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방법 논문

준비 및 평가

7.7K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/55188

⸱

2017년 2월 4일

 ,  ,  ,  , 
1Department of Chemistry and Chemical Biology, McMaster University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

여기에서는 사전 표적화 및 생체 직교 화학을 위한 트라이덴테이트 99mTc(I) 킬레이트-테트라진 유도체의 방사성 표지 및 생체 내 테스트를 위한 프로토콜에 대해 설명합니다.

초록

생물직교화학과 결합된 사전 표적화는 새로운 방사성 의약품을 만드는 효과적인 방법으로 부상하고 있습니다. 사용 가능한 방법 중 생체 분자에 연결된 방사성 표지된 테트라진과 트랜스 시클로옥텐(TCO) 사이의 역전자 수요 Diels-Alder(IEDDA) 순환첨가는 특정 생물학적 표적을 이미징하는 데 매우 효과적인 생체 직교 접근 방식임이 입증되었습니다. 테크네튬-99m이 핵 진단에서 가장 널리 사용되는 동위원소로 남아 있음에도 불구하고 99mTc 표지 테트라진을 제조하는 방법은 부족합니다. 본 명세서에서는 트라이덴테이트-킬레이트-테트라진 유도체 계열 및 이들의 Tc(I) 복합체의 제조를 보고합니다. 지금까지 알려지지 않은 이러한 화합물은 31%에서 83%의 방사성 화학적 수율로 마이크로파 보조 방법을 사용하여 99mTc로 방사성 표지되었습니다. 이 제품은 식염수 및 PBS에서 안정적이며 in vitro에서 TCO 유도체와 빠르게 반응합니다. 이들의 생체 내 사전 표적화 능력은 활성 뼈 대사 또는 손상 부위에 국한되는 TCO-비스포스포네이트(TCO-BP) 유도체를 사용하여 입증되었습니다. 쥐 연구에서 99mTc-테트라진은 무릎과 어깨 관절에서 높은 활성 농도를 보였는데, 이는 TCO-BP가 없는 상태에서 실험을 수행했을 때는 관찰되지 않았습니다. 비표적 장기 및 약동학의 전반적인 흡수는 링커의 특성과 킬레이트의 극성에 따라 크게 달랐습니다.

서론

99m Tc를 전 세계적으로 올해 1, 2, 3 당 실시 만 50 이미징 절차에 진단 핵 의학에서 사용되는 지배적 인 방사성 동위 원소, 남아있다. 임상 적으로 사용되는 99m Tc를 제의 대부분은 관류 형 방사성 의약품이다. 99m Tc를가 표적화 구조물에 라이 게이션을 통해 특정 바이오 마커에 결합하도록 지시하는 능동적 표적 화합물의 제한된 수있다. 타겟 99m Tc를 방사성 의약품의 생성은 종종 관심의 바이오 마커에 결합하는 표적 분자의 능력 99m Tc를 리간드 복합체의 영향에 의해 방해하거나 동위 원소 반감기 고 분자량 생체 분자와 함께 사용하도록 충분히 길게하지 않다 이러한 항체. 이미지가 담배 마는 비 대상에서 삭제하는 생체 분자의 순서를 인수하기 전에 후자는 일반적으로 몇 일이 필요합니다 단말. 사전 타겟팅은 이러한 문제를 극복하기위한 대안적인 접근 방식을 제공합니다.

bioorthogonal 화학 결합 사전 타겟팅 모두 형광 무선 촬상 4, 5, 6, 7, 8에 대한 새로운 분자 이미징 프로브를 개발하는 효과적인 방법으로 밝혀졌다. 도 1에 도시 된 바와 같이, 1,2,4,5- 테트라 (Tz 일) 및 트랜스 -cyclooctene (TCO) 유도체의 역 전자 수요 딜스 - 알더 (IEDDA) 반응은 6 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 구성 요소와 IEDDA 반응은 높은 선택성, 생체 사전 타겟팅 응용 프로그램 (9), (10)에 이상적 (2 ≈ 6,000 M -1의 -1 k)를 PBS에 빠른 반응 속도를 나타낼 수있다.

