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규제 t 세포 : 이식 거부와 유형 나는 당뇨병 치료를위한 치료 가능성

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

규제 T 세포 : 이식 거부와 유형 나는 당뇨병 치료를위한 치료 가능성

제 이름은 Jeff Bluestone이며, UCSF 당뇨병 센터의 소장입니다. 저희는 이곳 실험실에서 면역 관용 네트워크를 감독하고 있습니다.제 연구는 면역 체계가 자기(self)와 비자기(non-self)를 어떻게 구별하는지에 대한 기초적인 이해와, 면역 관용(immune tolerance)이라고 불리는 상태를 유도하기 위해 어떤 치료법을 사용할 수 있는지에 관한 것입니다. 면역 관용이란 면역 체계가 조절되어 자신의 췌장, 뇌 또는 관절과 같은 조직을 외부 물질로 인식하여 공격하지 않도록 보호하는 능력을 말합니다. 이러한 현상은 많은 자가면역 질환에서 나타납니다. 저희는 특히 약물 및 세포 치료법 모두에 관심을 두고 있으며, 이를 통해 면역 체계를 교육하거나 재교육함으로써 우리 자신의 조직을 보호하는 능력이 차단되거나 파괴되지 않도록 하는 방법을 연구하고 있습니다.따라서 T 세포가 흉선을 통과하거나 B 세포가 골수에서 나올 때마다, 이들은 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별하는 법을 배워야 합니다. 이것을 면역 관용이라고 하며, 자신의 조직을 허용하고 이를 파괴하거나 공격하지 않는 능력을 의미합니다. 많은 질환 상황에서 흔히 발생하는 현상은 환경적 및 유전적 요인으로 인해 면역 체계가 자신의 조직을 공격하기 시작하여 관용이 깨지는 것이며, 우리가 일부 치료법을 통해 재확립하려는 것이 바로 이 시스템입니다. 일반적인 면역 억제와 대비되는 면역 관용 치료의 궁극적인 목표는 지속적인 치료 없이도 실제로 관용을 재확립할 수 있는 치료법이나 약물을 개발하는 것입니다.따라서 현재는 신장이나 간 이식을 받은 사람이 면역 체계가 신장, 췌장 또는 간을 공격하는 것을 막기 위해 하루에 20~30알의 약을 복용해야 할 수도 있지만, 미래에는 면역 체계를 변화시켜 신장이나 간에 내성을 갖게 함으로써 거부 반응이 일어나지 않도록 하는 일종의 치료법을 제공할 수 있을 것입니다. 면역 내성의 가장 흥미로운 요소 중 하나는 신체 기관을 보호하고 면역 체계를 조절하여 해당 조직을 공격하지 않도록 하는 역할을 수행하는 특수 세포들이 체내에 존재한다는 사실을 발견한 것입니다.소위 조절 T 세포라고 불리는 이 세포들은 지난 10여 년 동안 면역 관용을 이해하는 데 있어 매우 중요하고 핵심적인 부분이 되었습니다. 실제로 조절 T 세포는 흔히 억제 세포로 알려져 있습니다. T 세포는 딕 한(Dick Han)과 같은 연구자들의 초기 발견과 기술 이후 30년 동안 존재해 왔습니다.안타깝게도 80년대에는 이 세포들을 다른 세포와 구별할 수 있는 고유한 생물학적 또는 생화학적 마커가 없었고, T 세포가 단백질을 인식하는 방식과 면역 체계의 작동 원리에 대한 당시의 이해도로서는 데이터를 해석하기 어려웠기 때문에 이 세포들의 명성이 다소 떨어졌습니다. 하지만 90년대 중반부터 Shimon Succi와 같은 연구자들의 선구적인 연구를 통해 조절 T 세포의 세포적 및 생화학적 기반을 이해하기 시작했고, 2000년대 초반 Fox P3라고 불리는 전사 인자가 발견되면서 마침내 이 세포들에 특수한 태그를 붙여 제대로 이해할 수 있게 되었습니다. 