23.6: TGF - β 신호 전달 경로

TGF-β 신호 전달 경로는 세포 성장, 분화, 부착, 운동성 및 발달을 조절합니다. TGF-β 신호전달을 유도하는 TGF-β 리간드는 잠재 형태로 합성됩니다. 몇몇 프로테아제나 인테그린과 같은 세포 표면 수용체는 잠재 형태에 작용하여 활성 리간드를 방출합니다. 포유류 TGF-β에는 세 가지 유형이 있습니다: (TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3) 동종이량체 또는 이종이량체로서 TGF-β 수용체에 결합합니다. TGF-β 수용체에는 RI, RII, RIII 세 종류가 있습니다. RI 및 RII 유형은 이량체이며 세포질 꼬리에 세린/트레오닌 키나제 도메인을 가지고 있습니다. 수용체 RIII는 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬을 가진 세포 표면 프로테오글리칸입니다. 막횡단 수용체인 RIII는 먼저 리간드에 결합하여 이를 수용체 RII에 제시합니다. 대안적으로, TGF-β 리간드는 구성적으로 활성인 RII에 직접 결합할 수 있다. RII는 근처의 RI를 모집하고 이를 인산화하여 키나제 활성을 자극합니다. 세린/트레오닌 수용체의 리간드 매개 올리고머화는 사량체 복합체의 형성을 유도합니다. 활성화된 RI는 이제 신호 변환기 수용체 활성화 Smad 또는 Smad2 또는 Smad3와 같은 R-Smad를 인산화합니다. 이는 핵 국소화 신호(NLS)를 드러내는 R-Smad의 구조적 변화를 유도합니다. 두 개의 인산화된 R-Smad는 Smad4와 같은 비인산화된 co-Smad와 복합체를 형성하고 임포틴의 도움으로 핵으로 전위됩니다. 핵 내부에서 삼량체 Smad 복합체는 TFE3와 같은 전사 인자와 연관됩니다. 이는 유전자 조절 서열에 결합하고 유전자 발현을 유도하여 적절한 세포 반응을 이끌어냅니다.

특정 반응이 생성되면 TGF-β 신호 전달 경로가 차단됩니다. Smad6 및 Smad7과 같은 억제성 Smad 또는 I-Smad는 TGF-β 신호 전달을 하향 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. I-Smads는 활성화된 수용체의 세포질 꼬리에 결합하고 세 가지 메커니즘을 통해 경로를 차단합니다.

1. 이는 R-Smads와 경쟁하여 수용체에 결합하고 R-Smad 인산화를 방해합니다.
2. 이는 수용체를 편재시키는 Smad 유비퀴틴화 조절 인자 또는 스머프를 모집합니다. 유비퀴틸화된 수용체는 프로테아솜 분해를 담당합니다.
3. 이는 단백질 포스파타제가 수용체를 탈인산화하도록 지시합니다.

이러한 억제성 Smad는 co-Smad와 결합하여 R-Smad와의 결합을 방지합니다. 이는 Smad4에 유비퀴틴화 및 프로테아좀 소화를 지시하여 TGF-β 신호 전달을 억제합니다.

형질전환 성장 인자 β 또는 TGF-β 신호 전달 경로는 세포 증식 및 분화를 조절합니다.

이는 TGF-β 수용체 유형 1과 2인 homodimeric serine/threonine kinase receptor에서 시작됩니다.

이합체 단백질인 TGF-β는 II형 TGF-β 수용체와 결합하여 인접한 I형 수용체를 모집하고 인산화하여 활성 사량체 복합체를 형성합니다.

활성화된 TGF-β형 I 수용체는 수용체 활성화 Smad 또는 R-Smad라고 하는 전사 조절자를 모집하고 인산화합니다.

인산화된 R-Smad는 구조적 변화를 겪고 수용체에서 분리됩니다.

두 개의 R-Smads는 인산화되지 않은 co-Smad를 이합체화하고 결합하여 삼중 Smad 복합체를 형성합니다.

Smad 복합체는 핵으로 운반되어 핵 전사 인자와 결합하고 표적 유전자의 전사를 조절합니다.

핵 인산가수분해효소가 R-Smads를 탈인산화하면 복합체가 분해되고 Smads는 세포질로 다시 전위됩니다.