Name: 汎がんバイオマーカーとしての TMEM200A のマルチオミクス解析 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-09-15T14:10:00.000+00:00
Duration: 7 min 47 s
Description: 学ぶTMEM200Aのマルチオミクス解析による胃がんバイオマーカー探索。バイオインフォマティクス予測と実験的検証を組み合わせ、新規治療標的の同定に貢献する手法を解説します。

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この研究は、中国国家自然科学基金会(82160550)の支援を受けました。

TMEM200A:胃がんにおけるEMTおよびPI3K/AKTを調節する新規がん遺伝子

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<li>Zhang, X., Zheng, P., Li, Z., Gao, S., Liu, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+somatic+mutation+landscape+and+RNA+prognostic+markers+in+stomach+adenocarcinoma%5BTitle%5D)+AND+%22Onco+Targets+Ther%22%5BJournal%5D)">The somatic mutation landscape and RNA prognostic markers in stomach adenocarcinoma.</a> Onco Targets Ther. 13, 7735-7746 (2020).</li>
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<li>Poulogiannis, G., Frayling, I. M., Arends, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DNA+mismatch+repair+deficiency+in+sporadic+colorectal+cancer+and+Lynch+syndrome%5BTitle%5D)+AND+%22Histopathology%22%5BJournal%5D)">DNA mismatch repair deficiency in sporadic colorectal cancer and Lynch syndrome.</a> Histopathology. 56 (2), 167-179 (2010).</li>
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<li>Deng, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High+expression+of+TMEM200A+is+associated+with+a+poor+prognosis+and+immune+infiltration+in+gastric+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Pathol+Oncol+Res%22%5BJournal%5D)">High expression of TMEM200A is associated with a poor prognosis and immune infiltration in gastric cancer.</a> Pathol Oncol Res. 29, 1610893(2023).</li>
<li>Stemmler, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cadherins+in+development+and+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Biosyst%22%5BJournal%5D)">Cadherins in development and cancer.</a> Mol Biosyst. 4 (8), 835-850 (2008).</li>
<li>Bill, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((ANO1%2FTMEM16A+interacts+with+EGFR+and+correlates+with+sensitivity+to+EGFR-targeting+therapy+in+head+and+neck+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Oncotarget%22%5BJournal%5D)">ANO1/TMEM16A interacts with EGFR and correlates with sensitivity to EGFR-targeting therapy in head and neck cancer.</a> Oncotarget. 6 (11), 9173-9188 (2015).</li>
<li>De Las Rivas, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cancer+drug+resistance+induced+by+EMT%3A+novel+therapeutic+strategies%5BTitle%5D)+AND+%22Arch+Toxicol%22%5BJournal%5D)">Cancer drug resistance induced by EMT: novel therapeutic strategies.</a> Arch Toxicol. 95 (7), 2279-2297 (2021).</li>
<li>Tian, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SERPINH1+regulates+EMT+and+gastric+cancer+metastasis+via+the+Wnt%2F%CE%B2-catenin+signaling+pathway%5BTitle%5D)+AND+%22Aging+%28Albany+NY%29%22%5BJournal%5D)">SERPINH1 regulates EMT and gastric cancer metastasis via the Wnt/β-catenin signaling pathway.</a> Aging (Albany NY). 12 (4), 3574-3593 (2020).</li>
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著者らは、利益相反はないと宣言しています。

TMEM200A 、がん細胞の増殖に不可欠なTMEMファミリーに属しています38。異なる悪性腫瘍における TMEM200A の発現のばらつきはあまり注目されておらず、徹底的な汎がん調査は行われていない。しかし、TMEM膜貫通タンパク質ファミリーは、いくつかのタンパク質との相互作用を通じてがん細胞を悪性に保つのに重要である可能性があることを示す証拠が蓄積され続けており、例えば、ROCK1/moesinによるTMEM16A Ca2+活性化Cl- チャネルの活性化はBRCA転移を促進する39。したがって、現在の研究では、治療用がんの標的および腫瘍診断マーカーとしての TMEM200A の実現可能性を探ることに焦点を当てた分析を行いました。特に、UCSC XenaデータベースのRNA-seqデータを用いて、33の悪性腫瘍における TMEM200A の発現量を調べ、TIMER2.0データベースの結果により、UCSC Xenaデータベースで...

