방법 논문

은 "RE를 : 좋은 약"을 사용하여 의약품 용도 변경 가설 발전 시스템

DOI:

10.3791/54948

⸱

2016년 12월 11일

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

이 논문에서

요약

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

여기에서는 웹 기반 약물 용도 변경 가설 생성 도구인 "RE:fine Drugs"를 사용하는 프로토콜에 대해 설명합니다. 이 프로토콜은 쿼리 유형(유전자, 약물 또는 질병) 수준 및/또는 사용 가능한 고급 옵션의 범위에서 사용자의 선호도에 맞게 수정할 수 있습니다.

초록

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

약물 용도 변경의 약속은 높은 승인 비용과 시간을 억제하기 위해 기존 약물을 새로운 질병 적응증에 사용할 수 있다는 것입니다. 약물 재사용을 위한 컴퓨팅 방법의 목표는 더 안전하고 저렴하며 빠른 신약 개발을 위한 솔루션을 가능하게 하는 것입니다. 이를 위해 우리는 대규모 GWAS 및 PheWAS 연구의 유전 및 임상 표현형 데이터를 전이 약물-유전자-질병 트라이어드의 개념에 대한 자세한 약물 정보와 통합하는 새로운 방법을 개발했습니다. 우리는 유전자, 질병 및 약물 기반 검색을 자동화하여 약물 용도 변경 후보를 식별하는 무료로 사용할 수 있는 대화형 대시보드인 "RE:fine Drugs"를 만들었습니다. 이 웹 기반 도구는 다양한 고급 검색 및 내보내기 옵션을 포함하는 사용자 친화적인 인터페이스를 지원합니다. 결과는 생물 의학 문헌 지원, GWAS 및/또는 PheWAS 연관성의 강점 및 통계적 유의성, 질병 적응증 및 분자 약물 표적을 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 방법으로 우선 순위를 지정할 수 있습니다. 여기에서는 "RE:fine Drugs" 시스템에서 사용할 수 있는 기능을 설명하고 사례 연구를 통해 다양한 고급 옵션을 탐색하는 프로토콜을 제공합니다.

서론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

높은 처리량 약물 및 납 화합물 스크리닝을 포함하여 기존의 신약 개발 접근 방식과 관련된 비용이 많이 들고 비효율적 인 프로세스는, 환자 1, 2에 대한 치료에 대한 연구의 발견을 번역에 지연에 기여하고있다. 10 억 달러로 15 ~ 20 년 평균은 침대 옆 3 벤치에서 새로운 약을 가지고해야합니다. 또한, 약물의 52 %는 1 상 임상 시험에서 개발하는 동안 실패하고, 2 단계를 입력 화합물의 25 %는 전체 3 상 임상 시험 (4)에 진행합니다. 약물의 용도 변경 또는 약물 재배치의 목적은 실패 마약을 갱신 및 / 또는 더 빨리 환자들에게 새로운 치료법을 제공하고 높은 성공률과 함께하기 위해 승인 된 의약품에 대한 새로운 적응증을 찾는 것입니다. 의약품의 용도 변경은 3-12년 5 환자에 사용되는 약물을 사용할 수 있도록 타임 라인을 감소시킬 수있다. 약물 용도 변경을위한 중요한 의료 응용 프로그램은 다음과 같습니다 가난한 prognos과 질병하고 낮은 생존율, 약제 내성 질병, 충분한 자금 질환 연구 분야와 가난하고 소외된 환자 집단.

전산 약물의 용도 변경은 설계 및 약물 후보 6 새로운 적응증에 대한 가설을 생성 할 수있는 자동화 된 워크 플로우를 검증하는 과정으로 정의된다. 기존 컴퓨팅 약제 용도 변경 방법은 타겟 기반 기술 기반 서명 기반, 네트워크 기반의 분류 및 타겟팅 메커니즘 - 기반 및 유전자 질환 또는 약물 관점에서 배향 될 수있다. 또한, 계산 방법은 또한 용도 변경 약물 후보 7 개념 증명 검증 실험 및 소규모 임상 연구를 가속화 할 수 있습니다. 우리는 이전에 "RE : 좋은 약"에보고 한 약물 유전자 - 질병의 관계 (8)의 전이 이론을 바탕으로 의약품 용도 변경 가설 생성을위한 자유롭게 사용할 대화 형 웹 기반 도구입니다. 전체 g이 방법의 OAL 체계적으로 임상, 산업 및 규제 지역 사회 등 다양한 지역 사회에서 사용자의 용도 변경 약물을 사용하는 약물, 유전자 및 임상 데이터의 다양한 유형을 통합하는 것이다. 이 시스템에 대한 기초적인 방법은 이전 게놈 넓은 협회 연구 (GWAS) 연구 9,10 용도 변경 약물에 발 형체 전체 연관 연구 (PheWAS) 데이터의 사용에 대한보고되었다. 이러한 유형의 데이터의 새로운 조합은 다른 목표 기반의 방법 6,11에서 우리의 웹툴을 구분합니다.

