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방법 논문

독 소 루비의 Retrobulbar 주입 및 예방의 지속적인된 출시 Aprotinin 여 볼륨 유지에 의해 쥐에서 신 증후군의 유도

8.1K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/57642

⸱

2018년 5월 6일

 , 
1Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetology, Vascular Disease, Nephrology and Clinical Chemistry, University Hospital Tübingen, 2Institute of Diabetes Research and Metabolic Diseases (IDM) of the Helmholtz Center Munich, University Tübingen, 3German Center for Diabetes Research (DZD), University Tübingen

이 논문에서

요약

여기, 우리는 독 소 루비의 신속한 retrobulbar 주입 하 여 129S1/SvImJ 마우스에 있는 실험적인 신 증후군의 유도 설명합니다. 우리는 또한 aprotinin 요도 떠들고 효소 활동을 억제 하 고 나트륨 보존 방지를 포함 하는 지속적인된 출시 펠 릿을 가진 신 쥐를 취급 합니다.

초록

신 증후군 proteinuric 신장 질환의 가장 극단적인 징후 이며 무거운 proteinuria, 저, 및 나트륨 보존 및 혈 종에 의해 특징. 이 증후군의 병 태 생리학 연구, 설치류 모델 개발 되었습니다 독 소 루비 podocyte 손상을 일으키는 독성 물질의 주입에 따라. 마우스에서 단지 몇 가지 변종이이 모델을 따르게 됩니다. Wildtype 129S1/SvImJ 마우스에서 retrobulbar 부 비 동에 급속 한 정 맥 주사 하 여 독 소 루비의 실험적인 신 증후군 기능 나트륨 보유, 부 종 등 인간의 질병의 모든 증상을 유도 한다. Proteinuria의 발병 후 쥐 전시 상피 나트륨 채널 (ENaC)과 나트륨 보존의 활성화를 이끌어 요 떠들고 효소 활동을 증가 했다. 약리학 지속적인된 출시 aprotinin와 치료에 의해 요도 떠들고 프로 테아 제 억제 ENaC 활성화 되어있는 나트륨 보유를 방지 한다. 이 모델은 proteasuria, 즉이상 공부 하기 적합., 그것의 γ 소 단위의 베이스에 의해 ENaC 활성화 시키는 활성 떠들고 프로 테아의 배설. 이 ENaC 활성화 및 proteinuric 장병에 나트륨 유지의 기본 메커니즘으로 간주 될 수 있다.

서론

신 증후군은 무거운 proteinuria, 저, 부 종 및 혈, 특징 그리고 proteinuric 신장 질환의 가장 극단적인 표현으로 간주 될 수 있다. 설치류에 실험적인 신 증후군 anthracyclines 또는 podocyte 피해를 연결 하 고 인간의 최소한의 변화 질병 및 초점 단편 glomerulosclerosis (FSGS)1유사한 puromycin의 단일 주사로 유도 수 있다. 후 Frenk 외에 의해 1955 년에 그것의 첫 번째 설명입니다. 2, 쥐에 puromycin nucleoside nephrosis (팬) 수많은 연구3,4,,56신 증후군의 병 태 생리학을 조사 하기 위해 표준 모델 되고있다. 마우스에 해당 모델 안트라사이클린 독 소 루비7에 의해 유도 될 수 있다. 그러나, 거기에 강한 유전자 두 개 이상 유전 loci8에 의해 결정 되는 스트레인-종속성입니다. 또한, proteinuric 응답 및 신 증후군9,10의 과정에서 차이가 있다. Retrobulbar 공동 통해 129S1/SvImJ 마우스 및 독 소 루비의 신속한 정 맥 주입을 사용 하 여, proteinuria 응답 증 증후군, 특히 볼륨 보존 특징의 일반적인 기능을 유도 하기에 충분 한 값에 도달 ascites 고 소변 거의 나트륨 무료7. 나트륨 보존 실험 증 증후군에는 plasmin의 γ 소 단위4의 베이스를 일으키는 등 프로 테아 aberrantly 필터링된 떠들고 원심 관에 상피 나트륨 채널 (ENaC)의 활성화의 결과로 추정 되었습니다. ,,1112. 최근,이 개념은 분해 ENaC 활성화 및 나트륨 보존에서 떠들고 protease 억제제 aprotinin ENaC 차단기 amiloride13으로 동등 하 게 효과적 이었던 치료에 의해 보호 되었다 신 생쥐에서 입증 되었다. 원심 관에 지속적인 배달 되도록 aprotinin 피하 이식된 지속적인된 출시 펠 릿을 통해 관리 되었다. 미래 연구는 병렬 인간의 상황을 생각 하는 신 증후군에서 분해 ENaC 활성화에 대 한 책임은 떠들고 프로 테아 제를 식별 해야 합니다. 이 위해 유도 하는 독 소 루비 신 증후군 야생-타입 마우스에 사용 하거나 유전자 조작된 생쥐를 확대 수 있는 귀중 한 모델입니다. 약의 낮은 비용, 낮은 복잡성 관리 및 좋은 재현성14는 그것의 장점이 있습니다.