e_content "> 사용되는 가장 일반적인 방법은 TCO 파생 대상 벡터를 관리하고 충분한 지연 기간에 따라 포함하는 방사성 표지 테트라 투여한다. 방사성 표지 tetrazines을왔다 11 C, 18 F, 64 구리, 89 ZR, 111 년을 기준으로 13, 12, 11 내지 14, 15를보고 하였다. 반면, 생체 내에서 결합 단백질 및 열화를 방지하기 위해 CO 리간드의 사용을 필요로하는 HYNIC 형 리간드를 사용하여 제조 하였다 Tz 일 Tc를이 - 표식 99m, 단지 하나의 보고서가있다 16. 다른 방법으로, 우리는 + 코어 [3 99m Tc를 (CO)]을 안정 세자리 복합체를 형성 리간드 제품군을 사용하여 tetrazines를 표시 여기 99m Tc를 (I)의 합성을보고합니다.

figure-introduction-1
그림 1 : 테트라 트랜스 -cyclooctene 사이의 bioorthogonal IEDDA 반응. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

준비 리간드의 가족은 극성과 금속 결합 영역과의 Tz (그림 2) 사이의 링커 그룹의 성격에 차이가 세자리 킬레이트를 포함한다. 목표는 고속 목표 대 비 표적 비율을 수득하기 위해, 테크네튬 테트라가 효과적으로 지역화 및 TCO 표지 된 생체 부위와 결합하지 않을 때 빠르게 클리어와 반응 할 수있는 구성 99m을 확인 하였다. 리간드를 테스트하기 위해, 비스포스포네이트의 TCO 파생 (TCO-BP)는 17을 사용 하였다. 우리는 TCO-BP 활성 골대사의 영역에 편재와 반응 할 수 있음을 미리 보여생체 (18)에서 방사성 표지 tetrazines. 이 단일 단계로 제조 될 수 있으며, 실험 지역화 주로 관절 (무릎, 어깨)에 발생하는 정상 마우스에서 수행 될 수 있기 때문에, 새로운 tetrazines 테스트하는 편리한 시약이다.

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프로토콜

동물 실험은 동물 관리에 캐나다위원회 (CCAC) 지침에 따라 맥 매스터 대학의 동물 연구 윤리위원회의 승인을했다.

99m Tc를 가진 Tz 일 - 세자리 리간드 1. 방사성 표지

주의 : 다음 절차 방사성 화합물의 사용을 요구한다. 작업은 안전 및 폐기 규정을 준수하여 허가 된 실험실에서 수행해야합니다. 전자 레인지 반응은 특히 화학 합성을 위해 설계된 전자 레인지에 수행되어야한다.