재 : 고급 마약 시스템은 현재 916 마약, 567 유전자와 1,770 질병을 다루는 60,911 약물 용도 변경 가설이 포함되어 있습니다. 웹툴 대화 형 약물 용도 변경 가설을 검색하고 다양한 기준을 사용하여 우선 순위를 연구자를위한 사용자 친화적 인 인터페이스를 제공합니다. 예를 들어, 사용자는 생물 의학 문헌에서 지원 및 임상 시험 databa와 약물 용도 변경 가설을 필터링 할 수 있습니다그 자체로 상당한 P-값, 협회 확률 비율 또는 특정 표시로. 이 시스템에 대한 유일한 요건은 인터넷이다.

프로토콜

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1. 유전자에서 쿼리의 개시, 약물 또는 질병 약관

  1. http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org : 다음 링크에서 "좋은 약 RE"의 홈페이지에 액세스 할 수 있습니다. 의약품 (제네릭 의약품 명), 질병 (새 질환 표시) 또는 유전자 (공식 HGNC 유전자 기호) : 다음과 같은 세 가지 범주 중 하나에서 검색 창에 검색어를 입력하여 시작합니다.
  2. 전용 "약물 이름", "새로운 질병의 표시", "유전자 기호"또는 "전체"카테고리를 포함하도록 검색 창 기능을 필터링합니다. 검색 창 쿼리 항목에 대한 자동 채우기 기능을 포함하고 있습니다.
  3. 키워드에 넣고 "검색"버튼을 클릭합니다. 정렬 다음 열 중 하나에 의해 결과의 테이블 : "약", "등록 표시", "P-값", "P-값이 조정", "확율 비율", "연구", "새로운 표시", "의약품 은행 표시 ","Medline을 초록의 # ","CLI의 #nical 시험 등록 ","잠재적 인 ","SNP ","유전자 "또는"작용 ".
  4. 약물 정보 기능을 활성화하기 위해 고급 검색 옵션으로 이동합니다. 특정 약물에 대한 '정보'항목에서 아이콘을 클릭합니다. 나열하는 페이지를 준수합니다 모든 협회, 질병 이름, 약 이름에 대한 P 값, 유전자 정보 (NCBI 유전자 링크) 의약품 정보 (DrugBank 링크)를 포함하여 해당 정보를 제공합니다.

고급 옵션 2. 탐험

  1. 페이지의 오른쪽에있는 "고급"버튼을 클릭하고, 또한 결과를 수정하는 몇 가지 옵션이 제공됩니다. 약물, 협회, 질병, 잠재력, 유전자 및 조치 : 고급 검색 옵션은 다음에 대한 수정을 포함한다.
  2. 수출은 페이지의 오른쪽에있는 '내보내기'버튼을 클릭하여 테이블을 발생합니다. 고급 검색 창을 아래로 접어하기 위해서 "단순"버튼을 클릭합니다.
  3. 고급 옵션 "약물"탭에서, 특정 약물 표시 또는 결과를 필터링하는 추가 약물의 이름을 지정합니다.
  4. 은 "연결"탭에서, 유의 수준의 P-값, FDR과 조정 된 P-가치, 효과 크기 (확율 비율) 및 / 또는하여 필터 결과 유형 (GWAS, PheWAS 또는 둘 다)을 공부한다.
  5. 은 "질병"탭에서 예측 된 새로운 사용하기위한 특정 질병에 대한 설명을 지정합니다.
  6. 은 "전위"탭에서 다음 조건 중 어느 한 항에있어서, 필터 결과는 (i) 약물 표시가 DrugBank 데이터베이스에 포함되어 있는지 여부, 약물의 동시 발생 및 질병과 Medline을 초록의 (II)의 수 ( 약물의 동시 발생과 질병 (IV) 잠재적 용도 변경과 ClinicalTrials.gov 데이터베이스 항목의 ⅲ) 수.
    주 : (II)를 강하게지지 관계가 이미 DrugBank 데이터베이스에 존재 : 알려진 (I) 다음 잠재적 용도 변경 옵션은 검색의 신규성을 설명: 두 임상 시험 레지스트리와 Medline을 초록의 일부 지원, (ⅲ) 가능성 : 임상 시험 레지스트리 또는 Medline을 초록과 중 일부 지원 (ⅳ) 소설 : 임상 시험 레지스트리도 Medline을 초록의 증거.
  7. 은 "유전자"탭 아래에서 SNP ID를 입력하거나 유전자 기호는 특정 약물 표적 유전자에 의한 결과를 필터링 할 수 있습니다.
  8. "작업"탭에서 작용제, 길항제, 기타, 알 수없는 또는 모든 (: DrugBank 데이터베이스 소스)를 포함하는 약물 표적 (들)에 대한 약물 작용의 유형을 지정합니다.