이 문서에서는 retrobulbar 부 비 동을 독 소 루비의 급속 한 주사 및 주입 지속 출시 펠 릿 aprotinin 요도 떠들고 효소를 억제 하는 것을 포함 하 여 실험적인 신 증후군의 유도 시연 발 분석 결과와 측정 된 활동입니다.

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프로토콜

모든 방법 치료 및 실험 동물의 사용 및 동물의 복지를 위한 독일 법률에 대 한 건강 가이드의 국가 학회에 따르면 실시 했다 그리고 그들은 지방 자치 단체 (Regierungspräsidium Tübingen)에 의해 승인 했다.

1. 유도 Retrobulbar 부 비 동을 독 소 루비 주입 실험 신 증후군의

  1. 피스톤의 정지 위치를 표시 하 여 탑재 된 30 G 정 맥으로 0.5 mL 주사기를 준비 합니다.
  2. 남성 (7.25 µ L/g 체중 (bw) 14.5 µ g/g bw 독 소 루비와 같은) 및 여성 쥐 (6.9 µ L/g bw 크거나 13.8 µ g/g bw 독 소 루비)는 아침부터 몸 무게에 따라 독 소 루비의 주입 량을 계산 합니다.
    참고: 주어진된 복용량은 증 증후군의 유도 적합 합니다. 사 여과 속도 (12.6 µ g/g bw 독 소 루비)에 작은 변화 온화한 만성 신장 질환에서 심각한 신장 실패 (15.4 µ g/g bw 독 소 루비)7,에 도달 하는 신 장병의 중요 한 다른 과정 이어질 복용량에 사소한 변화 15.
  3. 독 소 루비 솔루션 (2 µ g / µ L) 37 ° C 따뜻한 챔버에의 계산된 금액을 따뜻한.
    주의: 독 소 루비는 유해 삼 킨 경우 암을 일으킬 수 있습니다. 항상 독 소 루비를 사용 하는 경우 장갑을 착용 하 고 어떤 피부 접촉을 피하십시오.
  4. 마킹 포인트까지 독 소 루비 솔루션 주사기를 프리 필 고 0으로 균형을 설정 합니다. 주입 량과 주사기를 주사기 무게 볼륨을 확인 하십시오.
  5. 깊이와 5 vol %isoflurane 기화 기 및 2 L/min의 산소 흐름을 사용 하 여 마우스를 narcotize.
    1. 주입 전에 눈에 연 고를 사용 하지 마십시오. 연산자는 안전 하 고 성공적인 retrobulbar 주사를 수행 하기 위한 궤도 구멍의 명확한 보기를 필요로 한다.
    2. 페달 반사에 의해 마 취의 수준을 평가 하 고 주입을 시작 하기 전에 필요한 경우 마 취 납품을 조정 합니다.
  6. 운영자의 신체와 연산자의 주입 손에 직면 하 고 그것의 머리에 직면 하 고 그것의 뒤와 오른쪽 측면 recumbency에 마우스를 놓습니다.
    참고: 절차는 설명 오른 손잡이 사람 왼손잡이 사람 왼손으로 주사를 수행 할 위치와 쉽습니다 바로 반전 주입 왼쪽.
  7. 신중 하 게 지 고 눈에 복 부 피부에 부드러운 압력을 적용 하 여 마우스의 왼쪽된 눈알을 눈 소켓에서 내 다.
  8. 내부 눈 각도 (중간 종을 commissure)에서 왼쪽된 retrobulbar 공동을 찔린 합니다. Mouse´s 안구와 접촉을 하지 마십시오.
  9. 약간 기울기는 주사기와 주사 한 번에 전체 볼륨. 볼륨 및 exopthalmus 등 주사 사이트에서 누설 넘쳐 흐름의 어떤 표시 없이 어떤 저항 없이 주입은 다는 것을 확인 하십시오.
  10. 독 소 루비는 매우 독성 물질 이므로, 확인 잘 적어도 하루에 한 번 모 튼과 그리피스 그 외 여러분 에 따르면 점수 시트를 사용 하 여 사출 사이트에 특별 한 주의 16 및 지불 넘쳐 흐름의 어떤 표시 든 지 exopthalmus 좋아한다면 장애인된 눈 꺼 풀 폐쇄 또는 괴 사의 어떤 표시 든 지 붓기 또는 피부 병 변 occure 주입 후 또는 다음 일에 마우스를 안락사 해야 한다.

