Name: 反応性カルボニルをin silicoで修飾したアミノ酸を合成し、分子動力学シミュレーションを用いた構造効果の評価 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-04-26T14:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 57 s
Description: 学ぼう、in silicoで反応性カルボニル修飾アミノ酸を設計し、分子動力学シミュレーションでタンパク質構造への影響を評価する計算的手法。翻訳後修飾の構造変化を理解する上で重要な枠組みを提供します。

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この研究は、Ministerio de Ciencia、Tecnología e Innovación(Minciencias)、およびカルタヘナ大学(コロンビア)の研究助成金1107-844-67943によって支援され、研究グループ2021およびActa 017-2022を支援するための助成金を受けました。

脂質誘導体によるタンパク質カルボニル化のin silico構造解析

<ol><li>Cornell, W. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+second+generation+force+field+for+the+simulation+of+proteins%2C+nucleic+acids%2C+and+organic+molecules%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Chem+Soc%22%5BJournal%5D)">A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules.</a> J Am Chem Soc. 117 (19), 5179-5197 (1995).</li>
<li>Wang, J., Wolf, R. M., Caldwell, J. W., Kollman, P. A., Case, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+testing+of+a+general+amber+force+field%5BTitle%5D)+AND+%22J+Comput+Chem%22%5BJournal%5D)">Development and testing of a general amber force field.</a> J Comput Chem. 25 (9), 1157-1174 (2004).</li>
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<li>Mayo, S. L., Olafson, B. D., Goddard, W. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DREIDING%3A+a+generic+force+field+for+molecular+simulations%5BTitle%5D)+AND+%22J+Phys+Chem%22%5BJournal%5D)">DREIDING: a generic force field for molecular simulations.</a> J Phys Chem. 94 (26), 8897-8909 (1990).</li>
<li>Daura, X., Mark, A. E., van Gunsteren, W. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Parametrization+of+aliphatic+CHn+united+atoms+of+GROMOS96+force+field%5BTitle%5D)+AND+%22J+Comput+Chem%22%5BJournal%5D)">Parametrization of aliphatic CHn united atoms of GROMOS96 force field.</a> J Comput Chem. 19 (5), 535-547 (1998).</li>
<li>Robertson, M. J., Tirado-Rives, J., Jorgensen, W. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Improved+peptide+and+protein+torsional+energetics+with+the+OPLS-AA+force+field%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Theory+Comput%22%5BJournal%5D)">Improved peptide and protein torsional energetics with the OPLS-AA force field.</a> J Chem Theory Comput. 11 (7), 3499-3509 (2015).</li>
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<li>Petrov, D., Margreitter, C., Grandits, M., Oostenbrink, C., Zagrovic, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+systematic+framework+for+molecular+dynamics+simulations+of+protein+post-translational+modifications%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+Comput+Biol%22%5BJournal%5D)">A systematic framework for molecular dynamics simulations of protein post-translational modifications.</a> PLoS Comput Biol. 9 (7), e1003154(2013).</li>
<li>Alviz-Amador, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+and+benchmark+to+obtain+AMBER+parameters+dataset+for+non-standard+amino+acids+modified+with+4-hydroxy-2-nonenal%5BTitle%5D)+AND+%22Data+Brief%22%5BJournal%5D)">Development and benchmark to obtain AMBER parameters dataset for non-standard amino acids modified with 4-hydroxy-2-nonenal.</a> Data Brief. 21, 2581-2589 (2018).</li>
<li>Pineda-Alemán, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cysteine+carbonylation+with+reactive+carbonyl+species+from+lipid+peroxidation+induce+local+structural+changes+on+thioredoxin+active+site%5BTitle%5D)+AND+%22J+Mol+Graph+Model%22%5BJournal%5D)">Cysteine carbonylation with reactive carbonyl species from lipid peroxidation induce local structural changes on thioredoxin active site.</a> J Mol Graph Model. 124, 108533(2023).</li>
<li>Alviz-Amador, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+4-HNE+modification+on+ZU5-ANK+domain+and+the+formation+of+their+complex+with+%CE%B2-Spectrin%3A+A+molecular+dynamics+simulation+study%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Info+Model%22%5BJournal%5D)">Effect of 4-HNE modification on ZU5-ANK domain and the formation of their complex with β-Spectrin: A molecular dynamics simulation study.</a> J Chem Info Model. 60 (2), 805-820 (2020).</li>
<li>Zhou, A., Schauperl, M., Nerenberg, P. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Benchmarking+electronic+structure+methods+for+accurate+fixed-charge+electrostatic+models%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Info+Model%22%5BJournal%5D)">Benchmarking electronic structure methods for accurate fixed-charge electrostatic models.</a> J Chem Info Model. 60 (1), 249-258 (2020).</li>
<li>Gęgotek, A., Skrzydlewska, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biological+effect+of+protein+modifications+by+lipid+peroxidation+products%5BTitle%5D)+AND+%22Che+Phys+Lipids%22%5BJournal%5D)">Biological effect of protein modifications by lipid peroxidation products.</a> Che Phys Lipids. 221, 46-52 (2019).</li>
<li>Moldogazieva, N. T., Zavadskiy, S. P., Astakhov, D. V., Terentiev, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Lipid+peroxidation%3A+Reactive+carbonyl+species%2C+protein%2FDNA+adducts%2C+and+signaling+switches+in+oxidative+stress+and+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Biochem+Biophys+Res+Comm%22%5BJournal%5D)">Lipid peroxidation: Reactive carbonyl species, protein/DNA adducts, and signaling switches in oxidative stress and cancer.</a> Biochem Biophys Res Comm. 687, 149167(2023).</li>
</ol>