그 이후로 우리는 이 세포들을 증식시키고 분리하여 동물에게 다시 주입함으로써, 우리가 연구하는 핵심 주제인 면역 관용을 유도할 수 있다는 것을 입증하며 이 세포들을 효과적으로 활용해 왔습니다.이 분야에서 도전 과제가 되고 있는 가장 중요한 질문 중 하나는 면역 반응과 관용 유도 과정 모두에서 Treg의 메커니즘이 무엇인지 이해하는 것입니다. 또한, 이 세포들이 병원성 T 세포에 작용하는지, 항원 제시 세포에 작용하는지, 아니면 궁극적으로 면역 반응을 조절하는 사이토카인을 생성하는지에 관한 여러 가지 의문이 제기되어 왔습니다.저희의 자체 연구에서는 in vitro 및 in vivo 이미징을 통해, 실제로 이러한 세포들이 췌장 내의 주요 항원 제시 세포인 수지상 세포에 직접 작용한다는 점을 시사했습니다. 저희는 조절 T 세포를 녹색으로, 수지상 세포를 다른 색으로 라벨링하여 조절 T cells가 수지상 세포와 직접 상호작용하며, 이를 통해 수지상 세포가 병원성 T 세포 반응을 활성화하는 능력을 근본적으로 변화시킨다는 것을 입증했습니다. 따라서 저희는 조절 T 세포가 직접적으로든, 혹은 IL 10이나 TGF beta와 같은 중간 사이토카인을 통해서든, 수지상 세포를 교육하거나 변화시켜 병원성 T 세포 반응을 활성화하는 능력을 낮추는 것으로 생각합니다.네, 조절 T 세포의 더 흥미로운 측면 중 하나는 흉선에서 존재하며 흉선 발달 과정 중에 발달하는 매우 특수한 하위 집단, 즉 소위 자연 T-reg 외에도, 면역 반응 과정 중에 다른 T 세포들이 실제로 조절 T 세포로 전환될 수 있다는 개념입니다. 이는 Fox P three를 활성화하는 것으로 알려진 TGF beta와 같은 사이토카인으로 인해 Fox P three가 직접 상향 조절되거나, 혹은 Fox P three 양성은 아니지만 조절 T 세포의 특성을 갖게 되는 다른 세포들을 통해 일어납니다. 이러한 소위 적응형 treg는 염증이 있는 조직에 국소적으로 존재하는 항원과 상호작용하기 때문에 염증 반응을 조절하는 데 일반적으로 매우 중요합니다. 그리고 이러한 적응형 세포들은 표적 조직의 국소적 내성을 유지하는 데 결정적인 역할을 하는 반면, 자연 treg는 동물 전체 또는 환자 전체의 면역 항상성을 유지하거나 자가 반응성을 일반적으로 억제하는 데 더 유용하거나 중요할 가능성이 높습니다.이러한 조절 세포들이 면역 항상성을 유지하는 데 필수적이라는 점을 알게 되었으므로, 이 세포들이 파괴되었을 때 어떤 일이 일어날지 예측할 수 있습니다. 실제로, 녹아웃 기술을 이용한 마우스 모델에서 Fox P3를 제거하거나, IPEX라고 불리는 인간 질환의 경우, 개체는 각 표적 조직인 간, 신장, 심장에 T 세포가 침윤되어 조직이 파괴되는 심각한 자가면역 질환으로 인해 단기간 내에 사망하게 됩니다. 따라서 이러한 세포들이 개체를 보호하는 데 반드시 필요한 것이 바로 근본적인 면역 항상성입니다.조절 T 세포와 관련하여 중요한 발견 중 하나는, 이 세포들을 분리하고 특정한 방식으로 증식시켜 질환을 가진 개체에 다시 도입함으로써 면역 체계를 다시 항상성 평형 상태로 되돌릴 수 있을 가능성입니다. 실제로 본 연구실과 다른 연구실의 연구를 통해 이러한 세포들을 추출하여 최대 천 배까지 증식시킬 수 있었으며, 이들이 억제 활성을 유지하며 동물 개체에 다시 도입되어 조절 반응을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 현재까지 이러한 방법이 가장 성공적이었던 분야는 자가면역 질환의 치료였으며, 예를 들어 당뇨병 동물 모델의 경우 ex vivo에서 증식시킨 소량의 항원 특이적 조절 T 세포를 투여함으로써 당뇨병을 예방하거나 심지어 역전시킬 수 있었습니다. 