2. 주입 Aprotinin를 포함 하는 지속적인 릴리스 펠 릿의

  1. 하루 및 릴리스 기간 미리 당 원하는 복용량으로 펠 릿을 주문. Aprotinin, 경우 10 일 이상 나올 하루에 1 밀리 그램의 복용량을 선택 합니다.
    참고:이 연구에 aprotinin 펠 릿 10 밀리 그램의 복용량을 포함 되어 있습니다.
    1. 건조 조건 하에서 펠 릿 저장 고 습도에 대 한 노출을 피하십시오.
  2. 헤어가 위, 피부 준비가 위, 메스, 수술 핀셋, 조직 핀셋의 2 개 쌍, 바늘 홀더, 및 15 cm monofile 봉합 비 resorbable를 포함 하 여 수술에 대 한 필요 서류를 준비 합니다.
    1. 열 소독 기를 사용 하 여 240 ° c.에 5 분 동안 악기를 소독 악기를 사용 하기 전에 실내 온도 도달할 때까지 5 분을 기다립니다.
      1. Nonsterile 표면에 소독된 악기 팁의 어떤 접촉을 든 지 하지 마십시오.
      2. 뜨거운 악기에 의해 피부 화상을 하지 마십시오.
  3. Isoflurane 5 vol %1.5 vol %2 L/min 기화 기 및 산소 흐름을 사용 하 여 다음 마우스를 narcotize.
  4. 마우스에 열 상해를 피하기 위해 거 즈의 층으로 덮여 온난화 장치에 발생 하기 쉬운 위치에 마우스를 놓습니다. 표면 온도 약 37 ° C 이다.
  5. 연 고와 눈을 보호 합니다.
  6. 가 위 또는 트리머를 머리를 사용 하 여 0.5 c m2 에 대 한 영역에서 다시 중간에 머리를 제거 하 고 피부 소독에 대 한 적합 한 살 균 제 털이 없는 피부를 소독. 체온을 유지 하 고 그래서 더 어려운 상처를 도달 하는 마우스에 대 한 유지 및 스레드 종료 후 가능한 덜 머리 제거.
  7. 무딘 준비를 사용 하 여 피하 결합 조직에 약 1 cm 깊이의 길이 약 5 m m. 준비 왼쪽된 측면 주머니 cranio 꼬리 방향에 메스와 털이 없는 피부 incise
    1. 페달 반사에 의해 마 취의 수준을 평가 하 고 수술을 시작 하기 전에 마 취 납품을 필요한 경우 조정.
  8. 펠 릿을 10 일 출시 한 무 균 조직 핀셋을 사용 하 여 준비 왼쪽된 측면 주머니에 넣습니다. 주머니의 하단에 펠 릿 평면 위치에 둡니다.
    1. 준비 된 주머니에 액체 및 습도까지 펠 릿의 어떤 접촉을 든 지 하지 마십시오.
  9. 2-3 봉합 피부를 닫습니다. 만 더 어렵게 좀 먹는 여는 봉합을 열고 마우스를 매우 짧은 실 끝을 남겨 주세요.
  10. 개별적으로 수술 후 조 난을 줄이고 무기는 봉합의 개통을 방지 하기 위해 마우스를 놓습니다. 그것은 마 취 법 후 충분 한 의식이 회복 될 때까지 마우스를 보기에 유지.
    참고: 있다 수술 후 통증 관리에 대 한 필요가 없습니다 있기 때문에이 개입 불편 이나 통증의 어떤 표시 없이 잘 용납입니다. 또는 권장 국 소 진통제, 진통의 8 h까지 제공 하는 것을 폐쇄 하기 전에 절 개에 bupivacaine의 예: 드롭 합니다.

