20.9: 라스 유전자

Ras 유전자 암호화 단백질은 세포 증식, 분화 또는 세포 생존을 제어하는 신호 경로의 조절자입니다. 인간의 라스 유전자 계열은 HRas, NRas, KRas의 세 가지 주요 구성원으로 구성됩니다. 이 유전자들은 기능적으로 구별되지만 밀접하게 관련된 4개의 단백질, 즉 HRas, NRas, KRas4A 및 KRas4B를 암호화합니다. 인간 암에 돌연변이 Ras 유전자가 관여한다는 사실은 1982년에 처음 발견되었으며 인간 종양 형성의 가장 흔한 원인 중 하나입니다.

Ras는 활성 GTP 결합 형태와 비활성 GDP 결합 형태 사이를 지속적으로 순환하여 분자 스위치 역할을 함으로써 신호 전달을 촉진하는 작은 GTPase 단백질의 슈퍼패밀리입니다. 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(guanine nucleotide exchange factor, GEFs)에 의해 촉진되는 GDP와 GTP의 교환은 Ras 단백질을 ‘켜는’ 것입니다. GTPase 활성화 단백질 또는 GAP는 GTP에서 GDP로의 가수분해를 촉매하여 Ras 단백질을 ‘끄는’ 촉매 작용을 합니다. 활성 Ras-GTP는 세포 성장 및 증식 신호 전달에 관여하는 다운스트림 효과기 분자와 결합하고 활성화합니다.

Ras 유전자의 코돈 12, 13 또는 61과 같은 일부 특정 점 돌연변이는 현저하게 손상된 단백질의 생성을 초래합니다. 이러한 돌연변이는 Ras 단백질의 전반적인 GTPase 활성에 영향을 미치거나 단백질의 GAP 민감도를 손상시킬 수 있습니다. GTP 가수분해가 없으면 단백질이 구성적으로 활성화된 상태로 고정됩니다. 돌연변이 Ras 단백질은 외부 자극이 없는 상태에서도 경로의 다운스트림 효과기 분자로 지속적으로 신호를 전달하여 세포의 통제되지 않은 증식을 유발합니다.

Ras 돌연변이는 검사된 모든 인간 종양의 최대 30%에서 발견될 수 있으며, 가장 흔한 것은 결장직장암, 비소세포폐암, 췌관 선암종에서 발견됩니다. K-ras 유전자좌의 돌연변이는 종양 샘플의 약 25-30%에서, N-ras 돌연변이는 종양의 약 8%에서, H-ras 돌연변이는 종양의 약 3%에서만 발견됩니다.