Summary

Enolonium 종 통해 Ketones의 Umpolung 기능화에 대 한 2 단계 프로토콜

Published: August 16, 2018
doi:
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

Summary

Enolonium 종 케 톤 enolates의 umpolung와 α-위치에 nucleophile의 추가 대 한 2 단계 한 냄비 프로토콜 설명 되어 있습니다. Nucleophiles 염화 물, 아 지 드, azoles, 알릴-실, 그리고 향기로운 화합물 포함.

Abstract

Α-기능화 hypervalent 요오드 시 약에 의해 enolates의 umpolung 통해 ketones의 합성 유기 화학에서 중요 한 개념 이다. 최근에, 우리는 케 톤 enolate umpolung 수돗물, azidation, 및 amination azoles를 사용 하 여 메서드의 개발 활성화를 위한 2 단계 전략을 개발 했습니다. 또한, C C 본드-형성 arylation와 allylation 반응 개발 했습니다. 이러한 방법의 중심에는 반응 nucleophile의 추가 이전 중간과 높은 반응 enolonium 종의 준비 합니다. 이 전략은 따라서 준비 및 고전적인 합성 화학 금속 enolates의 사용의 연상 이다. 이 전략 nucleophiles 것 그렇지 않으면 호환 되지 않을 수 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약의 사용을 허용 한다. 이 문서에서 우리는 염소, azidation, N-heteroarylation, arylation, 및 allylation에 대 한 자세한 프로토콜 제시. 제품 모티브 medicinally 활성 제품에 포함 됩니다. 이 기사 크게 이러한 메서드를 사용 하 여 다른 사람을 도움이 됩니다.

Introduction

Enolates 클래식 탄소 nucleophiles 유기 화학에서 그리고 중 가장 널리 사용 되는. Electrophilic enolonium 종 만들려고 enolates의 Umpolung는 귀중 한 대체 방법으로 α-기능성된 ketones을 생산으로 소설 반응 클래식 enolate 화학을 통해 불가능을 가능 하 게 하 수 있습니다. Enolonium 종 hypervalent 요오드 시 약을 포함 하는 특정 반응에 많은 반응에서 중간체도 제안 되었습니다. 이러한 반응에는 α-halogenation, 산소, 그리고 amination1 뿐만 아니라 다른 반응2,3,,45포함 됩니다.

그러나, 이러한 반응의 범위는 항상 반응 enolonium 종의 과도 특성에 의해 제한 되었다. 이 transiency 필요 어떤 nucleophile 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약으로 생성 enolates의 반응 동안 반응 혼합물에 있어야 합니다. 따라서, 어떤 nucleophile 전자 부유한 향기로운 화합물 (heterocycles) 및 알 켄와 같은 산화 하는 경향이 사용할 수 없습니다.

작년에 우리 뒤에 두 번째 단계에서 nucleophile의 추가 1 단계에서 개별 중급으로 enolonium 종 형성은 조건 개발 하 여 이러한 한계를 극복 했다. 이 프로토콜 허용 기능화 염소6, 등의 고전 형식 뿐만 아니라 산화 탄소 nucleophiles allylsilanes6,8, enolates1,6,등의 사용 7, 그리고 전자 부유한 향기로운 화합물9, C-C 유대 형성의 결과. Allylation 메서드는 의무가 제 사기 및 3 차 센터의 형성. 케 톤 arylation 방법의 향기로운 감독 그룹9에 대 한 필요 없이 복합 형식 C H 기능화를 구성합니다. 최근에, 우리는 뿐만 아니라11로 azoles 및 azides10 의 추가 보고 있다. 프로토콜의 상세한 프레 젠 테이 션 합성 유기 화학자의 나날 도구 상자에 이러한 방법의 소개에 지원 예정입니다.

