23.5: PI3K/mTOR/AKT 신호 전달 경로

mTOR(포유류 라파마이신 표적)은 호르몬, 성장 인자 또는 영양소 이용 가능성에 반응하여 성장, 증식 및 세포 생존을 조절하는 세린/트레오닌 키나제입니다. 이 키나제는 mTOR 복합체 1(mTORC1)과 mTOR 복합체 2(mTORC2)라는 두 가지 구조적, 기능적으로 구별되는 형태로 존재합니다. 첫 번째 형태(mTORC1)는 라파마이신에 민감한 Raptor와 프롤린이 풍부한 Akt 기질인 PRAS40으로 구성됩니다. 대조적으로, mTORC2는 포유류 스트레스 활성화 단백질 지도 키나제 상호작용 단백질 1(mSin1 또는 MAPKAP1)인 Rictor라고 불리는 라파마이신에 민감하지 않은 동반자로 구성됩니다. SEC13 단백질 8(mLST8)을 이용한 포유류 치사성은 두 복합체의 공통 단백질입니다.

인슐린이 인슐린 수용체인 RTK에 결합하면 mTOR 경로가 시작됩니다. 활성화된 수용체는 세포질 도메인의 티로신 960을 자동 인산화합니다. 인산화된 티로신은 포스포-티로신 결합(PTB) 도메인을 통해 수용체와 결합하는 인슐린 수용체 기질(IRS)의 도킹 부위를 형성합니다. 또한 IRS에는 원형질막에 포스포이노시티드를 결합하는 데 도움이 되는 PH 도메인이 포함되어 있습니다. 적어도 4가지 유형의 IRS(IRS-1~4)가 인슐린 수용체 신호 전달을 돕습니다. 수용체에 결합되면 IRS의 여러 티로신이 인산화되어 SH2 도메인 함유 포스파티딜이노시톨-3-키나제 또는 PI-3K를 원형질막의 세포질 표면으로 모집합니다. PI-3K는 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스포스페이트(PIP2)에 결합하여 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트 또는 PIP3을 생성합니다. 인접한 PIP3은 단백질 키나제 B(PKB) 또는 AKT 및 3-포스포이노시티드 의존성 키나제 1 또는 PDK1의 도킹 사이트로 기능합니다. mTORC2는 세린 473에서 AKT를 인산화함에 따라 형태 변화를 겪고 트레오닌 308 잔기를 노출시키며, 이는 이후 PDK1에 의한 AKT의 인산화로 이어집니다.

활성화된 AKT는 막에서 해리되어 일련의 하류 표적을 인산화하여 세포 성장, 증식 및 기타 반응을 촉진합니다. 예를 들어, 포크헤드 전사 인자인 FOXO3a는 세포사멸 촉진 단백질의 전사를 활성화하는 전사 인자입니다. AKT에 의한 FOXO3a의 인산화는 14-3-3 단백질과의 결합과 그에 따른 세포질에서의 격리를 유도하여 세포 생존을 촉진합니다. 활성화된 Akt는 또한 결절성 경화증 단백질 2 또는 Tsc 2를 억제하고 Rheb 활성화를 촉진합니다. 활성화된 Rheb(Rheb-GTP)는 mTORC1을 더욱 자극하고 세포 성장을 유도합니다.

PI3K/mTOR/AKT 신호 경로는 세포주기를 조절하기 위해 신호를 전송합니다.

인슐린 결합이 수용체인 RTK에서 특정 티로신을 인산화할 때 시작되며, RTK는 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 또는 PI-3K의 결합 부위 역할을 합니다.

활성화된 PI-3K는 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스포스페이트 또는 PIP2와 결합하고 인산화하여 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트 또는 PIP3를 생성합니다.

인접한 PIP3는 두 개의 PH 도메인 함유 단백질, 즉 AKT라고도 하는 단백질 키나아제 B 또는 PKB와 3-포스포이노시티드 의존성 키나아제 1 또는 PDK1에 대한 고정 부위 역할을 합니다.

라파마이신 복합체 2 또는 mTORC 2의 포유류 표적이라고 하는 키나아제는 AKT의 세린 잔기를 인산화합니다.

이는 AKT의 구조적 변화를 유도하여 근처의 PDK1에 의한 인산화를 가능하게 합니다.

활성화된 AKT는 멤브레인에서 해리되어 다운스트림 표적을 인산화하여 세포 성장과 증식을 촉진합니다.