右室不全と機能性三尖弁逆流の慢性ヒツジモデル
2023年3月17日
右心室不全と機能性三尖弁逆流は、左側の心臓病と肺高血圧症に関連しており、患者の罹患率と死亡率に大きく寄与しています。右心室不全と機能性三尖弁逆流を研究するための慢性ヒツジモデルを確立することは、それらのメカニズム、進行、および可能な治療法を理解するのに役立ちます。
モデルは、文献で前述されたものと同様です。私たちの具体的な目標は、孤立した右心機能障害ではなく、有意な機能的三尖弁逆流を誘発することでした。この技術は、将来、機能的な三尖弁逆流とそれに関連する右心室環状および亜膜リモデリング、ならびに組織変化のメカニズムを研究するために使用される可能性があります。
このモデルは、機能的な三尖弁逆流の原因となる分子経路を特定し、その治療のためのより効率的で複雑な外科的技術を確立するのに役立つ可能性があります。動物を羊の椅子に置くことから始めます。バリカンを使用して、首の右前方を正中線から横方向に約10〜15センチメートル剃ります。
手術部位を消毒した後、動物の頭を左に回して、首の右側の前部と外側を露出させます。次に、首の底を圧迫して静脈を変形させることにより、頸静脈のコースを局在化させます。次に、挿入部位を1%リドカインで麻酔します。
番号11のブレードを使用して、静脈に対して垂直に皮膚を切断し、14ゲージの血管カテーテルでカニューレ挿入します。血管カテーテルが所定の位置に配置されたら、針を外し、ガイドワイヤーを通過させてから、カテーテルを取り外します。次に、11フレンチシースを配置し、シースを固定する前にガイドワイヤーを取り外します。
暗赤色の血液を採取し、生理食塩水フラッシュを実行して、挿入部位に腫れがないことを確認して、カニューレの開存性と適切な配置を確保します。プロポフォールを静脈内投与した後、原稿に記載されているように5番羽根を有する喉頭鏡を用いて気管内チューブで挿管する。両側の呼吸音と気管内チューブの結露により、適切な配置を確認します。
術野を準備した後、左前胸郭を剃ります。次に、消毒した手術領域の周りに滅菌ドレープを適用します。4番目の肋間腔のレベルで10センチメートルの長さの皮膚と皮下切開を行います。
胸部入口を特定し、肋間腔を下向きに数えることにより、正しい肋間腔が切開されていることを確認します。その後、中央と4番目の肋間腔に沿って切開を続けます。次に、肋間筋を分割し、胸腔を開き、ミニ開胸術フィノキエットスタイルのリトラクターで肋骨を広げます。
切開部の胸骨境界にある左内乳動脈と上縁で肺を傷つけないでください。次に、ベースライン心外エコー検査を実行して、両心室機能と弁膜能力を評価します。切開の胸骨境界にある左内乳動脈を特定し、その周囲の隣接する組織を取り除き、圧力モニタリング用の動脈ラインを確立する準備をします。
次に、動脈の周りに2つの4-0絹縫合糸を配置し、1つはカニューレ挿入部位の近位側ともう1つの遠位にあります。カニュレーション中の逆流出血を防ぐために、クリップアプライヤー付きのチタンクリップを使用して、カニュレーション部位の左内乳動脈を遠位にクリップします。11番のブレードを持つ左内乳動脈のカテーテルの円周の半分である垂直切開を行います。
18ゲージの血管カテーテルを挿入し、動脈ラインモジュールに取り付けます。動脈圧ラインの読み取りによって血管カテーテルの適切な配置が確認されたら、先に配置された2つの4-0シルク縫合糸を使用してカテーテルを固定します。次に、左横隔神経を傷つけないように注意しながら、肺動脈洞のレベルから始めて、主肺動脈に沿って横方向に4〜5センチメートル進む心膜切開術を行います。
開いた心膜に4〜5回の収縮ステッチを適用して、肺幹と大動脈の間の露出と解剖を容易にする心膜ウェルを作成します。鈍い直角鉗子を使用して、原稿に記載されているように、その起源から約2〜3センチメートルの上行大動脈から主肺動脈を解剖します。主肺動脈を上行大動脈から分離するには、電気焼灼またははさみを使用して2つの構造間の結合組織を除去します。
鈍い直角クランプで主肺動脈の周りに臍帯テープを通します。次に、主肺動脈洞から1センチメートル離れた場所に5-0モノフィラメント巾着糸縫合糸を配置することにより、主肺動脈圧力ラインを確立します。20ゲージの血管カテーテルを挿入し、モニタリングラインに接続します。
アンビリカルテープを締める前に、正しい主肺動脈と動脈線の読み取りが達成されていることを確認してください。臍帯テープの両端を保持した後、それらを一緒にクリップして、主肺動脈の内腔を縮小します。次に、原稿に記載されているように、クリップアプライヤーを連続して適用してバンドを締めます。
バンディング後の心エコー検査を実行して、前に示したように両心室機能と弁膜能力を評価します。主肺動脈圧力ラインを取り外します。最大のクリンチングと安定した血行動態状態が達成されたら、遠位移動を避けるために、5-0モノフィラメント縫合糸を使用して臍帯テープを主肺動脈の外膜に固定します。
次に、動脈ラインを取り外し、バンドと動脈ラインを配置した領域からの出血がないか確認して、良好な止血を確保します。左胸部に胸部チューブを配置し、最初の切開の1つの肋間腔の下に入り口を置きます。2つのビクリル2-0縫合糸で肋骨を閉じ、3層の連続縫合糸で傷を閉じます。
筋肉と皮下組織のためのビクリル2-0と皮膚のためのプロリン3-0。良好な止血が確認されたら、胸部チューブを取り外し、動物を抜管します。追跡期間後、平均TRグレードは0.4から3.2に増加し、8週間の肺バンディング後に右心室不全の進展と有意なTRの発症の兆候を示しました。