결과

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 예에서, 유전자 "IL2RB"는 유전자 기반 쿼리로 입력하고, 자동으로 자동 완성 기능 (도 1)에 의해 그렇게 인식 하였다. 도 2에 도시 된 바와 같이 IL2RB 유전자의 열두 약제 용도 변경 가설이 반환된다. 이 경우 특정 약물의 용도 변경 가설, "클리"에 대한 상세 정보 페이지는 "정보"열 (그림 3)에서 제공된다. 약물 탭은 "클리"약물에 대응하는 모든 결과가되었다에도 4에 도시 된 바와 같이 그 결과를 여과 하였다. 그림 5는 "이식"질병 용어 (: DrugBank 데이터베이스 소스)에 대한 알려진 표시 만 그 약을 보여줍니다. 협회 탭 홍보 확률의 비율로 정의 통계적 유의성 (P-값) 유전 효과 크기 (교차비)에 의해 SNP-표현형 관계를 필터링 할 수있는 사용자를 할 수 있습니다염기 다형성 대립 유전자가없는 개인 질병의 존재의 가능성을 통해 특정 유전자형 (SNP 대립 유전자)와 개인의 질병의 esence. 도 6은 0.000001 0.05로 P 값의 범위 내에서 연결 탭 필터링 된 결과를 나타낸다. 그림 7은 우리가 연구에서 발견 된 새로운 적응증에 따라 "천식"에 대한 특정 약물 용도 변경 가설을 보여줍니다. 잠재적 탭에서 그림 8은 결과 약물과 질병 용어의 동시 발생을 포함하는 5 Medline을 초록의 최소 숫자로 필터링합니다. 이 예에서, 유전자 탭 모든 약물 결과를 원래의 질의 용어 (도 9)에 대응하는 "IL2RB"유전자를 대상으로한다. 마지막으로, "작업"탭에서 여과 그림 10은 결과는 IL2RB 유전자에 작용 물질의 역할을 모두 약물을 반환합니다.

figure-results-1 그림 1 : RE : 좋은 마약 대화 형 대시 보드 홈페이지. 사용자는 약 이름, 새로운 질병의 표시 또는 유전자 기호를 입력하여 조회를 시작할 수 있습니다. 링크는 또한 약물의 용도 변경 가설을 생성하는 방법을 설명하는 GWAS와 PheWAS 참조 서류 제공됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-2
그림 2 : 쿼리 항목에 대한 자동 채우기 기능. 예로서, 유전자 검색어 "IL2RB"가 자동 유전자 용어로 인식되었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.


그림 3 : 유전자 기반 쿼리 (예를 들어, IL2RB)에서 생산되는 의약품 용도 변경 결과를 테이블. IL2RB 유전자에 대한 십이 약물 용도 변경 가설이 생성된다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-3
그림 4 : 결과 페이지에서 개별 의약품에 대한 정보 페이지. '정보'항목에서 아이콘을 클릭하면 약물 클리에 대한 상세한 정보를 보여줍니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.


그림 5 : 약물 탭에서 고급 검색 옵션은 특정 약물에 의해 필터링합니다. 이러한 예에서, 세 가지 결과는 약물 클리 위해 도시된다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-4
그림 6 : 약 탭에서 고급 검색 옵션은 DrugBank 데이터베이스에서 특정 질병의 지시에 의해 필터링합니다. 질병 용어는 "이식"에 대한 알려진 표시 모든 약물이 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.