著者は何も開示していません。

AMBERパラメータ化プロトコルの開発における重要なステップの1つは、最小化に関連するエネルギー変動とAMBERアンバー前室でのRESP電荷の割り当て方法による、脂質過酸化誘導体で修飾された新しいアミノ酸残基の量子最適化でした。この ために、Hartree-Fock(HF/6-31G)と半経験的密度汎関数理論(DFT;B3LYP/6-31GおよびM062X/6-31G)は、負荷割り当てに対する応答を評価するために設立されました。その結果、HF機能は、プロトコルの前のステップとしてこれを考慮に入れると、より優れたパフォーマンス/計算コスト比を示しました。このことは、Zhou et al.12 による研究でも実証されました。
プロトコルの適用中に、エラーの原因がいくつか発生する可能性があります。修飾の追加構造によって生じる可能性のある立体障害は、多くの場合、分子システムの最小化ステップによって解決されるエラーにつながります。一方、二面角のパラメータは通常、パラメータ化プロセスの最後に調整されるため、エラーが発生する可能性が生じることがありますが、この特定のケースでは、Alviz-Amador9 によって報告されたように、相同性によってパラメータを調整し、エラーを排除するために新しい形式で追加することをお勧めします。
この方法の限界の 1 つは、パラメーター化を段階的に開発するために必要な労力です。新しい電子構造から新しいパラメータを生成し、これらのパラメータをタンパク質システムに適応させるには、その良好な実行に多くの献身が必要です。したがって、プロトコルを実装する際の優れた戦略は、ステップバイステップの指示に従い、ガイドを注意深く読むことです。
分子動力学シミュレーションの世界では、AMBERプロトコルの重要性が明らかになります。その適応性と汎用性により、多様な研究分野を探求する研究者にとって貴重なツールとなっています。タンパク質システムへの応用を超えて、高分子構造への拡張は新たな可能性への扉を開きます。この適応性は、標準的なパラメータ化法の既存のギャップに対処するだけでなく、新しい構造を作成するための道筋を提供し、分子動力学研究の視野を広げます。それどころか、他の研究は、翻訳後修飾の従来のパラメータ化が特定の修飾タイプに限定され、公開されているリポジトリ8からのみ導き出され、新しい構造を生成する能力を欠いていることを示しています。
反応性カルボニル種の存在に起因する修飾は、癌、代謝障害、およびさまざまなメカニズム13,14に続く変性疾患を含むさまざまな病状と頻繁に関連しています。このプロトコルによって提供されるサポートは、コンフォメーション安定性、原子の柔軟性、二次構造の喪失、溶媒アクセシビリティ、タンパク質間相互作用エネルギーなど、さまざまな重要な特性を評価するのに役立ちます。その結果、これらの特性の測定は、カルボニル化タンパク質が生物学的システムに不可逆的な変化を誘発し、コンフォメーションの不安定性、原子の柔軟性の増減、および二次構造の喪失につながる可能性のある状況で有益であることが証明される可能性があります10,11。
結論として、AMBERパラメータ化プロトコルは、その重要なステップ、適応性、および汎用性を備えており、分子動力学シミュレーションの領域における先駆的な方法として立っています。その限界を認めながらも、その重要性は、既存の方法の欠点に対処する能力によって強調されており、研究者に生物学的および化学的システムのスペクトルにわたる分子構造と挙動の複雑さを探求するための強力なツールを提供します。

