Enolonium 종 케 톤 enolates의 umpolung와 α-위치에 nucleophile의 추가 대 한 2 단계 한 냄비 프로토콜 설명 되어 있습니다. Nucleophiles 염화 물, 아 지 드, azoles, 알릴-실, 그리고 향기로운 화합물 포함.
Α-기능화 hypervalent 요오드 시 약에 의해 enolates의 umpolung 통해 ketones의 합성 유기 화학에서 중요 한 개념 이다. 최근에, 우리는 케 톤 enolate umpolung 수돗물, azidation, 및 amination azoles를 사용 하 여 메서드의 개발 활성화를 위한 2 단계 전략을 개발 했습니다. 또한, C C 본드-형성 arylation와 allylation 반응 개발 했습니다. 이러한 방법의 중심에는 반응 nucleophile의 추가 이전 중간과 높은 반응 enolonium 종의 준비 합니다. 이 전략은 따라서 준비 및 고전적인 합성 화학 금속 enolates의 사용의 연상 이다. 이 전략 nucleophiles 것 그렇지 않으면 호환 되지 않을 수 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약의 사용을 허용 한다. 이 문서에서 우리는 염소, azidation, N-heteroarylation, arylation, 및 allylation에 대 한 자세한 프로토콜 제시. 제품 모티브 medicinally 활성 제품에 포함 됩니다. 이 기사 크게 이러한 메서드를 사용 하 여 다른 사람을 도움이 됩니다.
Enolates 클래식 탄소 nucleophiles 유기 화학에서 그리고 중 가장 널리 사용 되는. Electrophilic enolonium 종 만들려고 enolates의 Umpolung는 귀중 한 대체 방법으로 α-기능성된 ketones을 생산으로 소설 반응 클래식 enolate 화학을 통해 불가능을 가능 하 게 하 수 있습니다. Enolonium 종 hypervalent 요오드 시 약을 포함 하는 특정 반응에 많은 반응에서 중간체도 제안 되었습니다. 이러한 반응에는 α-halogenation, 산소, 그리고 amination1 뿐만 아니라 다른 반응2,3,,45포함 됩니다.
그러나, 이러한 반응의 범위는 항상 반응 enolonium 종의 과도 특성에 의해 제한 되었다. 이 transiency 필요 어떤 nucleophile 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약으로 생성 enolates의 반응 동안 반응 혼합물에 있어야 합니다. 따라서, 어떤 nucleophile 전자 부유한 향기로운 화합물 (heterocycles) 및 알 켄와 같은 산화 하는 경향이 사용할 수 없습니다.
작년에 우리 뒤에 두 번째 단계에서 nucleophile의 추가 1 단계에서 개별 중급으로 enolonium 종 형성은 조건 개발 하 여 이러한 한계를 극복 했다. 이 프로토콜 허용 기능화 염소6, 등의 고전 형식 뿐만 아니라 산화 탄소 nucleophiles allylsilanes6,8, enolates1,6,등의 사용 7, 그리고 전자 부유한 향기로운 화합물9, C-C 유대 형성의 결과. Allylation 메서드는 의무가 제 사기 및 3 차 센터의 형성. 케 톤 arylation 방법의 향기로운 감독 그룹9에 대 한 필요 없이 복합 형식 C H 기능화를 구성합니다. 최근에, 우리는 뿐만 아니라11로 azoles 및 azides10 의 추가 보고 있다. 프로토콜의 상세한 프레 젠 테이 션 합성 유기 화학자의 나날 도구 상자에 이러한 방법의 소개에 지원 예정입니다.
1입니다. Enolonium 종 준비
주의: 프로토콜을 수행 하기 전에 모든 시 약 및 용 매에 대 한 MSDS를 참조.
참고: 상용 소스 로부터 받은 모든 새로운 시 약 사용 되었다. 붕 소 trifluoride etherate를 저장 하는 경우 사용 하기 전에 그것을 증 류.
2입니다. Enolonium 종의 기능화
TMS enolates에서 enolonium의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다. 준비 단계에서 주요 측 반응은 TMS enolate의 분자 형성된 enolonium의 분자의 반응에 의해 시작 물자의 호모 커플링 이다. 따라서, 반응 조건의 요구 이합체 화의 속도 기준으로 추가 TMS enolate와 루이스 산 활성화 hypervalent 요오드 시 약의 빠른 반응 함으로써이 이합체 화를 방지 하는. 이 프로토콜에 활성화 하 고 solubilizing Koser 시 약 화학 량 론 BF3를 사용 하 여 이루어집니다. 많은 hypervalent 요오드 시 약 Koser 시 약을 포함 하 여 표준 유기 용 매에 있는 빈약한 가용성이 있다. 붕 소 trifluoride의 역할은 이렇게 두 번. 우선, 그것은 하나는 ligands, 아마도 토실기 그룹의 떠나는 그룹 능력 증가 함으로써 Koser 시 약의 반응을 증대 시킵니다. 이 TMS-enolether와 빠른 반응을 보장합니다. 둘째, 활성화 Koser 시는 특히 unactivated Koser 시 상대적으로 높은 가용 이다. 검사는 시 약의 모든 TMS-enolether를 추가 하기 전에 녹아 있다 필수적 이다. 보장 하기 위해 성공적인 반응, 시 약의 작은 초과 필요 합니다. 유명한 프로토콜 1.5 등가물 각 붕 소 trifluoride의 Koser의 시 약을 사용합니다. 이 금액은 처음 사용자를 위한 것이 좋습니다. 그러나, 반응 수 있습니다 수행할 수 동등 하 게 루이스 산 및 hypervalent 요오드의 작은 1.2를 성공적으로. 우리 일반적으로 0.5 ~ 2 mmol, 수확량에 없는 중요 한 변이 가진 trimethylsilyl enolate의 비늘에서 설명한 프로토콜 주의 했다 정확 하 게 절차로 수행.
