22.5: GPCR은 Adenylyl Cylase 활성을 조절합니다.

일부 GPCR은 막관통 효소인 아데닐릴 시클라아제(AC)를 통해 신호를 전달합니다. AC는 두 번째 메신저인 고리형 아데노신 일인산염(cAMP)을 합성하는 데 도움이 됩니다. AC는 고리화 반응을 촉매하고 피로인산을 방출하여 ATP를 cAMP로 변환합니다. 피로인산은 효소 피로포스파타아제(pyrophosphatase)에 의해 인산염으로 추가로 가수분해되어 cAMP 합성을 완료합니다. 그러나 cAMP는 효소 포스포디에스터라제(PDE)에 의해 5' AMP로 빠르게 분해되어 세포의 과자극을 방지합니다.

두 가지 유형의 이질삼합체 G 단백질이 AC를 조절합니다.

1. 자극적인 G 단백질(G_s)은 AC와 결합하고 활성화하여 cAMP 수준을 높입니다.
2. 억제성 G 단백질(G_i)은 AC와 결합하고 비활성화하여 cAMP 수준을 낮춥니다.

AC는 작은 N-말단 도메인, 두 개의 반복되는 막관통 도메인 및 세포질 도메인으로 구성됩니다. 세포질 도메인(cytoplasmic domain)은 촉매 코어(catalytic core)를 형성하고 G 단백질 결합 부위(G protein binding site)로 구성됩니다. G_s 단백질과 AC의 결합은 촉매 코어를 열어 기질인 ATP의 결합을 촉진하는 데 도움이 됩니다. 대조적으로, G_i 단백질의 결합은 촉매 잔류물의 재배향으로 이어져 촉매 코어를 닫아 ATP 결합을 방지합니다.

많은 병원성 박테리아 독소는 숙주 세포에서 아데닐릴 시클라제의 이러한 조절 메커니즘을 방해합니다. 예를 들어, 비브리오 콜레라e는 장 상피 세포에 들어가 콜레라 독소를 방출합니다. 독소는 자극성 G 단백질의 _G's 소단위체의 ADP 리보실화를 유도합니다. ADP-리보오스의 첨가는 _G's 소단위체의 내재적 GTPase 활성을 억제합니다. 따라서, 변형된 _G's 소단위체는 구조적으로 활성화된 상태를 유지하여 외부 자극 없이 아데닐릴 시클라아제를 활성화합니다. 지속적인 AC 활성화는 cAMP 합성을 연장합니다. 그 결과 cAMP 농도가 증가하면 장 세포에서 내강으로 물과 전해질이 유출됩니다. 이것은 심한 설사와 콜레라의 특징인 과도한 탈수로 이어집니다.

기도를 감염시키는 또 다른 병원체인 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis)는 억제성 G 단백질의 G_⍺i 소단위체의 ADP 리보실화를 촉매하는 독소를 생성합니다. 이 변형은 GDP가 G_⍺i 소단위체를 벗어나는 것을 방지하여 G_i 단백질을 비활성 상태로 유지합니다. G_i 단백질은 아데닐릴 시클라아제 활성과 결합할 수 없고 억제할 수 없습니다. 따라서 기도 상피 세포에서 방출되는 cAMP는 향상된 점액 분비와 함께 체액 및 전해질의 손실로 이어져 백일해를 유발합니다.

GPCR이 글루카곤 또는 에피네프린과 같은 리간드에 결합하면 자극성 G 단백질이 활성화되고 다시 막 결합 효소인 아데닐릴 시클라아제를 활성화합니다.

활성화된 효소는 ATP를 단백질 키나아제 A 또는 PKA와 같은 다운스트림 키나아제를 사용하여 지방과 당의 대사를 조절하는 두 번째 메신저 고리형 AMP로 전환합니다.

고농도의 리간드에 장기간 노출되면 PKA에 의한 GPCR 인산화가 유발됩니다. 수용체 인산화는 추가적인 G_s의 결합을 차단하고 아데닐릴 시클라아제 활성화를 억제하여 GPCR 과자극을 방지합니다.

프로스타글란딘 E₁ 또는 아데노신과 같은 호르몬이 GPCR에 결합하면 억제성 G 단백질이 활성화됩니다.

활성화된 G_ɑi는 GPCR에서 분리되어 아데닐릴 시클라아제와 결합하고 억제하여 고리형 AMP 합성을 방지합니다.