Name: モノクローナル抗体の安全性予測のためのサイトカイン放出アッセイの頑健性を確認するための参照試薬の使用 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-09-15T14:55:00.000+00:00
Duration: 6 min 37 s
Description: 学ぶサイトカイン放出アッセイの標準化手法。参照試薬を用いて治療用モノクローナル抗体の安全性プロファイルを評価し、再現性と頑健性を向上させる。臨床副作用管理への応用も視野に入れた国際的検証済みプロトコルです。

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<ol><li>Suntharalingam, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cytokine+storm+in+a+phase+1+trial+of+the+anti-CD28+monoclonal+antibody+TGN1412%5BTitle%5D)+AND+%22The+New+England+Journal+of+Medicine%22%5BJournal%5D)">Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.</a> The New England Journal of Medicine. 355 (10), 1018-1028 (2006).</li>
<li>Hünig, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+storm+has+cleared%3A+lessons+from+the+CD28+superagonist+TGN1412+trial%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Immunology%22%5BJournal%5D)">The storm has cleared: lessons from the CD28 superagonist TGN1412 trial.</a> Nature Reviews Immunology. 12 (5), 317-318 (2012).</li>
<li>Wing, M. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanism+of+first-dose+cytokine-release+syndrome+by+CAMPATH+1-H%3A+involvement+of+CD16+%28FcgammaRIII%29+and+CD11a%2FCD18+%28LFA-1%29+on+NK+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Clinical+Investigation%22%5BJournal%5D)">Mechanism of first-dose cytokine-release syndrome by CAMPATH 1-H: involvement of CD16 (FcgammaRIII) and CD11a/CD18 (LFA-1) on NK cells.</a> Journal of Clinical Investigation. 98 (12), 2819-2826 (1996).</li>
<li>Gaston, R. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((OKT3+first-dose+reaction%3A+Association+with+T+cell+subsets+and+cytokine+release%5BTitle%5D)+AND+%22Kidney+International%22%5BJournal%5D)">OKT3 first-dose reaction: Association with T cell subsets and cytokine release.</a> Kidney International. 39 (1), 141-148 (1991).</li>
<li>Riechmann, L., Clark, M., Waldmann, H., Winter, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reshaping+human+antibodies+for+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Reshaping human antibodies for therapy.</a> Nature. 332 (6162), 323-327 (1988).</li>
<li>Kung, P., Goldstein, G., Reinherz, E. L., Schlossman, S. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Monoclonal+antibodies+defining+distinctive+human+T+cell+surface+antigens%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell surface antigens.</a> Science. 206 (4416), 347-349 (1979).</li>
<li>Ball, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Antibody+C+region+influences+TGN1412-like+functional+activity+in+vitro%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Antibody C region influences TGN1412-like functional activity in vitro.</a> Journal of Immunology. 189 (12), 5831-5840 (2012).</li>
<li>Vessillier, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+the+first+reference+antibody+panel+for+qualification+and+validation+of+cytokine+release+assay+platforms+-+Report+of+an+international+collaborative+study%5BTitle%5D)+AND+%22Cytokine%3A+X%22%5BJournal%5D)">Development of the first reference antibody panel for qualification and validation of cytokine release assay platforms - Report of an international collaborative study.</a> Cytokine: X. 2 (4), 100042(2020).</li>
<li>Findlay, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Improved+in+vitro+methods+to+predict+the+in+vivo+toxicity+in+man+of+therapeutic+monoclonal+antibodies+including+TGN1412%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunological+Methods%22%5BJournal%5D)">Improved in vitro methods to predict the in vivo toxicity in man of therapeutic monoclonal antibodies including TGN1412.</a> Journal of Immunological Methods. 352 (1-2), 1-12 (2010).</li>
<li>oVE Science Education Database. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Science+Education+Database.+Basic+Methods+in+Cellular+and+Molecular+Biology.+Using+a+Hemacytometer+to+Count+Cells%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments%22%5BJournal%5D)">Science Education Database. Basic Methods in Cellular and Molecular Biology. Using a Hemacytometer to Count Cells.</a> Journal of Visualized Experiments. , (2023).</li>
<li>Lehmann, J. S., Zhao, A., Sun, B., Jiang, W., Ji, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multiplex+Cytokine+Profiling+of+Stimulated+Mouse+Splenocytes+Using+a+Cytometric+Bead-based+Immunoassay+Platform%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visualized+Experiments%22%5BJournal%5D)">Multiplex Cytokine Profiling of Stimulated Mouse Splenocytes Using a Cytometric Bead-based Immunoassay Platform.</a> Journal of Visualized Experiments. (129), e56440(2017).</li>
