメイン 2 とドメイン 3 に対して、電気伝導率の値がそれぞれ 0.7 シーメンスと 1.55 シーメンス/メートルで手順を繰り返します。3D モデルをメッシュするには、モデルツリーに移動し、メッシュ 1 を右クリックして、[自由四面体]をクリックします。無料の四面体1をクリックして、[すべて構築]を選択します。FEMに物理を適用するには、モデルツリーで電流1を展開し、電流保存1、電気絶縁1、初期値1がリストされているかどうかを確認します。次に、電流を右クリックします。次に、アースをクリックして、これを電極から最も遠い表面に塗布します。次に、電流を右クリックします。次に、ディスク電極に割り当てられたフローティング電位をクリックし、I0値を1マイクロアンペアに変更してユニタリ電流を印加します。パラメトリックスイープを使用してシミュレーションを実行するには、モデルツリーでスタディ1を右クリックし、パラメトリックスイープをクリックします。パラメトリックスイープをクリックし、スタディ設定テーブルで追加をクリックし、パラメータ名にelec_radを選択します。パラメーター値リストには 50、150、350、500、パラメーター単位にはマイクロメートルを入力します。次に、コンピューティングをクリックして調査を実行します。CellBuilder 機能を使用してモーフォロジをインポートするには、NEURON Computational Suite のインストール フォルダーから nrngui を実行します。次に、[ツール]、[その他]、[3Dのインポート]の順にクリックし、[ファイルの選択]ボックスにチェックマークを付けます。ダウンロードしたSWCファイルを見つけて、[読み取り]をクリックします。ジオメトリがインポートされたら、[エクスポート]、[CellBuilder]の順にクリックします。インポートされたセル形態のHOCファイルを作成するには、[サブセット]タブに移動し、モデルで事前定義されたサブセットを確認します。連続作成ボックスにチェックマークを付け、管理に移動してから、[エクスポート]をクリックして、形態をrgc.hocとしてエクスポートします。セルの形態を表示するには、ツール、モデルビュー、1つの実際のセルをクリックします。次に、ツールバーのルートソーマゼロをクリックします。表示されるウィンドウを右クリックし、[アクセスの種類]をクリックしてアクセスを表示します。目視検査では、このモデルの樹枝状磁場直径は約250マイクロメートルになるはずです。今のところ、NEURONウィンドウを閉じます。FEM ソフトウェアを開きます。アプリケーションビルダーに移動します。アプリケーション・ビルダー・ツリーでメソッドを右クリックします。新しい方法を選択し、[OK]をクリックします。ファイルに移動し、[設定と方法]をクリックします。[すべてのコードを表示]ボックスにチェックマークを付け、[OK]をクリックします。ニューロンのセグメントの座標をロードするHOCファイルをテキストファイルに書き込みます。FEM メソッドスクリプトを使用して、目的の位置に一致するように値をシフトし、セルの新しい位置の座標値を含むテキストファイルを保存します。COMSOLメソッドを開き、シフトした座標値と電圧値を保存します。FEM ソフトウェアで自動化されたステップを実行するには、モデルビルダー、開発者、実行方法に切り替えて、方法 1 をクリックします。これにより、適切な電圧値を持つDATファイルが生成されます。選択したIDEを開き、新しいファイルをクリックして、テキスト原稿で決定された新しいスクリプトを作成して、汎用プログラミング言語でシミュレーションをループします。最後に、[実行]をクリックするか、F5キーを押してスクリプトを実行すると、NEURON計算スイートのGUIも開きます。細胞外刺激に対するNEURONモデルの応答をNEURON計算スイートのGUIでグラフ化します。これを行うには、刺激を実行します。HOC、グラフをクリックし、ツールバーから電圧アクセスをクリックし、グラフウィンドウで任意の場所を右クリックして、何をプロットするかを選択します。軸索を入力します。v1は、グラフへの変数フィールドにおいて、時間ステップ当たりの軸索の最後のセグメントの膜貫通電位をプロットすることを意味する。ここで説明するモデルは、脈絡膜上電極サイズを0.25ミリ秒のパルス幅で増加させると、モデルニューロンの活性化閾値が増加することを確認しました。モデルを検証するために活動電位特性を観察した。潜時または刺激の開始と活動電位スパイクのピークとの間の時間は、1〜2.2ミリ秒の範囲であった。これは、非ネットワークを介した網膜活性化による短い潜時のスパイクに対応していました。このモデルのスパイク幅は1ミリ秒であり、これはin vitroで測定されたウサギRGCのスパイク幅と同じ範囲にあります。このモデルは、軸索の狭いセグメントが椎間板電極のすぐ上にあるときに最も低い閾値を示し、X距離が大きくなるにつれて増加します。電極を遠位軸索に向かってさらに移動させることは、軸索初期セグメントおよびナトリウムチャネルがより一般的である狭いセグメントの存在のために、電極を樹状突起に向かって移動することと比較してより低い閾値を生成した。記載された方法は適用が容易であり、研究者が新しい刺激方法または神経電気設計の概念実証を作成するのを加速します。

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視覚補綴物研究のための網膜ニューロンの計算モデリング - 基礎的アプローチ

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