3. 모델 유도, 신 증후군의 징후 및 웰빙에 대 한 평가

  1. 수집 아침 소변 (오전 08시) 반응 컵 (1.5 mL)에 주입 날부터 매일 방광을 마사지 하 여.
    1. Proteinuria Bradford 단백질 분석 실험을 사용 하 여 측정 하 고 크를 정상화.
      참고: 신 증후군의 유도, proteinuria 해야 독 소 루비 주입 후에 있는 하루 7과 10 사이 120 mg/mg 크의 임계값 도달.
  2. Ascites의 개발에 대 한 보세요. 복 부 둘레 또는 돌출 된 측면의 증가를 확인 합니다.
  3. 무게는 마우스, 음식 펠 릿 및 마시는 병 (오전 08시) 아침에 매일.
  4. 확인 잘 적어도 하루에 한 번 모 튼과 그리피스 외 알에 따라 점수 시트를 사용 하 여. 16

4. 비 분석 결과와 요도 떠들고 효소의 측정

  1. Lyophilised 발 기판 S-2251, 저조한 2 m m의 농도의 25 mg의 병 15 mL의 멸 균 인산 염 버퍼 식 염 수 (PBS)를 추가 하 여 기판 작업 솔루션을 준비 합니다. 2 mg/mL의 농도로 aprotinin 솔루션을 얻기 위해 PBS에 aprotinin를 분해.
    1. -20 ° c.에 준비 솔루션 저장 이 크게 자동-S-2251의 저하 속도가 느려집니다. 노란색의 강한 그늘과 오래 된 솔루션을 사용 하지 마십시오.
  2. 갓 준비 나 해 동 기판 작업 솔루션을 사용 하 고 37 ° C 열 챔버에 따뜻한.
  3. 소변 샘플을 실 온에서 녹여
    1. 반복 해빙과 동결을 피하 여 효소 저하를 방지 합니다. -20 ° c.에서 소변 샘플을 저장
  4. 광도 측정에 적합 한 96 microwell 접시를 사용 합니다. 각각 2 개의 우물의 undiluted 소변의 3 µ L을 추가 하 고 우물에 PBS 또는 aprotinin 솔루션의 3 µ L와 기판 작업 솔루션의 50 µ L를 추가. 커버 플레이트 플레이트 마감재와.
  5. 37 ° C 열 약 실에서 60 분 적용된 microwell 접시를 품 어.
  6. 각 잘 450에서 광학 밀도 측정 nm microplate 리더를 사용 하 여.
  7. OD aprotinin 고 요도 aprotinin 민감한 떠들고 효소 활동으로 aprotinin 사이의 차이 가져가 라.
    참고: aprotinin 없이 짝된 샘플의 측정 기판은 또한 병 태 생리 역할을 재생 하지 않는 다른 프로 테아 제에 의해 죽 습 수 이후 분석 결과의 특이성을 증가 시킵니다.