<li>Murthy, H., Iqbal, M., Chavez, J. C., Kharfan-Dabaja, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cytokine+Release+Syndrome%3A+Current+Perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Immunotargets+Therapy%22%5BJournal%5D)">Cytokine Release Syndrome: Current Perspectives.</a> Immunotargets Therapy. 8, 43-52 (2019).</li>
<li>Vidal, J. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((In+vitro+cytokine+release+assays+for+predicting+cytokine+release+syndrome%3A+the+current+state-of-the-science.+Report+of+a+European+Medicines+Agency+Workshop%5BTitle%5D)+AND+%22Cytokine%22%5BJournal%5D)">In vitro cytokine release assays for predicting cytokine release syndrome: the current state-of-the-science. Report of a European Medicines Agency Workshop.</a> Cytokine. 51 (2), 213-215 (2010).</li>
<li>Grimaldi, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cytokine+release%3A+A+workshop+proceedings+on+the+state-of-the-science%2C+current+challenges+and+future+directions%5BTitle%5D)+AND+%22Cytokine%22%5BJournal%5D)">Cytokine release: A workshop proceedings on the state-of-the-science, current challenges and future directions.</a> Cytokine. 85, 101-108 (2016).</li>
<li>Vessillier, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cytokine+release+assays+for+the+prediction+of+therapeutic+mAb+safety+in+first-in+man+trials+-+Whole+blood+cytokine+release+assays+are+poorly+predictive+for+TGN1412+cytokine+storm%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunological+Methods%22%5BJournal%5D)">Cytokine release assays for the prediction of therapeutic mAb safety in first-in man trials - Whole blood cytokine release assays are poorly predictive for TGN1412 cytokine storm.</a> Journal of Immunological Methods. 424, 43-52 (2015).</li>
<li>Chu, J. W. K., Sharom, F. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Glycophorin+A+interacts+with+interleukin-2+and+inhibits+interleukin-2-dependent+T-lymphocyte+proliferation%5BTitle%5D)+AND+%22Cellular+Immunology%22%5BJournal%5D)">Glycophorin A interacts with interleukin-2 and inhibits interleukin-2-dependent T-lymphocyte proliferation.</a> Cellular Immunology. 145 (2), 223-239 (1992).</li>
<li>Stebbings, R., Eastwood, D., Poole, S., Thorpe, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((After+TGN1412%3A+recent+developments+in+cytokine+release+assays%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunotoxicology%22%5BJournal%5D)">After TGN1412: recent developments in cytokine release assays.</a> Journal of Immunotoxicology. 10 (1), 75-82 (2013).</li>
<li>Hanke, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Lessons+from+TGN1412%5BTitle%5D)+AND+%22Lancet%22%5BJournal%5D)">Lessons from TGN1412.</a> Lancet. 368 (9547), author reply 1570 1569-1570 (2006).</li>
<li>Stebbings, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((%2334%3BCytokine+storm%26%2334%3B+in+the+phase+I+trial+of+monoclonal+antibody+TGN1412%3A+better+understanding+the+causes+to+improve+preclinical+testing+of+immunotherapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">#34;Cytokine storm&#34; in the phase I trial of monoclonal antibody TGN1412: better understanding the causes to improve preclinical testing of immunotherapeutics.</a> Journal of Immunology. 179 (5), 3325-3331 (2007).</li>
<li>Bartholomaeus, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cell+contact-dependent+priming+and+Fc+interaction+with+CD32%2B+immune+cells+contribute+to+the+TGN1412-triggered+cytokine+response%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Immunology%22%5BJournal%5D)">Cell contact-dependent priming and Fc interaction with CD32+ immune cells contribute to the TGN1412-triggered cytokine response.</a> Journal of Immunology. 192 (5), 2091-2098 (2014).</li>
<li>Hussain, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Upregulation+of+Fc%CE%B3RIIb+on+monocytes+is+necessary+to+promote+the+superagonist+activity+of+TGN1412%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">Upregulation of FcγRIIb on monocytes is necessary to promote the superagonist activity of TGN1412.</a> Blood. 125 (1), 102-110 (2015).</li>
<li>Reed, D. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+autologous+endothelial+cell%3Aperipheral+blood+mononuclear+cell+assay+that+detects+cytokine+storm+responses+to+biologics%5BTitle%5D)+AND+%22The+FASEB+Journal%22%5BJournal%5D)">An autologous endothelial cell:peripheral blood mononuclear cell assay that detects cytokine storm responses to biologics.</a> The FASEB Journal. 29 (6), 2595-2602 (2015).</li>
<li>Eastwood, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Severity+of+the+TGN1412+trial+disaster+cytokine+storm+correlated+with+IL-2+release%5BTitle%5D)+AND+%22British+Journal+of+Clinical+Pharmacology%22%5BJournal%5D)">Severity of the TGN1412 trial disaster cytokine storm correlated with IL-2 release.</a> British Journal of Clinical Pharmacology. 76 (2), 299-315 (2013).</li>
</ol>

