17.5: Cdk 활동 억제

세포주기의 질서있는 진행은 사이클린 파트너에 결합하여 Cdk 단백질의 활성화에 달려 있습니다. 그러나 비정상적인 변화가 발생하면 세포주기가 제한되어야 합니다. 대부분의 암은 조절되지 않은 세포 주기와 관련이 있으며, Cdk는 세포 주기의 핵심 구성 요소이므로 Cdk 억제제는 항암제 개발을 위해 광범위하게 연구됩니다. 예를 들어 사이클린 D는 Cdk 4/6과 같은 여러 Cdk와 결합하여 활성 복합체를 형성합니다. 그런 다음 사이클린 D-Cdk4/6 복합체는 종양 억제 인자인 망막모세포종 단백질(Rb)을 인산화 및 비활성화하여 세포 주기의 G1에서 S 단계로의 전환을 촉진합니다. 정상 세포에서는 Cdk 활성 조절을 통해 Rb 단백질이 재활성화되어 비정상적인 세포 주기 전환을 방지합니다.

Cdk 활성을 조절하는 메커니즘은 사이클린 분해, 억제성 인산화 또는 억제성 단백질의 결합이라는 세 가지 이상의 알려진 메커니즘이 있습니다. 이러한 메커니즘을 방지하는 돌연변이는 Cdk 매개 종양 발생을 유발합니다.

Cdk 4/6이 종양 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 여러 가지 Cdk 억제제가 임상용으로 개발되었습니다. 가장 최근의 것들은 Cdk4 및 Cdk6에 대해 선택적입니다. 임상적으로 승인된 Cdk 4/6 억제제에는 아베마시클립, 리보시클립, 팔보시클립 등 최소한 3가지가 있습니다. 이러한 억제제는 Cdk 4 및 6의 ATP 포켓에 결합하여 Cyclin D-Cdk4/6 복합체를 비활성화하여 Rb 단백질 활성화 및 후속 세포 주기 정지를 유도합니다. 어떤 경우에는 억제제 매개 세포주기 정지가 종양 세포의 세포 사멸을 증가시킵니다.

세포 주기의 억제와 그에 따른 프로그램화된 세포 사멸은 Cdk4/6 억제제의 가장 일반적인 메커니즘입니다. 그러나 최근 유방암 모델 쥐를 대상으로 한 연구에서는 Cdk4/6 억제가 심각한 면역원성 효과를 유발할 수도 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 연구 기간 동안 Cdk 억제제는 종양 세포의 항원 제시 능력을 향상시켜 세포 독성 T 세포가 종양 세포를 인식하고 파괴할 수 있게 하는 것으로 나타났습니다.

세포주기 전이 동안 Cdk 활성은 여러 단백질에 의해 조절되어 세포 성장, 완전한 DNA 복제 및 염색체의 딸 세포로의 유사분열 분포를 보장합니다.

조절 단백질이 없으면 비정상적인 세포가 확인되지 않아 암과 같은 질환으로 이어집니다.

정상 세포에서 Cdk 활성은 cyclin 분해, 억제성 인산화, Cdk 억제제 결합에 의해 유도된 억제성 구조적 변화를 포함한 여러 메커니즘을 통해 조절됩니다.

싸이클린 수치는 세포주기 동안 변동하는 것으로 알려져 있습니다. Cdks는 cyclin에 결합할 때만 활성화되므로 cyclin 분해는 Cdks를 비활성 상태로 만들고 다음 세포주기 단계로의 전이를 촉진할 수 없습니다.

또 다른 메커니즘에서 Wee1이라는 키나아제는 Cdk의 활성 부위를 인산화합니다. 이 인산화는 cyclin-Cdk 복합체의 활성을 억제합니다.

또한 p16, p21 및 p27과 같은 Cdk 억제제 또는 CKI는 억제성 구조적 변화를 통해 Cdk 활성을 조절합니다.

예를 들어, G1 동안 DNA 손상이 발생하면 p16은 cyclin-Cdk 복합체와 상호 작용합니다. 이러한 상호작용은 큰 구조적 재배열을 일으켜 결합된 cyclin을 분리시켜 Cdk 불활성화를 유발합니다.

G1 단계의 DNA 손상은 종양 억제 단백질인 p53을 유발하여 p21을 활성화할 수도 있습니다.

G1/S-Cdk 및 S-Cdk 복합체는 p21에 의해 결합 및 억제되어 G1 단계에서 세포를 정지시키고 DNA 복구를 위한 충분한 시간을 허용합니다.

G1/S 상 전이가 일어나기 위해서는 세포가 DNA 복제에 필요한 모든 자원을 가지고 있어야 합니다. 세포에 필요한 자원이 부족하면 p27이 G1/S-Cdk 및 S-Cdk 복합체에 결합하여 효소 활성을 억제합니다.

세포주기 진행을 위한 유리한 조건이 충족되면 p27이 분해되어 Cdk 활성을 회복하고 세포 전이를 촉진합니다.