Name: 心血管疾患に関連する変動パターンと分子プロセスの解明のための教師なしマルチオミクス因子解析の応用 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-09-20T13:10:00.000+00:00
Duration: 8 min 51 s
Description: 学ぶマルチオミクス因子解析の手法。MOFAモデルを用いて心血管疾患患者のデータから免疫シグネチャを特定し、分子プロセスと臨床転帰の関連を解明する統合的分析ワークフローを習得できます。

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<meta charset="utf8"></head><body>外務省を用いた冠症候群におけるマルチオミクスデータの教師なし解析

<ol><li>Lähnemann, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Eleven+grand+challenges+in+single-cell+data+science%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biol%22%5BJournal%5D)">Eleven grand challenges in single-cell data science.</a> Genome Biol. 21 (1), 31(2020).</li>
<li>Colomé-Tatché, M., Theis, F. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Statistical+single+cell+multi-omics+integration%5BTitle%5D)+AND+%22Curr+Opin+Syst+Biol%22%5BJournal%5D)">Statistical single cell multi-omics integration.</a> Curr Opin Syst Biol. 7, 54-59 (2018).</li>
<li>Hawe, J., Theis, F., Heinig, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inferring+interaction+networks+from+multi-omics+data%5BTitle%5D)+AND+%22Front+Genet%22%5BJournal%5D)">Inferring interaction networks from multi-omics data.</a> Front Genet. 10, 535(2019).</li>
<li>Hawe, J. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Network+reconstruction+for+trans+acting+genetic+loci+using+multi-omics+data+and+prior+information%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Med%22%5BJournal%5D)">Network reconstruction for trans acting genetic loci using multi-omics data and prior information.</a> Genome Med. 14 (1), 125(2022).</li>
<li>Koh, H. W. L., Fermin, D., Vogel, C., Choi, K. P., Ewing, R. M., Choi, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((iOmicsPASS%3A+network-based+integration+of+multiomics+data+for+predictive+subnetwork+discovery%5BTitle%5D)+AND+%22NPJ+Syst+Biol+Appl%22%5BJournal%5D)">iOmicsPASS: network-based integration of multiomics data for predictive subnetwork discovery.</a> NPJ Syst Biol Appl. 5, 22(2019).</li>
<li>Ogris, C., Hu, Y., Arloth, J., Müller, N. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Versatile+knowledge+guided+network+inference+method+for+prioritizing+key+regulatory+factors+in+multi-omics+data%5BTitle%5D)+AND+%22Sci+Rep%22%5BJournal%5D)">Versatile knowledge guided network inference method for prioritizing key regulatory factors in multi-omics data.</a> Sci Rep. 11, 6806(2021).</li>
<li>Lee, C., vander Schaar, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+variational+information+bottleneck+approach+to+multi-omics+data+integration%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+The+24th+International+Conference+on+Artificial+Intelligence+and+Statistics%22%5BJournal%5D)">A variational information bottleneck approach to multi-omics data integration.</a> Proceedings of The 24th International Conference on Artificial Intelligence and Statistics. 130, 1513-1521 (2021).</li>
<li>Singh, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((DIABLO%3A+an+integrative+approach+for+identifying+key+molecular+drivers+from+multi-omics+assays%5BTitle%5D)+AND+%22Bioinformatics%22%5BJournal%5D)">DIABLO: an integrative approach for identifying key molecular drivers from multi-omics assays.</a> Bioinformatics. 35 (17), 3055-3062 (2019).</li>