  1. 의 합성 99m Tc를 (CO) 3 (H 2 O) 3] + 19 20
    1. 마이크로파 바이알에 결합 8 mg의 K 2 BH 3 CO 2, 15 mg의 나트륨 2 CO 3, 20 mg의 나트륨이 B 4 O 7 · 10H 2 O, 및 25 mg의 KOCO [CH (OH)]COOH를 2 · 4H 2 O 퍼지 아르곤 가스로 10 분 동안 바이알.
    2. 유리 병에 0.9 % 식염수 (~ 1100 MBq의, ~ 30 MCI) - TCO 4 99m의 4 ML을 추가합니다.
    3. 반응물의 완전한 혼합을 보장하기 위해 10 초 동안 교반 한 후 110 ° C에서 3.5 분 동안 극초단파에서 반응물을 가열 하였다.
    4. ~ 400 μL, 1 M HCl을 사용 3.5-4 상기 용액의 pH를 조정한다. 산도 용지를 사용하여 확인합니다.
  2. 테트라의 방사성 표지는 1-5 리간드
    1. 250 μL 메탄올 (21)의 각 리간드의 2 밀리그램 (화합물 1-5)을 녹인다.
    2. 250 μL를 추가 [99m Tc를 (CO) 3 (H 2 O) 3] + (~ 74 MBq의, ~ 2 MCI) 각 솔루션.
    3. 60 ° C에서 20 분 동안 마이크로 웨이브를 이용하여 반응 혼합물을 가열한다.
      참고 :이 단계는 모두 5 tetrazines에 대한 동일했다.
    4. 화합물 2-5의 경우, 용매를 다시 증발 dissol1 V / V의 DCM : TFA (1) 1 mL에 생성 된 제품을했습니다.
    5. 6 분 (2-4) 또는 10 분 (5)를위한 전자 레인지에 60 ° C에서 용해 반응 생성물 (2-5)를 가열한다.
    6. 실온으로 냉각시킨 후, 증발기를 이용하여 용매 (36 ° C, 8 mbar에서 3 분, 6,000 RPM) 증발 1 건조 화합물을 용해 : 1 ACN : H 2 O 또는 1 : 1 메탄올 : H 2 O를 HPLC 정제에 앞서.
    7. HPLC (C 18 역상)를 사용하여, 표지 된 테트라 리간드로부터 표지 생성물 분리를 포함하는 99m Tc를 표지 된 화합물 (1-5) 정제. 일반적으로 30:70 ACN의 용출 그라데이션 사용 : H 2 O를 (모두 0.1 % TFA와) 40:60 ACN에 : H 2 O 20 분 (18 분)와 C (18) 분석 4.6 × 100 밀리미터 열 이상. UV (254 nm의)과 감마 검출 모두를 사용합니다.
      1. 각 표지 된 생성물의 소량의 샘플을 받아 공동 INJ의 그것 HPLC 체류 시간과 비교반사된다 비 - 방사성 표준 재 분류 (20 % 0.125 mg의 메탄올 H 2 O). 재 분류 기준은 UV HPLC 트레이스에서 식별되고, γ-HPLC 트레이스에서 99m Tc를 표지 된 화합물을 동시에 용출된다. 이 공동 분사 화합물 Tc를이 표시된-99m의 신원을 확인하고, 비교 체류 시간에서의 피크를 나타낸다.
    8. 증발기 (36 ℃, 8 mbar에서 3 분, 6,000 RPM)를 사용하여 HPLC 분획으로부터 용매를 증발시켰다.
    9. 0.5 % BSA 및 0.01 % 트윈 80을 함유하는 7.4 kBq / PBS에서 μL의 농도로 정제하여 화합물을 제형.
    10. 표지 화합물이 안정 보장하기 위해 시험 관내 안정성 연구를 수행합니다. 안정성을 평가하기 위해 각 시점에서 HPLC의 혼합물을 소량 (3.7 MBq의)를 주입, 1, 4 및 6 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션 제형 화합물.