<table><tbody><tr><td>1.5ミリリットル&nbsp;微量遠心チューブ、天然(滅菌)</td><td>Starlab</td><td>S1615-5510</td><td></td></tr><tr><td>ウシ胎児血清、認定、熱不活化</td><td>ThermoFisher</td><td>10500064</td><td></td></tr><tr><td>ヘパリン化チューブ</td><td>ThermoFisher</td><td>12967676</td><td></td></tr><tr><td>Heracell 150i CO2 インキュベーター</td><td>ThermoFisher</td><td>16406639</td><td></td></tr><tr><td>MESO QuickPlex SQ 120 ヒト炎症誘発性パネル 1 V-PLEX キット&nbsp;</td><td>メソスケール</td><td>ディスカバリーK15049</td><td></td></tr><tr><td>MESO QuickPlex SQ 120MM</td><td>メソスケールディスカバリー</td><td>AI1AA-0</td><td></td></tr><tr><td>ノイバウアー改良血液球数計計計数チャンバー</td><td>ホークス</td><td>リーAS1000</td><td></td></tr><tr><td>サイトカイン放出アッセイ用凍結乾燥組換え抗体コントロールのパネル</td><td>NISBC</td><td>19/156</td><td></td></tr><tr><td>PBS</td><td>サーモフィッシャー</td><td>10010023</td><td></td></tr><tr><td>ポリプロピレン製96ウェルマイクロタイタープレート&nbsp;</td><td>コーニング</td><td>3879</td><td></td></tr><tr><td>ポリスチレン 96 ウェルマイクロタイタープレート</td><td>コーニング</td><td>3799</td><td></td></tr><tr><td>RPMI 1640</td><td>サーモフィッシャー</td><td>11875093</td><td></td></tr><tr><td>ソルバル ST 40 遠心分離機</td><td>サーモフィッシャー</td><td>75004525</td><td></td></tr><tr><td>滅菌水</td><td>サーモフィッシャー</td><td>15230162</td><td></td></tr></tbody></table>

モノクローナル抗体の安全性予測のためのサイトカイン放出アッセイの頑健性を確認するための参照試薬の使用

Using Reference Reagents to Confirm Robustness of Cytokine Release Assays for the Prediction of Monoclonal Antibody Safety

