23.3: MAPK 신호 캐스케이드

미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK pathway)는 3개의 순차적 키나아제를 활성화하여 증식, 분화, 생존 및 세포사멸과 같은 세포 반응을 조절합니다. 표준 MAPK 경로는 RTK에 결합하는 유사분열 또는 성장 인자로 시작합니다. 활성화된 RTK는 Ras를 자극하여 Raf 또는 MAPK 신호 캐스케이드의 첫 번째 키나아제인 MAP3 키나아제(MAPKKK)를 모집합니다. Raf는 MEK 또는 MAP2 Kinases(MAPKK)를 추가로 인산화하고 활성화하며, 이는 다시 cascade의 최종 kinase인 MAP Kinase를 인산화합니다. 활성화된 MAP Kinase는 이제 전사 인자를 포함한 다운스트림 기질을 인산화하고 유전자 발현 변화를 촉진하여 적절한 세포 반응을 유도합니다. 포유류의 MAPK 경로의 세 가지 유형은 다음과 같습니다.

• ERK(세포외 신호 조절 키나아제).
• JNK(Jun 아미노 말단 키나아제).
• P38/SAPK(스트레스 활성화 단백질 키나아제).

고전적인 ERK 경로는 성장 인자 또는 미토겐이 RTK, GPCR 또는 인테그린과 결합하고 활성화하여 세포 성장 및 분화를 시작할 때 활성화됩니다. 방사선, 산화 스트레스 및 DNA 손상과 같은 환경 스트레스는 JNK 패밀리 활성화를 유도하고 세포 사멸 및 염증을 유발합니다. 또는 P38 경로는 환경 스트레스와 사이토카인에 대한 반응으로 활성화되어 염증, 세포 사멸, 세포 분화 및 세포 주기 조절을 촉진합니다.

진핵생물은 세 가지 MAP Kinase 모듈을 모두 사용하며 세포에서 다른 반응을 이끌어냅니다. 골격의 도움으로 그들은 종종 동일한 키나아제를 공유하고 신호 경로 간의 혼선 없이 다른 효과기 단백질을 활성화합니다. 스캐폴드 단백질은 들어오는 신호를 올바른 MAPK 모듈로 전달하여 신호 특이성을 보장함으로써 적절한 반응을 이끌어냅니다. 또한 스캐폴드 단백질은 단백질 복합체를 기질 근처에 위치시키거나 방향을 지정하여 신호 전달을 증가시킵니다. 예를 들어, Ras가 활성화되면 Ras 또는 KSR 단백질의 키나아제 억제 인자는 MEK1/2를 원형질막으로 모집하여 Raf 옆에 배치하여 다운스트림 단백질 ERK1 및 ERK2를 활성화합니다. KSR은 병렬로 발생하는 MAPK 모듈 간의 혼선을 피하는 경로 특이적 스캐폴드 단백질입니다. adaptor protein, substrate 및 associated kinases의 국소화 효과가 결합되어 신호 릴레이를 강화합니다. 활성화된 MAP 키나아제는 세포질 기질을 인산화하거나 핵으로 운반되어 c-Jun 및 c-Fos와 같은 전사 인자를 활성화하여 결국 cyclin D1 유전자를 유발하고 세포주기 진행을 촉진합니다.