2. 사전 대상으로 바이오 유통 연구

    동물의 난> 준비
    1. 7-9주 세, 여성을 Balb / c 마우스를 사용하여 (N = 3), 꼬리 정맥 주사를 통해 TCO-BP는 식염수 (20 ㎎ / ㎏) (5 μg의 / μL)에 공식화 관리 할 수 ​​있습니다.
    2. 물리적 구속 장치에 마우스를 놓고 꼬리의 측면에있는 혈관을 확인하고 알코올 면봉으로 닦아. 꼬리의 끝에서 약 2cm에서 정맥에 얕은 각도 병렬에서 30 게이지 바늘을 삽입합니다. 천천히, 주사 바늘을 제거하고 출혈이 멈출 때까지 약간의 압력으로 주사 부위에 깨끗한 거즈 스폰지를 적용하는 플런저를 우울.
    3. TCO-BP의 1 시간 후 분사에서 관리 ~ 0.5 % BSA 100 μL로 제형 99m Tc를-테트라의 0.74 MBq의 (20 μCi를), 0.01 % 트윈 80 PBS에서, 꼬리 정맥 주사를 통해.
  1. 생물 분포 연구
    1. 원하는 시점 (t = 6 H)에서, 3 % 이소 플루 란 2 % 산소 혼합 가스를 사용하여 마우스를 마취시키다. 에 시연마취 된 마우스에 전자 핀치 철수는 마취의 수술 비행기 아래에 확인합니다.
    2. 주사기 헤파린 전처리를 사용하여 혈액을 심장 천자를 통해 (1 ml)에 수집합니다. 계속 마취의 코 콘에서 코와의 뒷면에 놓고 마우스 및 동물에 칼 모양의 프로세스를 찾습니다.
      1. 20 ° 각도로 약간 칼 모양의 과정에서 동물의 정중선의 왼쪽에, 25 G 바늘을 삽입합니다. 완전히 바늘을 삽입하고 천천히 심장에 손상이 된 경우 바늘 허브에 피를 볼 플런저에 다시 당깁니다. 필요한 경우 심장에 구멍을 위해, 플런저를 누른 상태에서 약간 바늘을 다시 조정. 천천히 주사기로 피를 그립니다.
    3. 마취 동안, 경부 탈구에 의해 동물을 안락사.
    4. 플라스틱 백에 각각의 동물을 배치하고 전신 활성 수준을 측정하는 용량 교정기 (99m Tc를 설정)을 사용한다.
    5. 에 다음과 같은 조직과 체액 수집 프리 - 무게혈액, 뼈 (무릎 및 어깨), 담낭, 신장, 간, (내용) 위 (내용) 소장, 대장과 (내용) 맹장, 갑상선 및 기관, 소변과 방광 : 에드 튜브를 계산 그리고 꼬리.
    6. 적절한 계산 튜브에 조직을 배치하기 전에 혈액을 제거하고 건조시킨다하는 PBS에서 (혈액, 담즙 방광과 방광 제외) 해당 조직을 씻어.
    7. 비닐 봉지에 동물의 시체를 놓고 용량 교정기를 사용하여 잔류 몸 전체의 활동을 측정합니다.
    8. 조직 샘플을 포함하는 각 튜브의 무게. 튜브의 초기 중량을 빼기 조직의 덩어리를 얻었다.
    9. 각 마우스에 대한 주입시의 시료 (100 μL)의 활동량을 측정하기위한 도즈 교정기 (99m Tc를 설정)을 사용한다.
      주 :이 시험 샘플 따라서 주입시 활성 수를 제공 주입 부피와 동일하다.
    10. 조직을 측정하는시기이전에 사용 된 시료의 liquot 5 μL. 다중 검출기 감마 카운터 (99m Tc를 설정)를 사용하여 5 μL의 시료에 대한 분 (CPM) 당 개수를 구하는 계산.
    11. 변환 계수 (CPM μCi를 -1)를 얻었다 식 1을 사용하여 활성 및 CPM 관계를 계산 2.2.9 및 2.2.10에서 얻어진 두 개의 값을 사용한다.
      (1) figure-protocol-1
    12. 각 조직 또는 유체의 샘플에서 방사능의 양을 측정하기 위해, 감마 카운터를 사용한다.
    13. 총 주입 선량에 대해 측정시, 각 조직 또는 유체 활동의 양을 계산하는 수학 식 1을 사용한다. 이 값은 장기 중량 정규화 및 조직의 그램 당 %에 주입 용량 (즉, %의 ID / g)로보고됩니다.
    14. absen에서 99m Tc를 테트라 표지 리간드를 이용한 대조군 실험을 수행하는 단계 2.2.13에 따라 2.1.2TCO-BP의 가전. 희생 마우스 (N = 3), 0.5, 1, 4, 6 시간 포스트 분사로하는 조직 또는 전술 한 바와 같은 액체를 얻었다.