SPアッセイの結果は、48時間後のすべての陽性対照抗体からのpg/mL範囲のIL-2、IFN-γ、IL-6、およびTNF-α 12 の放出を示すべきであり、一致するアイソタイプ対照よりも統計的に有意に大きいはずです。私たちの代表的な結果は、ポジティブコントロール抗体であるαCD28、αCD3、およびαCD28SAが、PBMC SPアッセイで実行した場合、マッチドアイソタイプコントロールと比較して有意に高レベルのIFN-γ、IL-6、およびTNF-αを誘導することを示しています(図1)。また、このアッセイは、αCD28SAによる刺激によるIL-2放出の倍率変化が、その一致したアイソタイプ(859.0)と比較して高いという特徴もあります。一方、αCD3とαCD52は、IL-2の発現を誘導しながら、αCD28SAよりも倍率変化が少なくなります(αCD3とαCD52ではそれぞれ6.2と3.3、 図2)。
WB AQアッセイ(図3)では、検出可能なサイトカインのレベルはPBMC SPアッセイよりも著しく少ないですが、αCD52抗体(図2および図3)による刺激に対する感度が高く、IL-2、IFN-γ、およびIL-6の平均倍率変化が100を超えるという特徴があります。
将来のファーストインヒューマン投与が、関連するアイソタイプコントロールと比較してサイトカイン放出の予期せぬ有意な増加を引き起こさないと予想される試験抗体。ただし、新しい治療用mAbの開発を止めるのではなく、CRAの肯定的な結果はリスク/ベネフィット管理の一部として考慮する必要があります13。新しいCRAプラットフォームを開発するときは、プラットフォームの再現性を確保するために、異なるドナーセットを使用してアッセイを繰り返す必要があります。また、ドナー間の反応のばらつき14を考慮することも重要視されるべきであり、したがって、検出力の高い実験が推奨される15。反応の幅を理解し、ドナーの反応で観察される可能性のある変動性を完全に表現するためには、反復実験で治療薬をアッセイするだけでなく、複数の個々のドナーを用いてアッセイを実施するのが理想的です。
<img alt="PBMC-SPサイトカイン分泌グラフ;ログスケール;IFN-γ、IL変異体;CDマーカー;免疫学研究。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65087/65087fig01.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 1"> 
図1:PBMC-SP実験によるサイトカイン放出。 PBMC-SPサイトカイン放出アッセイ(1回の実験につき5-8人のドナーを含む3つの独立した実験、n=8、n=10、n=5[上から下へ])から得られたIFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-α放出の代表的な結果。略語:PBMC =末梢血単核細胞;SP =固相;IFN-γ = インターフェロン-ガンマ;IL-2 =インターロイキン2;IL-6 =インターロイキン6;TNF-α = 腫瘍壊死因子アルファ。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65087/65087fig01large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="棒グラフ;サイトカインレベル(IFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-α);PBMC-SP、WB-AQ;抗体分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65087/65087fig02.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 2"> 
図2:PBMC-SPおよびWB-AQ実験によるサイトカイン倍率変化の増加。 48時間後のPBMC-SPおよびWB-AQサイトカイン放出アッセイから得られた、CRS誘導抗体参照試薬のIFN-γ、IL-2、IL-6、およびTNF-α放出の、それらの一致したアイソタイプコントロールと比較した倍率変化。略語:PBMC =末梢血単核細胞;SP =固相;WB = 全血;AQ =水性(相);IFN-γ = インターフェロン-ガンマ;IL-2 =インターロイキン2;IL-6 =インターロイキン6;TNF-α = 腫瘍壊死因子アルファ;CRS = サイトカイン放出症候群。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65087/65087fig02large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
<img alt="サイトカイン応答チャート、WB-AQ 実験、αCD28 対 Ig マーカー、サイトカイン レベル分析。" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65087/65087fig03.jpg" data-altupdatedat="1754922859000" data-alt="Figure 3"> 
図3:WB-AQ実験によるサイトカイン放出。 WB-AQサイトカイン放出アッセイ(1回の実験につき5-8人のドナーを含む3つの独立した実験、n=8、n=10、n=5 [上から下])から得られたIFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-αの代表的な結果を参照試薬抗体を使用した場合の48時間後。略語:WB =全血;AQ =水性(相);IFN-γ = インターフェロン-ガンマ;IL-2 =インターロイキン2;IL-6 =インターロイキン6;TNF-α = 腫瘍壊死因子アルファ。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65087/65087fig03large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>

New immunostimulatory antibody drugs designed to either directly stimulate specific immune cells or indirectly enhance the immune response by blocking or ...

using-reference-reagents-to-confirm-robustness-cytokine-release

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Immunology and Infection

免疫学と感染症

本論文では、ヒト末梢血単核細胞にアロ抗原特異的アネルギーを誘発するための簡単​​なテクニックを説明します。技術は、非alloreactiveドナー細胞を生成するために臨床的に適用することができます。これらの細胞の注入は免疫再構築を改善し、同種造血幹細胞移植後の毒性を減らすことができる。...