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결과

Isoflurane 마 취 법의 유도 후 독 소 루비 빠르게 왼쪽된 retrobulbar 공동 통해 주입 했다. 전체 볼륨 7.25 µ L/g의 저항 및 증명 넘쳐 흐름은 정 맥의 정 맥 위치 수정 없이 bw 주입 했다. 마우스 마 취 법에서 빠르게 회복 하 고 그 날에 그리고 그 후 아무 손상 했다. 특히, 왼쪽된 눈에 손상의 아무 표시도 없었다. 후에 독 소 루비 주입, 음식과 액체 접수 독 소 루비의 일반 독성 효과 첫 3 일 동안 삭제 하 고 그 후 복구 (그림 1a). 주입 후 처음 3 일 동안 마우스의 몸 무게 때문에 inappetence (그림 1b)의 3.4%를 잃었다. 5일 하루에 시작, 마우스 개발 (그림 1a, b) 적절 한 음식 섭취 량에도 ...

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토론

여기, retrobulbar 공동 주입을 통해 독 소 루비 주입 실험 증 증후군 혈, hypoalbumenia, 나트륨 보유, proteinuria와 129S1/SvImJ 쥐 유도 설명 합니다. 그러나,이 모델을 사용할 때 고려 되어야 하는 두 가지 중요 한 문제가 있다. 첫째, 모델 유도 복용량 의존은 엄격 하 게 하 고 독 소 루비 복용량 작은 0.3 µ g/g의 편차 쥐15의 응답에 영향을. 14 µ g/g 처럼 낮은 복용량과 함께 주입 하면 bw 또는 아래, 독 소 루비만 비 증 proteinuria 명백한 나트륨 보유, ascites, 혈와 연결 되지 않은 원인. 대조적으로, 더 높은 복용량의 주입 급성 신부전과 급성 사망률 높은 리드. 복용량과 쥐의 응답, 독 소 루비 원인 닮은 인간의 급성 신장 손상 (AKI) 과정, 만성 신장 질병 보존 사 여과 속도 (CKD 단계 g 1-3) 또는 진보적인 만성 신장 질병 감소 사 여과 속도 (CKD g 4-5) 요 독 증

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공개 사항

저자는 공개 없다.

감사의 글

이 연구는 독일 연구 재단 (DFG, 아칸소 1092/2-1)에서 교부 금에 의해 지원 되었다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
supplies
BD Micro FINE + U-40 (0.30 mm x 8 mm)BD Deutschland GmbH, Heidelberg, GermanyPZN: 07468060syring
ETHILON*II (5/0, 16 mm, 3/8c, 45 cm)Johnson& Johnson Medical GmbH, Ethicon Deutschland, Norderstedt, Germany)EH7823Hsuture
NameCompany카탈로그 번호<strong>Comments
reagents
aprotinin (6000 KIU/mg)LOXO, Heidelberg, GermanyCAS 9087-70-1
Bepanthen, Augen- und NasensalbeBayer Vital GmbH, 레버쿠젠, 독일PZN: 1578681연고
Chromogenix S-2251HAEMOCHROM DIAGNOSTICA GmbH, Essen, Germany82 0332 39발색 기질
독소루비신(2.0 &마이크로; g/&마이크로; L)Cell Pharm, Bad Vilbel, GermanyCAS 25316-40-9독소루비신
이소 플루란 CP (1 mL / mL)CP-Pharma, 부르크 도르프, 독일CAS 26675-46-7소 플루란
펠릿 매트릭스 기반 지속 방출 (맞춤형)Innovative Research of America, Sarasota, FLX-999펠릿
< 강력> 이름 < / strong> 회사 < / strong>카탈로그 번호Comments
equipment
ELx808 흡광도 Mikroplate 리더BioTek, Bad Friedrichshall, GermanyELx808microplate reader
MICROSTERIL - 436B.M.S., Trescore Balneario, ItalyGAL/436sterilizer
Hybridization oven/ shakerGE Healthcare UK Limited, Amersham LIFE SCIENCE, Little Chalfont, UKRPN 2511열 챔버
Thermo MAT Pro 10 W, 15x25 cm, 행운의 파충류수입 수출 Peter Hoch GmbH, Waldkirch, Germany61201마우스 온난화 장치
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참고문헌

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