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결과

리간드는 시판되는 테트라 22 23 생성물의 결합에 의해 다음 간단한 환원성 아 민화 전략 (도 2)를 통해 다른 링커 및 킬레이트 제를 사용하여 합성 하였다. 방사성 표지는 모든 화합물에 대한 방법과 동일한 방법을 사용하여 수행 재현성이었다. 83 % (1) 45 % (2) 31 % 공정은 테크네튬 방사성 표지 화합물 1-5는 높은 방사 화학적 수율 적당한 수득 하였다 99m 그러자, 리간드, 반응 시간 및 온도의 양 pH를 변화시켜 최적화시켰다 (3) 42 % (4), 및 54 % (5). 증발기를 이용하여 미 반응 리간드 증발로부터...

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토론

다양한 극성의 테트라 링크 세자리 킬레이트의 컬렉션을 준비하고, 생체 내에서 TCO 유도체와 IEDDA 반응에서 자신의 99m Tc를 단지의 유틸리티를 평가 하였다. 효과적이고 재현 99m Tc를 라벨링 방법은 리간드 농도가 라벨링 단계 (화합물 2-5) T- 부틸 기의 탈 보호 하였다 10-3 M.이었다 다섯 테트라 - 킬레이트 위해 개발되었다. 리간드의 농도는 높은 방사 화학적 수율을 향상시키고, 테트라 (21)의 열화를 최소화 반응 시간을 감소시키기 위해 사용되었다. 생성물을 분리하고 모두 갖는> 99 %의 방사 화학적 순도 1.48 MBq의 / μg의 ~ 높은 특정 활성을, 표지 된 리간드와 31-83%에서부터 방사 화학적 수율을 초래 HPLC에 의한 방사 불순물로부터 분리 하였다. 모든 화합물은 PBS 0을 함유하는 안정한 것으로 나타났다.최대 6 시...

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공개 사항

저자는 경쟁하는 금전적 이해관계가 없음을 선언합니다.

감사의 글

이 연구는 캐나다 자연과학 및 공학 연구 위원회(NSERC), 온타리오 암 연구소(OICR, #P.SI.015.8) 및 캐나다 암 학회(CCS, #703857)의 연구 보조금 지원을 받았습니다. 저자는 원고 준비에 도움을 준 Denis Snider 박사의 공헌을 인정합니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
아르곤 가스Alphagaz------
Na2CO3EMD Millipore106395
---Na2B4O7· 10H2O아나케미아S9640---
KNaC4H4O6· 4H2OAnachemia217255---
Technelite 99mTc 발전기Lantheus 의료 영상---99mTcO4-
0.9% 식염수Lantheus 의료 영상---발전기 용출
1 M HClLab Chem------
MeOHCaledon------
ACNCaledon---HPLC 등급
Millipore H2OThermo Fisher ScientificBarnstead Nanopure---
DCMCaledon------
TFACaledon------
PBSThermo Fisher Scientific10010023pH 7.4 1x
BSASigma AldrichA7906---
Tween80Sigma AldrichP8047---
IsofluraneCDMV108737 공급업체: Fresenius Kabi Animal Health
HPLCWaters1525 바이너리 펌프, 2998 광다이오드 어레이 검출기, E-SAT/IN, Bioscan Flowcount PMT 검출기(항목 # 15590)---
화합물 2-4 Phenomenex의 분석 및 정제를 위한 HPLC 컬럼00G-4435-E0쌍둥이자리® 5 &마이크로; 남 C18 110  Å,
화합물 1 및 5 Waters의 분석 및 정제를 위한nbsp;186003115XBridge BEH C18 Column, 130 Å, 5 & 마이크로; m, 4.6mm x 100mm
마이크로파 반응기 바이오타주 개시제 8---
Biotage V10 증발기Biotage 시리얼 # V1041---
Dose calibratorCapintec, Inc. CRC-25R---
감마 카운터Perkin ElmerWizard 1470 자동 감마 카운터---
동물 방 스케일 Mettler ToledoXP105 Delta Range---
마이크로파 바이알 바이오타주 3556290.5-2 mL 
LC 컬럼 250 x 4.6mm HPLC 컬럼&

참고문헌

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