<li>Argelaguet, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multi-omics+factor+analysis-a+framework+for+unsupervised+integration+of+multi-omics+data+sets%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Syst+Biol%22%5BJournal%5D)">Multi-omics factor analysis-a framework for unsupervised integration of multi-omics data sets.</a> Mol Syst Biol. 14 (6), e8124(2018).</li>
<li>Cantini, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Benchmarking+joint+multi-omics+dimensionality+reduction+approaches+for+the+study+of+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Commun%22%5BJournal%5D)">Benchmarking joint multi-omics dimensionality reduction approaches for the study of cancer.</a> Nature Commun. 12 (1), 124(2021).</li>
<li>Pekayvaz, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multiomic+analyses+uncover+immunological+signatures+in+acute+and+chronic+coronary+syndromes%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Medicine%22%5BJournal%5D)">Multiomic analyses uncover immunological signatures in acute and chronic coronary syndromes.</a> Nature Medicine. 30 (6), 1696-1710 (2024).</li>
<li>Swirski, F. K., Nahrendorf, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cardioimmunology%3A+the+immune+system+in+cardiac+homeostasis+and+disease%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Immunol%22%5BJournal%5D)">Cardioimmunology: the immune system in cardiac homeostasis and disease.</a> Nat Rev Immunol. 18 (12), 733-744 (2018).</li>
<li>Janjic, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Prime-seq%2C+efficient+and+powerful+bulk+RNA+sequencing%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biol%22%5BJournal%5D)">Prime-seq, efficient and powerful bulk RNA sequencing.</a> Genome Biol. 23 (1), 88(2022).</li>
<li>Wolf, F. A., Angerer, P., Theis, F. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((SCANPY%3A+large-scale+single-cell+gene+expression+data+analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biol%22%5BJournal%5D)">SCANPY: large-scale single-cell gene expression data analysis.</a> Genome Biol. 19 (1), 15(2018).</li>
<li>Cao, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Integrated+analysis+of+multimodal+single-cell+data+with+structural+similarity%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Res%22%5BJournal%5D)">Integrated analysis of multimodal single-cell data with structural similarity.</a> Nucleic Acids Res. 50 (21), e121(2022).</li>
<li>Get Started - JupyterLab 4.1.0a4 documentation. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://jupyterlab.readthedocs.io/en/latest/getting_started/overview.html">https://jupyterlab.readthedocs.io/en/latest/getting_started/overview.html</a> (2024).</li>
<li>MOFA2: training a model in R. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://raw.githack.com/bioFAM/MOFA2_tutorials/master/R_tutorials/getting_started_R.html">https://raw.githack.com/bioFAM/MOFA2_tutorials/master/R_tutorials/getting_started_R.html</a> (2020).</li>
