広範なリガンドライブラリを持つ標的のファーマコフォアモデリング:SARS-CoV-2 Mproのケーススタディ

私たちの研究では、大規模なリガンドライブラリを使用したファーマコフォアモデリングを探求しています。この研究では、SARS-CoV-2 Mproに焦点を当てて、創薬を導く構造パターンを特定します。ファーマコフォアモデリングの最近の進歩では、より大規模で多様なデータセットが使用されており、創薬のための主要な分子フィーダーを特定する精度が向上しています。

分子動力学シミュレーションと機械学習は現在、ファーマコフォアモデリングを進歩させ、創薬結果を改善するために使用されています。重要な課題は、大規模で多様なリガンドデータセットを管理しながら、将来の抽出精度を向上させ、計算コストを削減することです。高価なリガンドライブラリーがファーマコフォアの将来の精度を向上させ、より信頼性の高い予測と潜在的な薬剤候補のより良い同定を可能にすることを示しました。

まず、PyMOL ソフトウェアを起動します。ソフトウェア上ですべてのタンパク質リガンド複合体を整列させます。整列した複合体ごとに、配位子配座異性異性を抽出し、SDF形式の個別のファイルとして保存します。

各リガンドファイルを個別にアップロードして、特徴量の読み込みオプションを使用してファーミングします。ロード後、[セッションの保存] オプションを使用して、ファーマコフォア ファイルを JSON 形式でダウンロードします。ダウンロードしたすべてのファーマコフォア JSON ファイルを 1 つのフォルダにまとめて保存し、後で Google Colab 環境で使用できるようにします。

ウェブブラウザでGoogle Colabを起動し、新しいノートブックを作成します。CondaとPyMOLをインストールし、再生アイコンをクリックするか、ShiftキーとEnterキーを押してセルを実行し、実行が成功したことを確認します。正しく入力すると、セルの上に緑色のバーが表示されます。

次に、CANFAR Python パッケージをインストールし、必要なモジュールをインポートします。再生アイコンをクリックしてセルを実行し、インストールが成功したことを確認します。実行が成功すると、確認メッセージが表示されます。

次に、ファーマコフォア JSON ファイルを格納するための新しいフォルダーを作成します。フォルダーを開き、その中を右クリックして [アップロード] を選択して JSON ファイルをアップロードします。ファーマコフォアの特徴を解析して統合するには、アップロードされたすべてのファイルから特徴を抽出します。

再生アイコンをクリックしてセルを実行し、個々のリガンドの特徴を含む統合データフレームを生成します。すべてのファーマコフォア記述子を表示し、セルを実行してクラスタリングパターンを表示します。次に、ファーマコフォアモデルをPyMOL形式で保存します。

セルを実行して pse ファイルを生成し、対応するコード セルを実行してモデルを JSON ファイルとして保存します。提供されたコードを使用して、特徴クラスター化された出力とデンドグラムを生成します。再生をクリックし、エクスポートコマンドを実行してコンセンサスファーマコフォアデータをCSVファイルにエクスポートします。

生成されたコンセンサスファーマコフォアモデルを仮想スクリーニングに使用します。異なる非共有結合阻害剤と共結晶化した100の主要なプロテアーゼまたはMpro複合体を整列させて、結合ポケット内のリガンドの多様性を視覚化しました。各リガンドは、整列した複合体から個別に抽出され、仮想スクリーニング用の個別のファイルを生成しました。

抽出されたリガンドは pharmit サーバーにアップロードされ、ファーマコフォア モデリング用の構造化された JSON ファイルの生成に使用されました。JSONファイルは、1, 450のファーマコフォア特徴を生成し、23の芳香族、30の水素結合アクセプター、16の水素結合ドナー、36の疎水性および5つの陰イオンクラスターを含む110のクラスターにグループ化されました。コンセンサスモデルを構築するために、最も密度の高いクラスターのみが保持され、メンバーが不十分なため陰イオンクラスターは除外されました。

最終的なコンセンサスファーマコフォアモデルは、水素結合アクセプター用の3つの芳香族、2つの水素結合ドナー、および2つの疎水性特徴からなる11の特徴で構成されていました。最も代表的な芳香族の特徴である1つ、2つの候補化合物を除去した後、2つの候補化合物が同定されました。化合物101 267 741の二次元化学構造を可視化し、ファーマコフォアモデルとの適合性を確認した。

コンパウンド101 267 741は、Mproバインディングポケットに深くフィットし、S1ポケットに向かって広がるリファレンスリガンド38aよりもS1およびS2サブポケットをより効果的に占有します。化合物101 267 741は、11の分子間相互作用、7つの水素結合、および4つの疎水性接触を形成しました。