상피에서 중간엽으로의 전이 또는 EMT는 상처 치유, 배아 형성 및 암 전이에서 일반적으로 관찰되는 발달 과정입니다. EMT는 성장 인자-베타(TGF-β) 또는 수용체 티로신 키나아제(RTK) 리간드를 변형시켜 유도되며, 이는 아연 손가락 단백질(달팽이, 민달팽이, 트위스트 및 E47)과 같은 전사 인자를 추가로 활성화합니다. 이러한 전사 인자는 부착 접합 단백질인 E-cadherin을 암호화하는 유전자의 프로모터 요소에 결합하고 이를 하향 조절합니다. 그들은 또한 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)를 동원하여 염색질 응축 및 E-cadherins의 후속 전사 억제를 촉진합니다. E-cadherin 발현이 감소하면 세포-세포 부착, Rho GTPase 기능 조절 및 세포 극성 손실이 감소하여 세포가 조직 제약에서 벗어나 혈액 순환으로 들어갈 수 있습니다.

혈액 순환 암세포가 새로운 부위에 도달하면, 역과정은 중간엽과 같은 순환 세포를 새로운 환경에 부착할 수 있는 종양 세포로 변환하여 2차 종양 형성을 유도합니다. 이 과정을 중간엽에서 상피로의 전이 또는 MET라고 합니다.

전이는 우연한 이벤트입니다

혈관 내부로 혈관 침투하는 암세포는 생존하고 전이될 가능성이 거의 없습니다. 혈액과 림프의 순환 종양 세포(CTC)는 면역 세포(자연살해세포, 단핵구/대식세포, 호중구)에 의해 일상적으로 중화됩니다. CTC의 생존율은 낮지만 암세포가 순환하는 동안 생존하는 데 도움이 되는 몇 가지 요인이 있습니다. 예를 들어, 혈소판은 자연살해(NK) 세포의 결합으로부터 CTC를 보호합니다. 또한 혈소판은 MHC 또는 주요 조직적합성 복합체를 CTC로 전달하여 암세포가 면역 감시를 피할 수 있도록 합니다. 암세포는 또한 NKG2D 면역수용체를 하향 조절하여 NK 세포 활성을 억제할 수 있습니다.

종양 세포 집단 간의 전이의 복잡성과 유전적 이질성을 감안할 때, 이러한 요인들은 총체적으로 암을 치료하기 어렵게 만듭니다. 전이 단계를 특이적으로 표적으로 하는 치료법과 치료법을 개발하면 암 사망률을 줄일 수 있습니다.

Transcript

전이는 종양 세포가 원발 부위에서 퍼져 신체에 2차 종양을 형성하는 여러 가지 문제를 극복하는 다단계 과정입니다. 100만 개 중 1개 정도의 세포만이 전이를 이룰 수 있습니다.

정상 세포는 세포-세포 접착과 조직 사이에 존재하는 물리적 장벽인 기저막에 의해 기원 조직에 국한됩니다. 암세포는 상피에서 중간엽으로의 전이 또는 EMT라고 하는 과정을 통해 조직의 제약을 극복합니다.

이 전이는 세포 이동에 관여하는 유전자의 발현을 촉진하고 E-cadherin과 같은 세포 접착 인자를 하향 조절하는 두 가지 전사 인자인 Snail 및 Twist를 활성화합니다.

그런 다음 형질전환된 세포는 액틴이 풍부한 돌출부인 invadopodia를 확장하여 기저막을 관통합니다. Invadopodia는 기저막을 분해하는 단백질 분해 효소를 분비합니다.

일단 조직 제약에서 벗어나면 형질전환된 세포는 세포외 기질을 변형하여 혈관에 도달합니다.

그런 다음 종양 세포는 혈관의 기저막을 분해하고 상피 세포의 긴밀한 접합부를 통해 짜내어 혈관 내 삽입(intravasation)이라는 과정을 통해 혈액 순환으로 들어갑니다.

순환하는 종양 세포 또는 CTC의 대부분은 세포 간 접착 부족과 면역 감시로 인해 순환 중에 죽습니다. 일부 CTC는 트롬빈(thrombin) 및 암 응고제(cancer procoagulant)와 같은 물질을 분비하여 주변의 혈소판 코팅을 자극합니다. 이는 CTC가 순환 중 전단 응력을 피하고 면역 감시를 피하는 데 도움이 됩니다.

또한, 특정 CTC는 세포독성 자연살해세포(cyancyans natural killer cell)의 작용을 억제하는 생존 단백질(survivin protein)을 발현합니다.

초기에 CTC는 접착 분자를 통해 내피 세포에 약하게 부착되고 혈관에 단단히 부착될 때까지 혈관 내벽을 따라 굴러갑니다. 그런 다음 혈관의 내피 내벽을 통해 비집고 들어가 기저막을 소화하고 배출(extravasation)이라고 하는 과정을 통해 멀리 떨어진 새로운 조직으로 들어갑니다.

일단 새로운 부위에 도착하면, 종양 세포는 외부 조직 환경에 적응하여 미시군체를 형성하고 결국 증식하여 거시적인 2차 종양을 형성합니다.