共刺激シグナル遮断によるアロ抗原刺激によるヒト末梢血単核球のアロ抗原特異的アネルギーの誘導

このビデオでは、サンプル中の複数のサイトカインターゲットを定量するためのマルチプレックスビーズベースのイムノアッセイを実演しています。サイトカイン特異的抗体に結合した異なるマイクロスフェアの混合物を使用して、サンプル中に存在するサイトカインに結合します。ストレプトアビジンタグ付きレポーターは、ビオチン化検出抗体を使用して結合サイトカインに固定化されます。フローサイトメトリーは、マイクロスフェアのユニークなサイズと内部蛍光強度に基づいて結合したサイトカインを同定し、レポーターの蛍光強度はサイトカインの数を示します。...

複数のサイトカインターゲットを定量するためのマルチプレックスビーズベースのイムノアッセイ

我々は、HIV-特異的CD4 T細胞によるサイトカイン分泌の調節における免疫調節経路の役割を調査するためのインビトロアッセイを開発した。...

インビトロアッセイで HIV特異的CD4 T細胞エフェクター機能に対する免疫調節経路の影響を評価する

中和機構を用いた WEHI 164 細胞抗 TNF...

相対力、抗 TNF モノクローナル抗体 (mAb) 中和体外生物分析法を用いた TNF によって測定

このプロトコルは、リツキシマブの2つの重要な機能特性、すなわち標的結合および補体依存性細胞傷害（CDC）誘導のin vitro比較を記載する。この方法は、参照リツキシマブとリツキシマブバイオシミラーとの間での左右比較のために用いられた。これらのアッセイは、バイオシミラーの開発中またはその製造における品質管理として使用することができる。...

治療抗体間の標的結合およびCDC誘導を比較するためのインビトロ法：Biosimilarity Analysisにおける応用

涙映画サイトカインの解析は、様々 な眼疾患の勉強に役立ちます。ビーズによるマルチプレックスアッセイは簡便かつ高感度、少量サンプルの複数のターゲットのテストを有効にします。ここで涙映画サイトカインを使用してプロファイリングするためのプロトコルを説明ビーズ基づくマルチプレックス...

ビーズ ベースの涙サイトカイン解析マルチプレックス アッセイ

このプロトコルでは、数量的なマルチプレックス ビーズ ベース イムノアッセイ ・ システムと流れの cytometer...

フローサイトメトリーによる免疫プラットフォームを使用して刺激マウス脾細胞のサイトカインがプロファイリングを多重化します。

中和抗体や血清や脳脊髄液 (CSF) など、行列の人間の酵素補充療法の細胞内取り込みを妨げるその他の要因を検出する細胞ベースのフロー...

細胞に基づく試金の酵素補充療法の細胞内取り込みを中和する抗体の検出

このプロトコルは、個々のヒト末梢血単核細胞のサイトカイン分泌動態を定量的に測定するための高度なマイクロ流体プラットフォームを説明しています。このプラットフォームは、例としてリポ多糖で刺激された個々の細胞ごとに最大3つのサイトカイン(IL-6、TNFα、およびIL-1β)を並行して測定します。...

個々の多機能細胞の同時および逐次サイトカイン分泌を解明するためのマイクロ流体アプローチ 

全血ベースのイムノアッセイは、診断および研究目的で抗原特異的免疫を分析するための簡単でリソース効率の高いツールを提供します。この記事では、真菌およびウイルス性病原体に対する宿主免疫の包括的な分析のための、二重共刺激による最適化された全血ベースのプロトコルを提供します。これには、小児患者および小動物向けの少量バージョンが含まれます。...

真菌およびウイルス性病原体に対する宿主免疫の抗原特異的解析のための二重共刺激による全血アッセイ

学ぶサイトカイン放出アッセイの標準化手法。参照試薬を用いて治療用モノクローナル抗体の安全性プロファイルを評価し、再現性と頑健性を向上させる。臨床副作用管理への応用も視野に入れた国際的検証済みプロトコルです。

モノクローナル抗体の安全性予測のためのサイトカイン放出アッセイの頑健性を確認するための参照試薬の使用

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