또 다른 중요 한 매개 변수는 모두 낮은 농도의 TMS-enolether 또한 반응 혼합물의 로컬 온난화 방지 하는 것을 보장 하기 위해 반응에 TMS enolether의 느린 추가 이다. 지적 규모, 추가 2-10 분 동안은 일반적으로 충분 한; 추가 시간 5 분 1 mmol 규모에서 사용 됩니다. 그러나, 호모-케 톤 enolate의 커플링을 관찰 하는 경우 활성화 Koser 시 약을 더 이상 추가 시간 TMS enolether의 너무 급속 한 추가에서 가능성이이 줄기를 사용 해야 합니다. 대규모 반응에 대 한 TMS enolether의 사전 냉각된 솔루션을 사용 하는 것이 좋습니다입니다. Β keto 에스테 르에 대 한 그것은 TMS enolether를 사용 하 고 주의 추가 시간과 온도 이러한 enolonium 종 하지 호모 커플을 할 필요는 없습니다. 또한, β keto 에스테 르의 반응 속도가 훨씬 느린 이며 따라서 실 온에서 실시 수 있습니다. 리튬 enolates β keto 에스테 르의 반응 속도 높이기 위해 사용할 수 있습니다. 아세톤의 TMS enolether 좋은 기판으로 호모 커플링이 방해 받지 않는 화합물은 매우 빠른 되지 않습니다.
프로토콜은 대체 aryl-알 킬 치환 기 모두 기부 전자 전자 철수와 ketones의 다양 한 성공. 반응 또한 dialkyl ketones 작동합니다. 특히, enolates 활용된 이중 결합을 포함 하는 반응에서 성공적인 기판입니다. 그러나, α, α-disubstituted ketones 종종 실패 이후 및 추가 단계에는 nucleophile sterically 비교적 unhindered 토실기 음이온에 의해 경쟁 반응 방해 하는 경우. Α-Tosyloxy ketones는 많은 반응에서 작은 부산물으로 관찰 된다.
Enolonium 종 준비 솔루션은 −78 ° C에 적어도 30 분 동안 안정 프로토콜의 두 번째 단계에서 반응 nucleophile 추가 됩니다. 다양 한 nucleophiles nucleophiles Koser 시 약 또는 루이스 산 Koser 시 약 반응 것을 포함 하 여 enolonium 종와 호환 됩니다. 따라서, 염화 물 또는 아 지 드 음이온 같은 두 전통적인 nucleophiles 수 있습니다 쉽게 산화 기판으로 사용할 수 있습니다. 특히, 알릴 실 반응에서 성공적으로 작동합니다. 대체 알릴 실에 대 한 반응의 두 번째 놀라운 특징은 유대 형성 알릴 silane의 터미널 위치에 완전 한 regioselectivity 이다. 따라서, prenyl silane 설명된 프로토콜에서 사용 될 때 제 사기 센터 형성 된다. 향기로운 및 heteroaromatic 기판도 사용할 수 있습니다. 놀랍게도, 질소 포함 heteroaromatics 개 이상의 질소와 질소에 치환 기 없이 질소에 반응. 반면, indoles, 및 pyrroles 탄소에서 독점적으로 반응합니다. 공격의 위치는 프리 델-공예에이 기판의 반응성에 의해 예측 입력 반응. 이 반응은 C H 기능화 반응을 구성 하며 클래식 전이 금속 촉매 커플링 반응에서 할로겐화 방향족 기판에 대 한 필요성을 제거 합니다. 범위는 전자 부유한 향기로운 화합물에 제한: indoles, pyrroles, furans, thiophene, 그리고 전자 풍부한 벤젠. 그것은 주목할 만한 전자 부유한 향기로운 화합물 enolonium 종 아니라 hypervalent 요오드, 호모 커플링 및 다른 반응에 의해 산화를 받아야 하는 경향이 있다. 대부분의 경우에만 1.6 해당 기판의 더 귀중 한 자료는 반응에 사용 될 수 있도록 필요 합니다. 초과 아로마 기판 격리 될 수 있습니다. Unsubstituted pyrroles의 경우에 thiophenes, 및 furanes 권장 5 등가물의 사용 이다.
따라서, 여기에 보고 된이 프로토콜 모두 전통, 불활성 nucleophiles로 nucleophiles 호환 되지 않는 전통적인 반응 프로토콜의 사용을 수 있습니다. 적당 한 nucleophiles 목록이 확실히 미래에 확장 계속 됩니다.
The authors have nothing to disclose.
Chlorotrimethylsilane, 98+% | Alfa Aesar | A13651 | TMS-Cl |
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% | Alfa Aesar | A15275 | BF3*Et2O |
2-Methylindole, 98+% | Alfa Aesar | A10764 | 2-Me-indole |
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% | Alfa Aesar | L15701 | Koser's reagent |
Acetophenone, >98% | Merck | 800028 | |
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes | Aldrich | 186171 | nBuLi |
BIS(ISOPROPYL)AMINE | Apollo | OR1090 | DIPA |
Trimethylsilyl azide, 94% | Alfa Aesar | L00173 | TMS-N3 |