<li>De Silva, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Robust+T+cell+activation+requires+an+eIF3-driven+burst+in+T+cell+receptor+translation%5BTitle%5D)+AND+%22eLife%22%5BJournal%5D)">Robust T cell activation requires an eIF3-driven burst in T cell receptor translation.</a> eLife. 10, e74272(2021).</li>
<li>Li, G., Liang, X., Lotze, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((HMGB1%3A+The+central+cytokine+for+all+lymphoid+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Front+Immunol%22%5BJournal%5D)">HMGB1: The central cytokine for all lymphoid cells.</a> Front Immunol. 4, 68(2013).</li>
<li>Jassal, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+reactome+pathway+knowledgebase%5BTitle%5D)+AND+%22Nucleic+Acids+Res%22%5BJournal%5D)">The reactome pathway knowledgebase.</a> Nucleic Acids Res. 48 (D1), D498-D503 (2020).</li>
<li>Argelaguet, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((MOFA%2B%3A+a+statistical+framework+for+comprehensive+integration+of+multimodal+single-cell+data%5BTitle%5D)+AND+%22Genome+Biol%22%5BJournal%5D)">MOFA+: a statistical framework for comprehensive integration of multimodal single-cell data.</a> Genome Biol. 21 (1), 111(2020).</li>
<li>Velten, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identifying+temporal+and+spatial+patterns+of+variation+from+multimodal+data+using+MEFISTO%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Methods%22%5BJournal%5D)">Identifying temporal and spatial patterns of variation from multimodal data using MEFISTO.</a> Nat Methods. 19 (2), 179-186 (2022).</li>
<li>Qoku, A., Buettner, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Encoding+domain+knowledge+in+multi-view+latent+variable+models%3A+A+Bayesian+approach+with+structured+sparsity%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+The+26th+International+Conference+on+Artificial+Intelligence+and+Statistics%22%5BJournal%5D)">Encoding domain knowledge in multi-view latent variable models: A Bayesian approach with structured sparsity.</a> Proceedings of The 26th International Conference on Artificial Intelligence and Statistics. 206, 11545-11562 (2022).</li>
<li>Multi-Omics Factor Analysis. MOFA. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://biofam.github.io/MOFA2/">https://biofam.github.io/MOFA2/</a> (2024).</li>
<li>Mitchel, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Tensor+decomposition+reveals+coordinated+multicellular+patterns+of+transcriptional+variation+that+distinguish+and+stratify+disease+individuals%5BTitle%5D)+AND+%22bioRxiv%22%5BJournal%5D)">Tensor decomposition reveals coordinated multicellular patterns of transcriptional variation that distinguish and stratify disease individuals.</a> bioRxiv. , (2023).</li>
</ol>

病気のメカニズムは通常複雑で、いくつかの異なる分子プロセスの相互作用によって支配されています。特定の疾患につながる、または疾患の進化を支配する複雑な分子メカニズムを解読することは、疾患の理解と治療のための新たな洞察を明らかにする可能性があるため、医学的関連性が高い課題です。
近年の技術の進歩により、これらのプロセスをより高い分解能(シングルセルレベルなど)で、またさまざまな生物学的層(DNA、mRNA、クロマチンアクセシビリティ、DNAメチル化、プロテオミクスなど)で同時に測定することが可能になりました。これにより、大規模な多次元生物学的データセットの生成が増加し、それらを共同で分析して、基礎となるプロセスについてより多くの洞察を得ることができます。同時に、生物学的に意味のある方法で異なるデータソースを組み合わせて分析することは、依然として困難な課題です1。