酸化修飾を持つタンパク質の分子挙動の理解を常に追求する中で、計算化学は幅広い科学研究の基本的な柱となっています。これは、電子システムの物理現象を解釈できる理論モデルの使用に依存しており、数式を使用して分子の原子の振る舞いを記述します。このような状況の中で、タンパク質の計算シミュレーションは、分子システムの原子の振る舞いを解析するための重要なツールとして際立っています。これらの手法は、構造挙動の評価、エネルギー計算、コンフォメーション状態1に基づき、生体分子システムの挙動を予測するための戦略的な味方となります。
これらのシミュレーションは、構造変化の研究と、タンパク質システムにおける生物学的機能の喪失または獲得の評価に特化しています。しかし、計算アプローチは、配列内の共有結合の翻訳後修飾によって形成された修飾残基を含むタンパク質システムに適用すると、大きな制限を示しています。これは、利用可能な多くの方法が、タンパク質2,3,4,5,6の分子動力学シミュレーションのためのプログラムの最も一般的なパッケージと互換性のある力場に適応可能なパラメータを持つリソースが不足しているためです。したがって、計算ソフトウェアと互換性のある力場適応パラメータの標準化は、トポロジーと原子座標とシステム7の位置エネルギーを支配する方程式と正確に結合するために不可欠です。
これらの課題に対応するため、脂質過酸化に由来するアルデヒドを含む新しい修飾アミノ酸残基に適応可能なプロトコールがab initio 法を用いて開発されました。その意味で、新しい残基の構造形状の最適化により、AMBERなどの一般的な力場で実行できる新しい結合、角度、および二面体パラメータへの適応電荷の割り当てが可能になります。これらのパラメータをその後検証することで、分子動力学シミュレーションに適用可能なメソッドの一貫性とロバスト性を判断できます。
この方法の注目すべき強みの1つは、カルボニル化からリン酸化、アセチル化、メチル化など、さまざまな翻訳後修飾に適応する能力にあります。この汎用性は、タンパク質システムだけでなく、高分子構造にも及び、原子トポロジーや座標との結合を可能にします。対照的に、先行研究では、翻訳後修飾の標準的なパラメタライゼーションは、特定の種類の修飾にのみ適しており、公開されたリポジトリからのみ取得でき、新しい構造を作成する能力が欠けていることが明らかになっています8。
現在、タンパク質の構造予測と設計における課題は、翻訳後修飾を持つ構造をモデル化する際に、より明確になってきています。特定のアミノ酸部位の変化を記述するパラメータが不足していることは、標準的なパラメータ化に調整できる計算方法を開発し適用することが急務であることを強調しています。このプロトコルの目的は、脂肪酸酸化に由来する反応性カルボニル種と共有結合的に修飾されたアミノ酸の新しいパラメータの インシリコ 構築のためのルートを提供することです。これらの修飾アミノ酸は、一般的な琥珀色の力場(GAFF)によって認識されるため、この種のカルボニル化が標的タンパク質に及ぼす構造的および機能的影響を in silico で評価するために使用できます。

