23.6: TGF - β 신호 경로

TGF-β 신호 경로는 세포 성장, 분화, 부착, 운동성 및 발달을 조절합니다. TGF-β 신호전달을 유도하는 TGF-β 리간드는 잠재 형태로 합성됩니다. 인테그린(integrin)과 같은 여러 프로테아제 또는 세포 표면 수용체(cell surface receptor)는 잠복 형태에 작용하여 활성 리간드를 방출합니다. 포유류 TGF-β에는 세 가지 유형이 있습니다: (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3)는 TGF-β 수용체에 동형이합체 또는 이종이량체로 결합합니다. TGF-β 수용체는 RI, RII 및 RIII의 세 가지 종류가 있습니다. RI 및 RII 유형은 이합체이며 세포질 꼬리에 세린/트레오닌 키나아제 도메인이 있습니다. 수용체 RIII는 글리코사미노글리칸(GAG) 사슬이 있는 세포 표면 프로테오글리칸입니다. 막관통 수용체(transmembrane receptor)인 RIII는 리간드에 먼저 결합하고 이를 수용체 RII에 제공합니다. 대안적으로, TGF-β 리간드는 구조적으로 활성인 RII를 직접 결합할 수 있다. RII는 근처의 RI를 모집하고 인산화하여 키나아제 활성을 자극합니다. 세린/트레오닌 수용체의 리간드 매개 올리고머화는 사량체 복합체의 형성으로 이어집니다. 활성화된 RI는 이제 신호 트랜스듀서 수용체 활성화 Smad 또는 Smad2 또는 Smad3와 같은 R-Smad를 인산화합니다. 이는 R-Smads의 구조적 변화를 유도하여 핵 국소화 신호(NLS)를 가려냅니다. 두 개의 인산화된 R-Smad는 Smad4와 같은 인산화되지 않은 co-Smad와 복합체를 형성하고 importins의 도움으로 핵으로 전위됩니다. 핵 내부에서 삼중성 Smad 복합체는 TFE3와 같은 전사 인자와 연관됩니다. 이들은 유전자 조절 서열에 결합하고 유전자 발현을 유도하여 적절한 세포 반응을 이끌어냅니다.

특정 반응이 생성되면 TGF-β 신호 전달 경로가 차단됩니다. Smad6 및 Smad7과 같은 억제성 Smads 또는 I-Smads는 TGF-β 신호를 하향 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. I-Smads는 활성화된 수용체의 세포질 꼬리에 결합하고 세 가지 메커니즘을 통해 경로를 차단합니다.

1. R-Smads와 경쟁하여 수용체에 결합하고 R-Smad 인산화를 방해합니다.
2. 그것은 수용체를 유비퀴틸화하는 Smad 유비퀴틸화 조절 인자 또는 Smurfs를 모집합니다. 유비퀴틸화된 수용체(ubiquitylated receptor)는 프로테아솜(proteasomal) 분해를 지시합니다.
3. 그것은 단백질 phosphatase가 수용체를 dephosphorylate하도록 지시합니다.

이러한 억제성 Smads는 또한 co-Smad와 결합하여 R-Smads와의 결합을 방지합니다. Smad4를 유비퀴틸화(ubiquitylation) 및 프로테아솜 소화(proteasomal digestion)로 유도하여 TGF-β 신호 전달을 억제합니다.