異なる技術的限界、ノイズ、および異なるオミクス間のばらつきの範囲が異なることが、1つの課題を提起します。例えば、シングルセルRNAシーケンシング(scRNA-seq)のデータは非常にまばらで、大きなテクニカルエフェクトやバッチエフェクトの影響を受けやすいです。さらに、フィーチャスペースは多くの場合非常に大きく、数千の測定された遺伝子またはタンパク質にまたがっていますが、サンプルサイズは限られています。これは、いくつかの病状、交絡因子、時点、および解決策を含む可能性のある複雑な設計によってさらに複雑になります。たとえば、提示されたユースケースでは、シングルセルレベルまたはサンプル(バルク)レベルのいずれかで異なるデータ型が使用可能でした。それに加えて、データが不完全である可能性があり、分析されたすべての被験者がすべての測定値を利用できるとは限りません。
これらの課題により、統合解析を行うことでプロセスの全体像が得られるだけでなく、1つのオミクスからの生物学的および技術的なノイズが他のオミクス3,4によっても補償される可能性があるにもかかわらず、異なるオミクスと含まれる特徴は依然として別々にのみ解析されることがよくあります2。マルチオミクスデータの統合解析を行うためには、ベイズ法、ネットワークベース法5,6、マルチモーダル深層学習7、行列因数分解8,9による次元削減法など、いくつかの異なる方法が提案されている。後者については、大規模なベンチマーク研究10の結果により、MOFA9(マルチオミクス因子分析)法は、データを臨床アノテーションにリンクする必要がある場合により適したツールの1つであることが示されています。
特に複雑な設定では、教師なし行列因数分解法は、複雑さを軽減し、さまざまなデータソースや特徴から共有シグナルと相補的なシグナルを抽出するための有用なアプローチです。複素空間を低ランクの潜在表現に分解することにより、データ内の分散の主要な原因を迅速に探索し、既知の共変量に関連付けることができます。同じパターンの変動が複数の特徴(遺伝子やタンパク質など)で共有されている場合、ノイズが減少する一方で、これはいくつかの要因に集約される可能性があります。正則化を使用してモデル係数のスパース性を増加させることができるため、このアプローチは、特徴空間が大きく、サンプル数が限られている設定に適しています9。
このプロトコルは、MOFAモデルを使用して、複雑なマルチオミクスデータセットを迅速に探索し、このデータセットを特徴付ける主要な変動パターンを抽出する方法を示す柔軟な解析ワークフローを提供します。ワークフローは、主に 3 つのステップで構成されています。最初のステップである「データの前処理と調和」では、さまざまな入力データタイプ(scRNA-seq、プロテオミクス、サイトカイン、臨床データ)に基づくデータ前処理のさまざまな戦略が提示されます。このプロトコルでは、さまざまな入力データセットの特徴を処理し、低品質の特徴を除外し、それらを正規化して分布を調和させる方法について詳しく説明します。また、これらの前処理の決定が下流の結果にどのように影響するかについても説明します。2番目のステップでは、MOFAモデルをデータに適用し、結果として生じる分散分解を使用して、異なるデータセットの統合を評価できます。3番目のステップでは、捕捉した因子を共変量にリンクし、それらの因子を定義する分子プログラムを明らかにする方法を示します。提示されたワークフローにより、冠症候群に罹患している患者のデータセットで臨床共変量に関連するいくつかの潜在因子を抽出し、以前のプロジェクト11から潜在的な基礎となる多細胞免疫プログラムを特定することができました。ここではこのデータセットを使用しますが、このプロトコルは他のオミクスを含む他のコンテキストにも簡単に適用できます。
このデータセットは、安定した慢性冠症候群(CCS)、急性冠症候群(ACS)、および健康な冠動脈症候群(非CCS)の対照群からのサンプルで構成されています(図1)。ACSは、既存のCCSのプラーク破裂によって引き起こされ、心筋への血流の急性の混乱とそれに続く心臓の虚血性損傷につながります。この損傷は、免疫系による炎症反応を引き起こし、その後修復段階を引き起こし、それは急性イベントの数日後まで続きます12。ACS患者のこの免疫応答を特徴付けることができるように、血液サンプルは4つの異なる時点で採取されました:急性(TP1);再開通後(14 [± 8] h)(TP2);60 [± 12] h後(TP3);退院前(6.5 [±1.5]日)(TP4)(図1A)。CCSおよび健康な冠状動脈の患者の場合、利用可能なタイムポイントは1つだけでした-(TP0)。すべての患者と時点について、血液サンプルに基づくさまざまなアッセイが測定されました:炎症の臨床マーカー(クレアチンキナーゼ(CK)、CK-MB、トロポニン、C反応性タンパク質(CRP))、末梢血単核細胞(PBMC)のscRNA-seq、サイトカイン分析、血漿プロテオミクス、好中球のprime-seq13 データ。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66659/66659fig01v2.jpg"> 図1:心筋梗塞マルチオミクス入力データセット。 入力データセット: 分析されたデータには、急性冠症候群 (ACS)、慢性冠症候群 (CCS)、および健康な冠動脈 (非 CCS) の患者 (n = 62) の血液サンプルが含まれます。ACS 患者の場合、血液サンプルは 4 つの異なる時点 (TP1-4) に含まれ、CCS 患者と非 CCS 患者の場合は 1 つの時点 (TP0) に含まれていました。各患者と時点の組み合わせは、分析で個別のサンプルとして扱われます。サンプルでは、臨床血液検査(n = 125)、scRNA-seq(n = 121)、血漿プロテオミクス(n = 119)、サイトカインアッセイ(n = 127)、好中球prime-seq(n = 121)など、さまざまなオミクスアッセイがサンプルで測定されました。その後、記載されたプロトコルを適用して、すべてのオミクスにわたるデータを統合し、MOFAモデルを用いて探索し、さらに下流の分析(因子分析、パスウェイエンリッチメント)を行いました。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66659/66659fig01largev2.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