그림 7 : 연결 탭에서 고급 검색 옵션은 유의 수준을 기준으로 필터링합니다. 이 경우, 팔의 연관 결과 유의 수준 0.05-0.000001의 P 값의 범위 내에 설치되어있다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-5
그림 8 : 질병 탭에서 고급 검색 옵션은 우리가이 연구에서 추출 된 특정 질병의 지시에 의해 필터링합니다. 이 예에서, 네 개의 결과 새로운 용도 질환 표시 천식에 대해 도시된다. 큰 versi을 보려면 여기를 클릭하십시오이 그림의에.

figure-results-6
그림 9 : 잠재적 탭에서 고급 검색 옵션은 Medline을 초록 약물과 질병 용어의 동시 발생에 의해 필터링합니다. 이 예에서, 네 개의 결과 약물 질병 용어의 동시 발생을 함유하는 5 Medline을 초록의 최소 수에 의해 지원되는 것을 나타낸다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

figure-results-7
그림 10 : 유전자 탭에서 고급 검색 옵션은 모든 결과는 원래의 질의에 사용되는 IL2RB 유전자에 해당하는 특정 유전자 기호에 의해 필터링합니다. 이 예에서, 모든 약물 결과유전자 탭에서 원래 검색어에 해당하는 "IL2RB"유전자를 대상으로하고 있습니다. 작업 탭에서 고급 검색 옵션 효능 약물에 의해서만 필터링합니다. 이 예에서, 여섯 결과는 IL2RB 유전자에 작용 물질의 역할을 모든 의약품에 대한 반환됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

토론

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

RE:fine Drugs 대화형 대시보드에 대해 여기에 설명된 프로토콜은 사용자의 선호도에 따라 다양한 방식으로 수정할 수 있습니다. 이 방법은 GWAS 및 PheWAS 데이터를 약물 용도 변경 가설 생성의 기초가 되는 새로운 패러다임으로 고유하게 통합합니다. 특히, 이 시스템은 연구 유형, 효과 크기 및/또는 유의 수준별로 결과를 필터링할 수 있는 고급 옵션과 함께 52,966개의 PheWAS 연관성과 7,945개의 GWAS 연관에 대한 액세스를 제공합니다. 기존 전산 약물 용도 변경 도구에 비해 이 방법의 또 다른 장점은 약물, 유전자 또는 질병 관점에서 쿼리를 수행할 수 있다는 것입니다.

이 방법에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 현재 PheWAS 데이터는 평균 연령이 69.5세인 eMERGE(Electronic Medical Records and Genomics) 네트워크에 포함된 5개 기관의 주로 성인 환자 집단으로 제한됩니다 12. 또한 "잠재력 용도 변경" 기능은 Medline 초록에서 검색어의 동시 발생을 기준 중 하나로 사용합니다. 동시 발생을 이용한 텍스트 마이닝 방법은 구문 구조와 문헌 편향과 관련하여 한계가 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 따라서 이 기능을 특정 약물 용도 변경 가설을 뒷받침하는 잠재적인 참신성 및/또는 증거를 탐색하고 생물 의학 문헌 및 임상 시험 데이터베이스에 대한 추가 조사를 권장하기 위한 출발점으로 사용할 것을 권장합니다.

여기에 설명되지 않은 이 작업의 향후 방향은 이 데이터베이스를 사용 가능한 GWAS 및 PheWAS 데이터의 추가 소스로 확장하는 것입니다. 대규모 GWAS 연구의 결과를 약물 용도 변경 가설로 체계적으로 변환하려는 유사한 노력이 이전에 발표되었습니다 9,13-14. 향후 연구에서 GWAS 데이터에서 약물 후보를 예측하기 위해 이러한 다양한 워크플로를 비교하는 것이 유용할 수 있습니다. 또한 이전에 요약한 바와 같이 유전체학, 전사체학, 화학 구조, 약물 부작용 프로필을 포함하여 다양한 데이터 소스에서 약물 용도 변경 가설을 계산적으로 생성하는 몇 가지 다른 방법이 존재합니다 6,11. 향후 방법론적 발전에는 약물 조합 예측을 자동화하고 약물 후보에 대한 후속 연구를 안내하기 위해 약물 독성에 대한 정보를 제공하는 것도 포함될 수 있습니다.

또한, RE:fine Drugs에서 생성된 가설은 임상 시험을 시작하기 전에 전자 건강 기록을 사용하여 추가로 검증될 수 있습니다 15. 마지막으로, 이 시스템을 다른 표적 기반 약물 용도 변경 방법과 비교하기 위한 향후 연구가 필요할 것입니다.

공개 사항

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저자는 경쟁하는 금전적 이해관계가 없음을 선언합니다.

감사의 글

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

이 연구는 오하이오 주립 대학의 임상 및 중개 과학 센터(CCTS) 및 국립 의학 도서관(National Library Of Medicine)에 대한 NIH(National Institutes of Health) CTSA(Clinical and Translational Science Awards) 보조금(T15LM011270 UL1TR001070)의 일부 지원을 받았습니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록
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홈페이지에 접속하여 " RE:파인 드럭스" 다음 링크에서: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. 해당 없음해당 없음이 시스템의 유일한 요구 사항은 인터넷 액세스입니다.

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