11.6: mRNA 안정성 및 유전자 발현

mRNA 분자의 구조와 안정성은 유전자 발현을 조절하는데, 이는 mRNA가 유전자에서 단백질로의 경로에서 핵심 단계이기 때문입니다. 진핵생물에서 mRNA의 반감기는 몇 분에서 며칠까지 다양합니다. mRNA 안정성은 성장과 발달에 필수적입니다. 생쥐의 트리스테트라프롤린과 같이 안정성을 조절하는 단백질이 없으면 골수 과증식, 염증 및 자가면역을 비롯한 전신 문제가 발생할 수 있습니다.

mRNA 안정성에 관여하는 Cis 작용 요소

mRNA 서열은 단백질을 암호화할 뿐만 아니라 단독으로 또는 트랜스-작용 단백질의 도움으로 mRNA 안정성을 조절하는 다양한 Cis-작용 영역을 포함합니다. mRNA의 5' 말단에는 7-메틸구아닐레이트(m7G) 캡이 있고, 3' 말단에는 폴리-A 꼬리가 있는데, 둘 다 엑소뉴클레아제로부터 mRNA를 보호합니다. 15-20개 뉴클레오티드보다 짧은 폴리-A 꼬리는 mRNA의 캡핑 해제 및 후속 분해로 이어질 수 있습니다. 따라서 폴리-A 꼬리의 길이는 mRNA의 안정성에 중요합니다. mRNA의 5' 및 3' 비번역 영역(UTR)에는 mRNA 분해 및 안정성과 관련된 단백질의 결합 부위 역할을 하는 다양한 서열이 포함되어 있습니다. 5' UTR에는 5' m7G 캡의 캡핑 해제 또는 제거를 촉진하는 단백질에 대한 결합 영역이 포함되어 있습니다. 일부 mRNA, 특히 반감기가 30분 미만인 mRNA의 3' UTR은 AU가 풍부한 서열로 알려진 여러 개의 "AUUUA" 반복을 전달합니다. mRNA를 불안정하게 만드는 단백질이 이러한 AU가 풍부한 서열에 결합하면 mRNA의 신속한 데데닐화 및 분해가 촉진됩니다. 반면에, mRNA 안정화 단백질이 존재하는 경우, 이는 AU가 풍부한 서열에 결합하기 위해 불안정화 단백질과 경쟁하여 mRNA의 분해 속도를 감소시킵니다. 일부 다른 mRNA도 엔도뉴클레아제에 대한 특정 인식 서열을 가지고 있습니다.

m-RNA 분해의 주요 경로

mRNA 분해의 가장 일반적인 메커니즘은 3' 말단 폴리-A 꼬리와 5' m7G 캡의 제거를 포함합니다. 폴리-A 꼬리에서 아데닌을 제거하는 데아데닐화는 두 가지 다른 메커니즘에 의해 mRNA 분해로 이어질 수 있습니다. 첫 번째 메커니즘은 폴리-A 꼬리를 15~20개 뉴클레오티드 미만으로 단축하는 것과 관련되며, 이는 mRNA와 결합 단백질 사이의 결합을 불안정하게 만듭니다. 이는 5' m7G 캡을 디캡핑 효소인 DCP1 및 DCP2에 노출시킵니다. 캡이 벗겨지고 보호되지 않은 mRNA의 5' 말단은 5'에서 3' 엑소뉴클레아제인 XRN1의 도움으로 분해될 수 있습니다. 분해의 또 다른 메커니즘은 데아데닐라제에 의한 3' 폴리-A 꼬리의 완전한 제거 및 3'에서 5' 방향의 세포질 엑소좀 복합체에 의한 보호되지 않은 3' 말단의 후속 분해를 포함합니다. 5'에서 3' mRNA 분해는 효모의 주요 경로인 반면, 3'에서 5' mRNA 분해는 포유류 세포에서 주요 경로입니다. 그러나 mRNA는 동시에 두 가지 메커니즘에 의해 분해될 수도 있습니다. 일부 mRNA에서는 데아데닐화가 분해의 전제조건이 아닙니다. 한 가지 메커니즘은 엑소뉴클레아제 XRN1을 사용하여 5' 말단의 캡핑 해제 후 5'에서 3' mRNA 분해를 포함합니다. 덜 관찰된 다른 분해 경로는 엔도뉴클레아제를 사용한 mRNA의 내부 절단과 관련됩니다. 그러면 파손된 mRNA의 보호되지 않은 초기 말단은 각각 XRN1과 엑소좀 복합체의 도움으로 5'에서 3' 방향으로, 3'에서 5' 방향으로 쉽게 분해될 수 있습니다.

유전자 발현의 범위와 시기는 mRNA 안정성의 영향을 받습니다.

안정적인 mRNA는 몇 시간의 반감기를 가질 수 있으며 지속적으로 생산해야 하는 단백질을 암호화할 수 있습니다. 단백질 합성은 mRNA가 분해되지 않으면 전사가 중단된 후에도 오랫동안 계속될 수 있습니다.

대조적으로, 불안정한 mRNA는 일반적으로 30분 미만의 짧은 반감기를 가지며 빠르게 분해됩니다.이러한 유전자의 전사가 연속적이지 않으면 mRNA는 짧은 시간 동안만 번역될 수 있습니다. 이것은 유기체가 불필요한 단백질 생산을 빠르게 중단하는 데 도움이 됩니다.

mRNA는 세 가지 다른 경로에 의해 분해됩니다.

가장 일반적인 방법은 데데닐레이션 의존성 경로(deadenylation dependent pathway)로, mRNA의 poly-A 꼬리에서 아데닌을 제거하여 전사체의 양쪽 끝에서 분해를 유발합니다.

데데닐화 뉴클레아제 복합체는 poly-A 꼬리를 3'에서 5' 방향으로 분해합니다. 아데닌이 제거된 후 mRNA는 세포질 엑소좀 복합체에 의해 같은 방향으로 더 분해됩니다.

mRNA의 5' 말단에는 엑소뉴클레아제로부터 보호하기 위한 캡이 있습니다. mRNA는 종종 5' 캡과 3' 폴리-A 꼬리가 특정 단백질에 의해 밀접하게 유지되는 루프를 형성합니다.

poly-A 꼬리가 15개 미만의 잔기로 줄어들면 이러한 단백질 중 다수가 poly-A 꼬리에 결합할 수 없어 5' 캡이 디캡핑 효소에 노출됩니다. 이것은 결과적으로 5' 말단의 디캡을 초래합니다.

이 디캡핑된 mRNA는 다른 엑소뉴클레아제에 의해 5'에서 3' 방향으로 분해됩니다.

분해의 두 번째 유형은 디캐핑 효소가 5' 캡을 제거하는 데데닐레이션 독립 경로입니다. 그런 다음 엑소뉴클레아제는 보호되지 않은 mRNA를 5'에서 3' 말단으로 분해합니다.

세 번째이자 가장 빈도가 낮은 경로는 특정 엔도뉴클레아제를 사용하여 mRNA의 내부 절단을 포함하는 것입니다. mRNA의 단편은 보호되지 않은 5' 및 3' 말단을 가지고 있습니다. 그러면 특정 엑소뉴클레아제(exonuclease)가 이러한 보호되지 않은 말단에 작용하여 mRNA를 분해할 수 있습니다.

mRNA의 분해는 프로세싱(processing) 또는 P체(P body)로 알려진 응집된 단백질체에서 발생합니다. 이러한 P체에는 mRNA의 디캡(decapping) 및 5'에서 3' 분해에 관여하는 효소를 포함한 효소가 포함되어 있습니다.