ここで紹介するワークフローの入力として、例えばscanpy14 の前処理チュートリアルで概説されているように、cellrangerおよび品質管理(QC)で処理した後のscRNA-seqデータから生のカウントを取ります。細胞タイプのアノテーションには、自動化されたAzimuth15 パイプラインを使用しました。次に、カウントは、各サンプルとセルタイプのすべてのセルの平均を取ることにより、各セルタイプのサンプルレベルで集計されます(疑似バルク集計)。プラズマプロテオミクスは正規化された強度と中央中心の強度として含まれ、好中球については、prime-seqからumi unique molecular identifier(UMI)エクソンカウントを取得します。サイトカインおよび臨床値については、以前の前処理は適用されていません。(実験的)データ生成に関するさらなる詳細は、対応する原稿11に概説されている。ここで紹介した結果は、scRNA-seqデータ中の細胞型に対して自動Azimuthアノテーションを使用した結果に基づいており、参照された論文で使用されたマーカーベースの戦略と比較した結果であるため、ここで提示された結果は、論文で提示されたものと類似していますが、まったく同じではありません。この原稿では、細胞型アノテーション戦略は分析の主要なパターンと生物学的解釈を変更しないが、モデルから生じる正確な値のわずかな変化は異なる可能性があることを示すことができます。全体として、入力データは、10,000を超える異なる特徴(遺伝子、タンパク質、臨床値)のさまざまな時点と測定レベル(単一細胞とバルク)を含む複雑な多次元データセットでした。MOFA分析に続く厳密な前処理とデータ調和戦略は、データを探索し、関連する免疫プログラムを抽出するための有用で迅速なツールであることが示されています。各時点と患者の組み合わせは、MOFA 分析では独立したサンプルとして扱われます。各データ型とセルの種類は、MOFA 分析では個別のビューと見なされます。
このプロトコルでは、ワークフローの入力データの準備、さまざまなワークフローステップの実行、構成のカスタマイズ、結果の数値の解釈、および解釈に基づく構成の反復調整を行う手順を提供します。プロトコルのさまざまなステップの概要、各ステップで必要な入力データセット、および結果として得られる図とデータセットは、テクニカルワークフローの概要に記載されています(図2)。
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66659/66659fig02v2.jpg"> 図2:テクニカルワークフローの概要。 マルチオミクスデータセットの解析ワークフローの概要。さまざまな要素が、さまざまな色と記号で強調表示されます。データの前処理と調和 (1) のステップに属する Jupyter Notebook は青色で色分けされています。「MOFA Model」(2)ステップに属するJupyter Notebookはオレンジ色で色づいています。「Downstream Analysis」(3)ステップに属するJupyter Notebookは緑色で色付けされています。結果の比較に使用する 1 つの Jupyter Notebook は、黄色で色付けされています。ワークフローの実行パラメータを変更できる設定ファイルは、紫色で強調表示されます。ワークフローの実行に必要な入力データセットは、データセット記号で示され、グレーでハイライト表示されます。ワークフローの実行中に生成されるすべての Figure 出力は、虫眼鏡記号で示されます。ワークフローの実行中に生成されたデータセットは、テーブルとして示されます。一般に、ワークフローは順番に実行されます:(1)データの前処理と調和は、scRNA-seq入力データに基づく疑似バルクテーブルの第一生成(01_Prepare_Pseudobulk)と、その後のこのデータと他のすべてのサンプルレベル(バルク)入力(02_Integrate_and_Normalize_Data)の統合と正規化の2つのステップで構成されます。このステップでは、設定ファイルを使用して、指定された前処理ステップと正規化ステップ(サンプルフィルターなど)をデータセットごとに個別に構成することができます。(2) 「MOFAモデル」:設定ファイル(03_MOFA_configs.csv)で指定された構成を使用して、最初のステップで生成された入力に対してMOFAモデルを実行します (3) 「ダウンストリーム分析」:生成されたMOFA結果に対する洞察を生成し、それらを「Sample Meta Data.csv」ファイルを介して入力として提供されるサンプルメタデータ(共変量)に関連付けるために、互いに独立して実行できる3つの異なるノートブックで構成されています。(4) 「モデル比較」:ステップ2で生成された異なるモデルを比較するために使用できる小さな別個のステップです。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66659/66659fig02largev2.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。</a>
ワークフローは、R と Python で記述された複数の Jupyter Notebook で構成されています (ワークフローの実行に R と Python 言語の知識は必要ありませんが、エラーが発生した場合に役立つ場合があります)。プロトコルのさまざまなステップで、パラメータは設定ファイル(名前に接尾辞「_Configs」を含む「.csv」ファイル)を介して変更されます。プロトコル内では、デフォルト設定から変更する必要があるパラメータのみを概説します。
他のいくつかのパラメータも、たとえば前処理をカスタマイズするために変更できます。これらのパラメータと説明のドキュメントは、ダウンロードしたリポジトリに含まれているファイル 'Documentation_Config_Parameter' に記載されています。

<table><tbody><tr><td>Apptainer</td><td>NA</td><td></td><td>NA https://apptainer.org/docs/admin/main/installation.html</td></tr><tr><td>Compute Server or Workstation or cloud&nbsp;(Linux、Mac、またはWindows環境). さまざまな入力データセットのサイズに応じて、適切なマシンでワークフローを実行することをお勧めします（私たちの設定では、16 CPU、64GBメモリを使用します。</td><td>どのメーカーの</td><td>16 CPU、64GBメモリ</td><td>大容量メモリは、生のシングルセルデータの処理にのみ必要です。前処理後、後の解析手順は、通常のデスクトップまたはラップトップ コンピューター</td></tr><tr><td>git</td><td>NA</td><td></td> NA <td>https://git-scm.com/book/en/v2/Getting-Started-Installing-Git</td></tr><tr><td>GitHub</td><td>GitHub</td><td>NA</td><td>でも実行できます https://github.com/heiniglab/mofa_workflow</td></tr></tbody></table>

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