17.5: Cdk 활성 억제

세포주기의 질서 정연한 진행은 cyclin 파트너에 결합함으로써 Cdk 단백질의 활성화에 달려 있습니다. 그러나 비정상적인 변화를 겪을 때는 세포주기가 제한되어야 합니다. 대부분의 암은 조절이 해제된 세포주기와 관련이 있으며, Cdks는 세포주기의 중심 구성 요소이기 때문에 Cdk 억제제는 항암제를 개발하기 위해 광범위하게 연구되고 있습니다. 예를 들어, cyclin D는 Cdk 4/6과 같은 여러 Cdk와 결합하여 활성 복합체를 형성합니다. cyclin D-Cdk4/6 복합체는 세포주기의 G1에서 S 단계 전이를 승진시키기 위하여 종양 억제자 망막모세포종 단백질 (Rb)를 인산화하고 그 때 비활성화합니다. 정상 세포에서 Rb 단백질은 Cdk 활성의 조절을 통해 재활성화되어 비정상적인 세포주기 전이를 방지합니다.

Cdk 활성이 조절되는 적어도 세 가지 알려진 메커니즘이 있습니다 – cyclin 분해, 억제성 인산화 또는 억제성 단백질의 결합. 이러한 기전을 막는 돌연변이는 Cdk 매개 종양 형성을 유발합니다.

Cdk 4/6은 종양 형성에 상당한 역할을 하기 때문에 여러 Cdk 억제제가 임상용으로 개발되었습니다. 가장 최근의 것은 Cdk4 및 Cdk6에 대해 선택적입니다. 임상적으로 승인된 Cdk 4/6 억제제는 아베마시클립(abemaciclib), 리보시클립(ribociclib), 팔보시클립(palbociclib) 등 최소 3가지입니다. 이러한 억제제는 Cdk 4 및 6의 ATP 포켓에 결합하여 Cyclin D-Cdk4/6 복합체를 비활성화하여 Rb 단백질 활성화 및 후속 세포주기 정지를 유발합니다. 어떤 경우에는 억제제에 의한 세포주기 정지가 종양 세포의 세포사멸을 증가시킵니다.

세포주기의 억제 및 그에 따른 프로그래밍된 세포 사멸은 Cdk4/6 억제제의 가장 일반적인 기전입니다. 그러나 유방암의 마우스 모델에 대한 최근 연구에서는 Cdk4/6 억제가 심각한 면역원성 효과로 이어질 수도 있음을 보여주었습니다. 연구 기간 동안 Cdk 억제제는 종양 세포의 항원 제시 능력을 향상시켜 세포독성 T 세포가 종양 세포를 인식하고 파괴할 수 있도록 하는 것으로 나타났습니다.