がんは、世界的に高い罹患率と死亡率により、世界的に人々の健康を危険にさらす永続的な公衆衛生問題として浮上しており1、社会に大きな経済的および医学的負担をもたらしています2。近年、がんマーカーの発見3により、がん治療は大きく進歩し、研究者はがんを治療するための新しい診断法や新薬を開発しています。しかし、がん患者の中には、薬剤耐性、薬剤の副作用、化学物質過敏症などの要因により、依然として予後不良な患者もいます4。したがって、早期がんのスクリーニングと治療のための新しいバイオマーカーを特定することが急務となっています5。
膜タンパク質は、細胞や細胞小器官膜に結合して統合できるタンパク質です6。これらは、膜への結合の強さとその位置に応じて、脂質アンカータンパク質、内在性タンパク質、および末梢膜タンパク質の3つのカテゴリに分類できます7,8。膜貫通型(TMEM)タンパク質は、少なくとも1つの膜貫通セグメント9からなる内在性膜タンパク質であり、このセグメントは生体膜を完全または部分的に通過する。
TMEMファミリーに属するタンパク質の作用機序はよくわかっていないが、これらのタンパク質はいくつかの種類のがんに関与していることが知られている10。いくつかのTMEMタンパク質は、遊走性、増殖性、および侵襲性の表現型と関連しており、それらの発現はしばしば患者の予後と関連しています11。そのため、TMEMファミリーのメンバーが研究対象となっています。TMEMに関する既存の報告を包括的に検討したところ、TMEMは主に細胞間および細胞内のシグナル伝達12、免疫関連疾患、および腫瘍形成10に関連していることが明らかになりました。多くのTMEMは、細胞膜のイオンチャネル、シグナル伝達経路の活性化、細胞走化性、接着、アポトーシス、オートファジーの媒介など、重要な生理学的機能も備えています10。したがって、TMEMタンパク質は腫瘍の検出と治療における重要な予後マーカーである可能性があるという仮説を立てました。
胃 がん(GC)ではTMEM200A発現が有意に上昇します。染色体6q23.1上に8つのエクソンと77.536 kbの全長を有する TMEM200A13の発現が高いことは、GC症例の全生存(OS)の予後不良と関連している。しかし、その発現の変化は、腫瘍学研究でほとんど報告されていません。本稿では、公開されているさまざまなデータセットを用いて、さまざまながん研究における治療標的および腫瘍診断マーカーとしての TMEM200A の有用性を比較・分析する。UCSC XenaおよびTCGAデータベースのRNA-seqデータ、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)、ウェスタンブロッティングを用いて、汎がん診断および予後バイオマーカーとしての TMEM200A の有効性、およびさまざまなヒトがん種における発現レベルを評価しました。 
TMEM200A発現レベルが突然変異率、調節プロセス、腫瘍の診断と予後、免疫浸潤、および免疫療法に及ぼす影響を、計算ツールとデータセットのウェブサイトを組み合わせてさらに調査した。CBioPortalおよびCatalog of Somatic Mutations in Cancer Cells(COSMIC)データベースを使用して、TMEM200Aの変異を調べました。SangerboxとTISIDBのウェブサイトは、TMEM200Aが免疫浸潤にどのように影響するかを理解するために利用されました。Tumor Immune Single Cell Center(TISCH)のオンラインツールとCancerSEAデータベースを使用して、TMEM200Aの機能を調査しました。最後に、GC細胞の悪性挙動および腫瘍発生機能に対するTMEM200Aの影響を評価するために、in vitroアッセイで機能喪失実験を実施しました。さらに、ウェスタンブロッティングを実施して、ノックダウンTMEM200A PI3K/AKTシグナル伝達経路およびGCの上皮間葉転換(EMT)にどのように影響するかを評価しました。