우리는 이와 유사한 방식으로 증식시킨 세포군을 통해 곧 환자들에게도 적용할 수 있기를 기대하고 있습니다.이제 앞으로는 자가면역 질환을 넘어 더 광범위한 면역학적 환경으로 확장되기를 희망하며, 그중 가장 도전적인 분야는 아마도 장기 이식일 것입니다. 현재 우리는 6가지 이상의 장기를 이식하고 있지만, 이식된 장기의 거부 반응을 막기 위해 여전히 평생 동안 면역 억제제를 투여해야 합니다. 우리의 희망은 신장, 간, 췌장, 섬세포 이식물과 같은 공여 조직을 인식하는 조절 T세포를 확보하여, 이 조절 T세포가 해당 조직을 표적으로 삼게 함으로써 면역 체계가 해당 조직을 외래 조직으로 인식하는 것을 방지하는 것입니다. 이를 통해 동종 면역 반응을 안전한 자기 반응으로 전환함으로써, 지속적인 면역 억제제 치료 없이도 거부 반응을 방지할 수 있을 것입니다.따라서 저희가 희망하는 것은 이 특정 치료법이 제1형 당뇨병 환자를 치료하는 데 매우 적합할 것이라는 점입니다. 인슐린을 생성하는 베타 세포가 모두 파괴되면, 궁극적으로 이 질환을 치료할 수 있는 유일한 방법은 환자에게 이식편(islet) 또는 인슐린 생성 세포를 재구성함과 동시에, 자동면역 및 동종면역 반응으로 인해 해당 세포가 파괴되는 것을 방지하는 것입니다. 따라서 저희의 접근 방식은 장기 당뇨병 환자를 대상으로 현재는 뇌사 기증자로부터, 향후에는 아마도 줄기세포나 다른 공급원으로부터 이식편을 이식하여 인슐린 생성 능력을 실제로 대체하는 것입니다. 저희는 외부 공급원에서 유래한 이러한 이식편이 거부되는 것을 방지하기 위해 조절 T 세포를 해당 환경에 도입하고자 합니다.앞서 언급했듯이, 이러한 환자들에게 면역 관용을 유도할 수 있다는 개념은 단순히 인슐린 생성 세포의 공급원뿐만 아니라 약물과 세포 치료의 조합이 필요할 것입니다. 우리는 조절 T 세포와 같은 세포들이 개체를 항상성 유지 상태의 면역 관용 상태로 만들어, 외래 조직이 당뇨병 환자에게 도입되었을 때 인식되어 파괴되지 않기를 기대합니다. 구체적으로, 환자의 인슐린 생성 베타 세포를 실제로 재구성하기 위한 우리의 접근 방식은 현재 동물 모델에서 수행하고 있는 실험에서 시작됩니다. 즉, 췌장에서 준비된 췌도(islets)를 채취하는데, 췌장 전체 세포 중 인슐린을 만드는 췌도는 약 0.5%에 불과하다는 점을 기억하십시오. 우리는 이러한 세포들을 분리하고 정제하여 수혜자에게 다시 도입할 수 있도록 합니다.우리는 이를 신장 캡슐 아래에 배치하거나(동물 모델에서 통상적으로 사용하는 방식), 간에 직접 주입하는 방식(인체에서 사용하는 방식)으로 다시 도입합니다. 세포가 신장이나 간의 해당 부위에 들어가면, 그곳에 정착하여 생존과 인슐린 생성에 필요한 혈액 및 기타 영양분을 공급받기 시작하며, 생성된 인슐린은 필요에 따라 다른 조직과 기관으로 순환됩니다. 그리고 당연히 목표는, 세포가 해당 조직에 자리 잡은 후 다양한 면역 치료제를 투여하여 면역 체계가 해당 조직 내의 세포를 공격하는 것을 방지하는 것입니다.따라서 당연히 모든 새로운 면역 요법에는 여러 가지 과제가 있으며, treg 또한 예외는 아닙니다. 이를 치료제로 활용하려 할 때 우리는 몇 가지 사항을 고려해야 합니다. 현재로서는 자가 면역과 동종 면역을 모두 차단하는 데 필요한 항원 특이성을 가진 세포를 소량밖에 식별할 수 없다는 점에서 세포 수에 대해 고민해야 합니다.따라서 우리는 해당 세포들을 분리하고, 개별 환자를 치료하기에 충분한 수로 증식시킬 수 있는 방법을 찾아야 합니다. 또한, 이 세포들이 진정한 순수 조절 T 세포인지 주의 깊게 확인해야 합니다. 