心エコー検査と一致しています。バンドの締め付けが過剰または不足すると、動物の早期死亡につながるか、特色障害や機能的な三尖弁逆流を誘発しない可能性があります。.心不全を誘発するさらなる方法は、心室芸術ペーシングまたは上行大動脈バンディングのような最初に行われた肺動脈バンディングの後に実行されてもよく、またはバンドが解放されて右心不全を上昇させてもよい。
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概要
本研究では、左心系心疾患および肺高血圧症に関連する状態である右心不全および機能性三尖弁閉鎖不全症を調査するため、慢性の羊モデルを構築します。これらのメカニズムを理解することは、効果的な治療法を開発するために極めて重要です。
研究の主要構成要素
科学分野
- 心血管生理学
- 心不全のメカニズム
- 動物モデル
背景
- 右心不全は、罹患率および死亡率に大きな影響を及ぼします。
- 機能性三尖瓣逆流症は、多くの場合、左心系の心疾患に関連しています。
- 疾患の進行や治療法の研究には、慢性モデルが不可欠です。
- 従来のモデルは、孤立した右心機能不全に焦点を当ててきました。
研究目的
- 慢性羊モデルにおいて、有意な機能性三尖弁逆流を誘発すること。
- 機能性三尖弁逆流のメカニズムを探索すること。
- この病態に関与する分子経路を特定すること。
使用方法
- 動物を羊用固定椅子に配置する。
- 頚静脈へのアクセスに向けて右前頸部を準備する。
- 機能性三尖瓣逆流を誘発させる。
- 右心室輪および弁下装置のリモデリングを評価する。
主な結果
- 本モデルにより、有意な機能性三尖弁逆流を誘導することに成功した。
- 当該疾患に関連する組織学的変化を特定した。
- 将来的な外科的手技への潜在的なアプローチが明確になった。
- 右心不全のメカニズムに関する知見が得られた。
結論
- 慢性羊モデルは、三尖弁逆流の研究に有効です。
- このモデルは、治療法の選択肢を検討するためのプラットフォームとなります。
- 今後の研究でこれらの知見に基づき、手術手技を向上させることが可能です。
よくある質問
産業上の重要性
機能性三尖弁逆流を伴う右心不全の慢性羊モデルを確立することは、トランスレーショナル心血管研究における重要なギャップを埋めることになります。このモデルにより、右心機能不全および弁疾患を標的とした治療法のメカニズム的なリスク低減とターゲット検証が可能になります。その再現性と疾患への関連性は、心血管系の薬剤およびデバイスのポートフォリオにおける前臨床段階の変曲点において、予測の信頼性を裏付けるものです。
バイオ医薬品研究開発における戦略的応用
初期探索およびターゲット検証
- 機能性三尖瓣逆流の根底にある分子および構造的メカニズムの解析を可能にする。
- 右心室環状および弁下再構築をモデル化することで、生物学的なリスク低減をサポートする。
- 右心不全に対処する介入策の機能的ターゲット検証を促進する。
スクリーニングおよびアッセイ開発
- 定量的な心エコーおよび血行動態の読み取りが可能な、検証済みの大動物モデルを提供します。
- 疾患誘発および評価プロトコルの標準化を可能にし、その後のスクリーニングに活用できます。
- 臨床的に関連性のある状況において、候補となる治療法や手術手技の再現性のある評価を支援します。
トランスレーショナル・前臨床研究
- 前臨床心血管研究における疾患関連のエンドポイントと整合します。
- メカニズムの解明から、分子経路および介入策の前臨床検証までの連続性を可能にします。
- 右心不全および弁膜症プログラムにおける、リスクを考慮した進展判断を支援します。
パイプラインおよびワークフローの統合
この慢性羊モデルは、心血管系の研究開発における探索から前臨床までの一連の流れに組み込まれており、初期のメカニズム研究とトランスレーショナルな検証を橋渡しするものです。
- 探索生物学： 機能性三尖弁閉鎖不全症および右室リモデリングの要因に関する仮説検証を促進します。
- スクリーニング： 介入策の比較分析に不可欠な、定量的な心エコーおよび血行動態のデータを提供します。
- 分析： 三尖弁閉鎖不全のグレードおよび右室機能の測定を可能にし、候補者の選定に役立てます。
- トランスレーショナルリサーチ： 前臨床試験で得られた知見を、臨床における疾患メカニズムと整合させるためのプラットフォームを提供します。
- 組織的な再利用： 心血管治療法およびデバイスの反復的な評価に使用可能な、再利用可能な大型動物モデルとして機能します。
運用および企業への影響
- 科学的価値： 右心不全研究における予測の信頼性を向上させ、メカニズム的な曖昧さを軽減する。
- 運用の価値： スケーラブルなモデルにおいて、機能性三尖弁逆流の誘発および評価を標準化する。
- 戦略的価値： 心血管疾患ポートフォリオにおけるゴー/ノーゴー判断および資本効率を改善する。
- ポートフォリオへの影響： 右室機能不全を標的とする治療薬およびデバイス候補の、リスク調整後の優先順位付けを可能にする。
実施上の考慮事項
- 大型動物の手術および心血管生理学に関する専門知識が必要です。
- 心エコー検査および血行動態モニタリングのインフラへのアクセスが不可欠です。
- 手術および評価プロトコルのチーム間での標準化が必要です。
- 異なる動物モデルや疾患の重症度に応じて、調整が必要になる場合があります。
- 早期死亡や不十分な疾患誘導を避けるため、肺動脈バンディングの慎重な滴定が極めて重要です。