<table><tbody><tr><td>抗AKT抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>60203-2-Ig</td><td></td></tr><tr><td>抗E-カドヘリン抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>20874-1-AP</td><td></td></tr><tr><td>抗グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>10494-1-AP</td><td></td></tr><tr><td>抗N-カドヘリン抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>22018-1-AP</td><td></td></tr><tr><td>抗P-AKT抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>66444-1-Ig</td><td></td></tr><tr><td>抗カタツムリ抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>13099-1-AP</td><td></td></tr><tr><td>抗ビメンチン抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>10366-1-AP</td><td></td></tr><tr><td>AxyPrepMultisourceTotalRNAMini- prep Kit</td><td>Suzhou Youyi Landi Biotechnology Co., Ltd</td><td>UEL-UE-MN-MS-RNA-50G</td><td></td></tr><tr><td>BCA Protein Assay Kit</td><td>Epizyme Biotech</td><td>ZJ101L</td><td></td></tr><tr><td>CCK-8 試薬</td><td>MedChemExpress</td><td>HY-K0301-500T</td><td></td></tr><tr><td>ウシ胎児血清 (FBS)</td><td>CYAGEN BIOSCIENCES (GUANGZHOU) INC</td><td>FBSSR-01021</td><td></td></tr><tr><td>GAPDH primer</td><td>Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.</td><td></td><td>フォワードプライマー(5'-3'):TGACATCAAGAAGGTG GTGAAGCAG;リバースプライマー (5'-3'): GTGTCGCTGTTGAAG TCAGAGGAG</td></tr><tr><td>HighGene plus Transfection reagent</td><td>ABclonal</td><td>RM09014P</td><td></td></tr><tr><td>HRP標識 Affinipure Goat Anti-Mouse lgG (H+L)</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>SA00001-1</td><td></td></tr><tr><td>HRP-標識 Affinipure Goat Anti-Rabbit lgG (H+L)</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>SA00001-2</td><td></td></tr><tr><td>ヒト胃粘膜上皮GES-1細胞</td><td>広州セルクックバイオテクノロジー株式会社</td><td></td><td></td></tr><tr><td>ヒトSTAD HGC-27細胞</td><td>Procell Life Science&テクノロジー株式会社</td><td></td><td></td></tr><tr><td>ヒトSTAD SGC-7901細胞</td><td>Procell Life Science&Technology Co.,Ltd</td><td></td><td></td></tr><tr><td>MonAmp SYBR Green qPCR Mix (None ROX)</td><td>Mona (Suzhou) Biotechnology Co., Ltd</td><td>MQ10101S</td><td></td></tr><tr><td>MonScript RTIII All-in-One Mix with dsDNase&nbsp;&nbsp;</td><td>モナ(蘇州)バイオテクノロジー株式会社</td><td>MR05101M</td><td></td></tr><tr><td>Omni-ECL フェムトライト化学発光キット</td><td>Epizyme Biotech</td><td>SQ201</td><td></td></tr><tr><td>PAGE Gel Fast Preparationb キット&nbsp;</td><td>Epizyme Biotech</td><td>PG111</td><td></td></tr><tr><td>ペニシリン-ストレプトマイシン(ペン-連鎖球菌)</td><td>Beijing Solarbio Science &テクノロジー株式会社</td><td>P1400-100</td><td></td></tr><tr><td>ポリフッ化ビニリデン (PVDF) 膜</td><td>メルク KGaA</td><td>IPVH00010-1</td><td></td></tr><tr><td>タンパク質フリー ラピッド ブロッキング バッファー</td><td>エピザイム バイオテック</td><td>PS108P</td><td></td></tr><tr><td>RIPA 溶解液</td><td>北京 ソーラーバイオ サイエンス &Technology Co., Ltd</td><td>R0010</td><td></td></tr><tr><td>RPMI 1640 コンプリート ミディア</td>ム <td>サーモフィッシャー サイエンティフィック</td><td>C11875500BT</td><td></td></tr><tr><td>スキムミルク</td><td>カンピーナ: エルク</td><td></td><td></td></tr><tr><td>TBST 緩衝液</td><td>北京 Solarbio Science &Technology Co., Ltd</td><td>T1082</td><td></td></tr><tr><td>タンパク質ローディングバッファー</td><td>Epizyme Biotech</td><td>LT101S</td><td></td></tr><tr><td>TMEM200A ノックダウンプラスミド</td><td>MiaoLing Plasmid</td><td></td><td></td></tr><tr><td>TMEM200A primer</td><td>Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.</td><td></td><td>フォワードプライマー(5'-3'):AAGGCGGTGTGGTGGTTCG;リバースプライマー(5'-3'):GATTTTGGTCTCTTTGTCACGGTT</td></tr><tr><td>TMEM200A SiRNA1</td><td>MiaoLingプラスミド</td><td></td><td>フォワードプライマー(5'-3'):ACAACTGATGATAAGACCAG;リバースプライマー(5'-3'):TGTTGACTACTATTCTGTC</td></tr><tr><td>TMEM200A SiRNA2</td><td>MiaoLingプラスミド</td><td></td><td>フォワードプライマー(5'-3'):CGTGTGAATGTCAATGACTG;リバースプライマー(5'-3'):GCACACTTACAGTTACTGAC</td></tr><tr><td>TMEM200A SiRNA3</td><td>MiaoLingプラスミド</td><td></td><td>フォワードプライマー(5'-3'):ACAACCACAACATCTGCCCG;逆プライマー(5'-3'): TGTTGGTGTTGTAGACGGGC</td></tr><tr><td>膜貫通タンパク質 200A 抗体</td><td>Proteintech Group, Inc</td><td>48081-1</td><td></td></tr><tr><td>Equipment</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>CO2 細胞培養インキュベーター</td><td>ハイアールグループ</td><td>PYXE-80IR</td><td></td></tr><tr><td>電気泳動装置</td><td>Bio-RAD</td><td></td><td></td></tr><tr><td>蛍光定量PCR装置</td><td>Bio-RAD</td><td></td><td></td></tr><tr><td>多機能酵素ラベラー</td><td>Berthold</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