<table><tbody><tr><td>AmberTools16またはUpper</td><td>The Amber Project</td><td></td><td>Amberは、生体分子シミュレーションプログラムのスイートです</td></tr><tr><td>Gaussian 09またはUpper</td><td>Gaussian Inc</td><td></td><td>構造を描画して最適化します</td></tr><tr><td>Linux Ubuntu</td>、 <td>AmberTools</td><td></td><td></td></tr><tr><td>NVIDIA GPU GTX 1080またはUpper</td><td>Nvidia</td><td></td><td>PMEMDと互換性</td></tr></tbody></table>あり

反応性カルボニルをin silicoで修飾したアミノ酸を合成し、分子動力学シミュレーションを用いた構造効果の評価 

Synthesizing Amino Acids Modified with Reactive Carbonyls in Silico to Assess Structural Effects Using Molecular Dynamics Simulations

脂質過酸化に由来する反応性アルデヒドによるタンパク質のカルボニル化は、タンパク質の架橋、オリゴマー化、凝集を引き起こし、細胞内の損傷、細胞機能の障害、そして最終的には細胞死を引き起こします。これは、老化およびいくつかの加齢に伴う慢性疾患で説明されています。しかし、タンパク質標的の機能喪失に関連する構造変化の根拠は、まだ十分に理解されていません。したがって、脂肪酸酸化に由来する反応性カルボニル種でカルボニル化されたアミノ酸の新しいパラメータの in silico 構築へのルートが説明されています。4-ヒドロキシ-2-ノネナール(HNE)、4-ヒドロキシ-2-ヘキセナール(HHE)、および4-オキソ-2-ノネナール(ONE)のフラン環型を持つCys、His、およびLysのマイケル付加体が構築され、マロンジアルデヒド(MDA)が各残基に直接結合しました。このプロトコルでは、構造、形状の最適化、電荷の割り当て、欠落している結合、角度、二面角パラメータ、および各変更された残基構造の検証の詳細が説明されています。その結果、これらの脂質誘導体によるカルボニル化による構造効果は、二乗平均平方根偏差(RMSD)、二乗平均平方根変動(RMSF)、構造二次予測(DSSP)、および溶媒アクセス可能表面積分析(SASA)を使用して、チオレドキシン酵素、ウシ血清アルブミン、膜Zu-5-アンキリンドメインなどのさまざまなタンパク質系の分子動力学シミュレーションによって測定されています。 とりわけ。