보호 작용을 하는 조절 세포가 아니라, 병원성을 띠어 이식된 조직을 공격할 가능성이 있는 세포를 투여하는 실수를 해서는 안 되기 때문입니다.따라서 이러한 세포들의 안정성과 강건성을 이해하고, 다양한 염증 환경에서 이들이 어떻게 생존하는지를 파악하는 것이 매우 중요할 것입니다. 세 번째로 주의해야 할 점은 발생할 수 있는 비특이적 면역 억제입니다. 이러한 조절 세포들은 광범위하게 면역 반응을 차단하도록 설계되어 있습니다.따라서 우리는 이식 거부 반응을 차단하는 동시에, 개체가 박테리아나 바이러스 또는 발생할 수 있는 암세포를 인식하는 능력까지 차단하지 않기를 원합니다. 그 대신 개체 내에 이식한 조직에만 표적을 맞추어 집중해야 합니다. 그리고 마지막으로, 모든 세포 치료의 또 다른 과제는 각 환자마다 고유한 세포 세트가 필요하기 때문에 이를 수없이 반복적으로 견고하고 일관되게 수행할 수 있어야 한다는 점이라고 생각합니다. 이는 단순히 기성품처럼 꺼내 쓸 수 있는 약물이 아니기 때문입니다.따라서 우리는 식품의약국(FDA)에서 승인한 우수 제조 관리 기준(GMP)을 적용하여 매번 동일한 방식으로 세포를 배양하고, 진정으로 균질하고 명확하게 정의된 세포 집단을 확보할 수 있는 기술을 개발해야 합니다. 이러한 프로젝트의 연구비 조달에 대해 생각해보면, 이는 항상 NIH를 통해 받는 연방 정부의 지원금과 기본 과학 연구를 뒷받침하는 지원금의 조합으로 이루어집니다. 그리고 다행히도 소아당뇨재단(Juven Diabetes Foundation)과 같은 다른 단체들이 지역사회로부터 막대한 금액을 모금하여 이러한 고위험 프로젝트를 지원하며 매우 큰 도움을 주고 있습니다.우리는 NIH, JDRF뿐만 아니라 때로는 제약 회사들과도 파트너십을 맺어 이러한 종류의 프로젝트들을 추진할 수 있었던 행운이 있었습니다. 따라서 현재로서는 자금 지원이 충분하다고 생각하며, 이 프로젝트를 효과적으로 추진할 수 있기를 진심으로 바랍니다. 당뇨병 커뮤니티 내에서 이 질병에 대해 연방 정부와 비연방 정부 양측 모두의 강력한 관심이 있다는 점은 우리에게 큰 행운이었습니다.물론 질병이 실제로 확산되어 유행병 수준에 이르고 있다는 점을 고려하면 이는 부적절하지 않지만, 기존의 연구비가 이 프로젝트를 추진하기에 충분하기를 바랍니다. 모든 과학자들이 그렇듯, 전 세계의 문제들을 해결하고, 이라크 전쟁에 대응하며, 군사력을 유지하는 데 얼마나 많은 돈이 쓰이는지를 생각하면 우리는 항상 예산이 부족하고 제대로 인정받지 못하고 있다고 느낍니다. 그 예산 중 단 며칠분만으로도 NIH의 1년 운영비를 지원할 수 있다는 사실을 알기 때문입니다. 과학자로서 인류의 건강과 인류의 상태를 변화시키기 위해 우리가 할 수 있는 일이 아주 많다고 생각하기에, 현재 우리의 우선순위가 어떻게 설정되어 있는지 상상하기 어렵습니다.따라서 우리는 50년 후의 과학적 진보가 어떤 모습일지 계속해서 기대해 봅니다. 그때가 되면 우리는 건강보험이나 HMO, 그리고 관리 체계에 대해 이야기하지 않을 것입니다. 대신, 우리 나라의 건강 상태를 변화시키고 나아가 전 세계의 건강을 변화시킬 놀라운 발견들에 대해 이야기하게 될 것입니다.지난 세기 전환기의 산업 혁명과 마찬가지로, 이번 세기의 주요 영향은 급성 및 만성 질환 모두를 포함하여 우리가 질병을 어떻게 변화시켰는가에 있을 것입니다. 따라서 대중이 이러한 점을 이해하고, 우리가 그러한 변화를 만들기 위해 기울이는 노력을 높이 평가해주기를 바랍니다.

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