汎がんバイオマーカーとしての tmem200a のマルチオミクス解析

Multiomics Analysis of TMEM200A as a Pan-Cancer Biomarker

膜貫通型タンパク質 TMEM200Aは、ヒトのがんや免疫浸潤に関与することが知られています。ここでは、一般的ながんにおける TMEM200A の機能をマルチオミクス解析により評価し、胃細胞の in vitro 細胞培養を用いて検証しました。いくつかのヒトがんにおける TMEM200A の発現は、UCSC XenaデータベースのRNA-seqデータを用いて評価された。バイオインフォマティクス解析により、診断および予後バイオマーカーとしての TMEM200A の潜在的な役割が明らかになりました。 
正常な胃細胞株および癌細胞株の培養物を増殖させ、 TMEM200A ノックダウンした。 TMEM200A の発現レベルは、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応およびウェスタンブロッティングを用いて測定した。次に、 in vitro 機能喪失試験を使用して、胃がん(GC)細胞の悪性挙動および腫瘍形成における TMEM200A の役割を決定しました。ウェスタンブロットを使用して、GCの上皮間葉転換(EMT)およびPI3K/AKTシグナル伝達経路に対するノックダウンの影響を評価しました。バイオインフォマティクス解析により 、TMEM200A はGCで高レベルで発現していることが示されました。 
GC細胞の増殖は TMEM200A ノックダウンによって阻害され、ビメンチン、N-カドヘリン、およびSnaiタンパク質も減少し、AKTリン酸化が阻害されました。PI3K/AKTシグナル伝達経路は、 GC発生のTMEM200Aを介した制御にも関与しているようである。ここで提示された結果は 、TMEM200A がEMTに影響を与えることによって腫瘍微小環境を調節していることを示唆しています。 TMEM200A は、PI3K/AKTシグナル伝達を介してEMTにも影響を与え、腫瘍微小環境に影響を与える可能性があります。したがって、汎がん、特にGCでは、 TMEM200A 潜在的なバイオマーカーおよびがん遺伝子である可能性があります。

各種がんにおける TMEM200A 発現 図1に示すように、まず、さまざまなデータベースを使用して、さまざまながんのTMEM200Aの発現レベルの違いを分析しました。TMEM200A発現は、TCGAデータのみに基づく隣接する正常組織と比較して、胆管癌(CHOL)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、腎明細胞癌(KIRC)、腎乳頭状細胞癌(KIRP)、肝細胞癌(LIHC)、STAD、および甲状腺癌(THCA)で上昇しました。しかし、膀胱尿上皮がん(BLCA)、子宮頸部扁平上皮がんおよび子宮頸部腺がん(CESC)、多形性膠芽腫(GBM)、腎嫌色症(KICH)、肺扁平上皮がん(LUSC)、褐色細胞腫および傍神経節腫(PCPG)、直腸腺がん(READ)、および子宮体子宮内膜がん(UCEC)では、TMEM200A発現が減少しました(図2A)。TIMER2.0データベースでは、CHOL、HNS...

ここでは、複数のバイオインフォマティクスツールを組み合わせて、がんにおける TMEM200A の生物学的機能を研究するプロトコルを紹介します。さらに、バイオインフォマティクスの予測を実験的に検証します。

汎がんバイオマーカーとしての TMEM200A のマルチオミクス解析

The transmembrane protein, TMEM200A, is known to be associated with human cancers and immune infiltration. Here, we assessed the function of TMEM200A in ...

がんバイオマーカーの調査は大きく進歩しています。それにもかかわらず、膜貫通タンパク質ファミリーに関連する腫瘍関連物質の抽出機能は未定のままです。その結果、胃がんのTMEM200Aに関する研究は、関連細胞の新たな研究の方向性を生み出しました。この研究では、オンラインデータベース予測と実験技術検証の組み合わせを使用して、関連分野の研究ステップと実験の幹細胞コストを簡素化しました。今後は、胃がんにおける腫瘍の特異的なメカニズムの解明、糖鎖修飾と代謝記録との関連探索、胃がん治療の新たな標的の探索などに注力していきます。

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汎がんバイオマーカーとしての TMEM200A のマルチオミクス解析

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