プロトコルの実装を説明し、結果を評価するために、次の分析が考慮されます。修飾アミノ酸残基に新しいパラメータを割り当てて生成されたデータセットは、電子構造の最適化に基づいて構築され、これは部分的なRESP負荷でサポートされました。 図9 は、パラメータの割り当てで最適化されたアミノ酸残基の1つの構造立体配座を示しています。
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66605/66605fig09.jpg"> 図9: シリコで合成されたCys-HHE残基。 HHE修飾システインアミノ酸のトポロジーパラメータと座標パラメータの割り当てによる表現。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66605/66605fig09large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
M062X/6-31Gを用いた理論上のDFT準位から得られた構造を、AMBERの分子動力学シミュレーションを通じて古典力学構造と比較した。シミュレーションから得られた各パラメータは、量子力学の理論データと良好な相関関係を示しました。平均ボンディング距離誤差は約0.001 - 0.002 Åの値を示し、角度は~8.2°でした。結合と角度の類型、距離、定数を 表1に示します。 これらのデータは、Alviz-Amadorらによるデータ記事で報告されたものと類似していました9。パラメータ ファイルは http://research.bmh.manchester.ac.uk/bryce/amber/ で入手できます。
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td colspan="7">Cys-HHE</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">メソッド</td>
			<td colspan="3">債券</td>
			<td colspan="3">角</td>
		</tr><tr><td colspan="3">(Å, ± Stdev)</td>
			<td colspan="3">(°、± Stdev)</td>
		</tr><tr><td>QMの</td>
			<td>S1 –C4</td>
			<td>C6-C8</td>
			<td>C8-C9</td>
			<td>S1-C4-C5</td>
			<td>O2-C6-C8</td>
			<td>C6-C8-C9</td>
		</tr><tr><td>(M062X/631G(D)</td>
			<td>1.82</td>
			<td>1.52</td>
			<td>1.53</td>
			<td>115.9</td>
			<td>109.25</td>
			<td>112.21</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">MM(琥珀色)aaのみ</td>
			<td>1.85±</td>
			<td>1.55±</td>
			<td>1.54±</td>
			<td>111.66±</td>
			<td>109.77±</td>
			<td>113.16±</td>
		</tr><tr><td>0.002</td>
			<td>0.002</td>
			<td>0.002</td>
			<td>0.152</td>
			<td>0.14</td>
			<td>0.148</td>
		</tr></tbody></table>表1:ボンディングの距離と角度のパラメータの比較。 量子(QM)法と古典法で得られた結合距離と結合角度の値は、有意差を示さなかった。
修飾されたアミノ酸残基の各パラメータが生成され、検証されたら、1 μsの軌道を持つ分子動力学シミュレーションを通じて動的挙動を調べ、各残基の安定性に対する影響を天然の残基と比較しました(図10)。修飾された各アミノ酸について得られたRMSD値は、天然の対応物と有意な差を示さず、軌道全体を通じてコンフォメーション安定性を維持しました。
<img alt="Figure 10" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66605/66605fig10.jpg"> 図10:シリコで合成された残基のRMSDグラフ。HHE、HNE、MDA、およびONEを含む未修飾および修飾システイン残基の代表的なRMSD。<a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66605/66605fig10large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
修飾アミノ酸残基のパラメタリゼーションから生じるファイルは、カルボニル化の実験的証拠を持つタンパク質中の天然構造アミノ酸を置換するために利用されています。この置換は、これらの修飾の結果としてタンパク質に発生する可能性のある構造的および機能的影響を評価するために行われました。これは、アンキリンやチオレドキシンなどのタンパク質系上の反応性カルボニル種によるカルボニル化のin silico研究によって報告されていました10,11。

ここでは、タンパク質システムに適応可能な反応性カルボニル種で修飾されたアミノ酸残基の最適化とパラメータ化のためのプロトコールについて説明します。プロトコールのステップには、構造の設計と最適化、電荷の割り当て、パラメータの構築、およびタンパク質システムの調製が含まれます。

Protein carbonylation by reactive aldehydes derived from lipid peroxidation leads to cross-linking, oligomerization, and aggregation of proteins, causing ...

私たちの研究は、脂質過酸化最終産物を用いたカルボニル化アミノ酸のin silico生成のルートと、それらをタンパク質に組み込む方法を示しています。これは、この翻訳後修飾がカルボニル化タンパク質の構造機能をどのように変化させるかを理解するのに役立ちます。人工知能アルゴリズムに基づくプログラムは、タンパク質の三次構造を予測するための今日最も強力な計算ツールです。しかし、彼らはまだカルボニル化アミノ酸を認識していないため、タンパク質構造への影響を予測することはできません。翻訳後修飾がタンパク質の構造と機能に及ぼす影響を研究するために、幅広いパラメータ法が利用可能であり、これらを計算アプローチと組み合わせて、目的の所見を加速および深化させます。タンパク質の翻訳後修飾の研究には、in vivo、in vitro、in silicoの両方で直面しなければならない重要な課題があります。インシリコレベルでは、力場とデータ分析プログラムの改善、および新しいパラメータの作成が依然として必要です。代謝感染症や老化関連疾患など、多くのカルボニル化タンパク質の増加により、私たちの結果は、この構造変化で発生する構造変化と、それがin silicoの機能にどのように影響するかを理解するのに役立ちます

synthesizing-amino-acids-modified-with-reactive-carbonyls-silico-to

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