Protocol

1입니다. Enolonium 종 준비 주의: 프로토콜을 수행 하기 전에 모든 시 약 및 용 매에 대 한 MSDS를 참조. 참고: 상용 소스 로부터 받은 모든 새로운 시 약 사용 되었다. 붕 소 trifluoride etherate를 저장 하는 경우 사용 하기 전에 그것을 증 류. 둥근 바닥된 플라스 크는 심장 및 자석 마그네틱 감동에 대 한 장비 건조, 추가 Koser의 시 약 (1.5 equiv.) 질소 또는 아르곤 플라스 크를 플러시. 0.234 mol/L 공식 농도의 현 탁 액을 주고 건조 dichloromethane을 추가 합니다. 쿨 드라이 아이스/아세톤 목욕 또는 차가운 손가락 악기/아세톤 목욕을 사용 하 여-78 ° C에 서 스 펜 션. 깔끔한 BF3OEt2 추가 (1.5 equiv.) 천천히. 노란 솔루션의 형성까지 실내 온도에 다른 유형의 혼합물을 따뜻한. 일반적으로,이 5 분 이내 발생합니다. -78 ° c 솔루션 쿨 냉각된 솔루션에 추가 trimethylsilyl enolether (1 equiv., 0.313 mol/L)에서 건조 dichloromethane dropwise (규모)에 따라 2-10 분 이상. Silyl enol 에테르의 추가 완료 한 후 enolonium 종 형성 완료 됩니다.참고: enolonium 종의 솔루션 수 있습니다 남아 있을 적어도 30 분 동안-78 ° C에 수확량에 더 악화. Enolonium 종 보고 NMR 연구6에 표시 된 대로이 시간 동안 안정적입니다. 2입니다. Enolonium 종의 기능화 염화 염화 물 음이온과 Enolonium 종 준비 솔루션, 염화 비닐 벤 질 디 메 틸 decylammonium 추가 (2.0 equiv., 1.25 mol/L) 건조 dichloromethane 드롭 현명한 방식에서에. -55 ° c 온도 유지 되도록이 솔루션에 추가 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다. 5 분 동안-78 ° C에서 반응 혼합물을 남겨 주세요. 냉각 목욕을 제거 하 고 실내 온도 도달 하는 반응 혼합물을 허용. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로. 30 분 동안 무수 황산 나트륨으로 건조. (예를 들어, 통해 Celite 플러그) 나트륨 황산 염을 필터링 합니다. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.참고: trimethylsilyl enolate의 2 mmol 0.5 m m o l의 비늘에 2 cm 직경 15 cm의 높이 (길이)에 표준 실리 카 젤 60을 사용 하 여 유리 열에 열 크로마토그래피 수행 합니다. 볼륨 다른 비늘에 대 한 다양 한 필요 합니다. TMS-아 지 드와 Azidation주의: 유기 azides 일반적으로 폭발성 고 주의 처리 및 제품을 준비 한다. TMS-아 지 드 독성이 있다. 사용 하기 전에 MSDS를 참조 하십시오. Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가 하는 깔끔한 azidotrimethylsilane (2.5 equiv.) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다. -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어 -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 2 ~ 3 h에 대 한이 온도에 둡니다. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로. 건조 30 분 무수 황산으로 추출. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화. Azoles와 반응 Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가할 azole (4 ~ 5 equiv., 1 mol/L)에 dropwise 패션 dichloromethane의 5 mL에 용 해. 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다.참고: tetrazoles 같은 가난 하 게 녹는 azoles 경우 dichloromethane 대신 0.5 mol/L의 농도에서 이기를 사용 합니다. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어 -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 4 ~ 8 h에 대 한이 온도에 둡니다. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 된 유기 용 제의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로. 건조 30 분 무수 황산으로 추출. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α azole 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화. Allylation, crotylation, cinnamylation, 및 prenylation 사용 하 여 알릴 실 추가 하는 깔끔한 알릴-, crotyl, cinnamyl, 또는 prenyl trimethylsilane (2 equiv.)-78 ° c.에 천천히 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다. -78 ° c.에서 10 분에 대 한 반응 혼합물을 저 어 천천히 냉각 목욕을 제거 하 여 실내 온도를 따뜻하게 반응 혼합물을 허용 한다. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로. 건조 30 분 무수 황산으로 추출. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-알릴 제품을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화. Arylation참고: arylation, 사용 3 해당 BF3OEt2 의 enolonium 종의 준비 하는 동안 주요 측면으로는 enolonium의 tosylation를 피하기 위하여. 일반적으로, 향기로운 기판만 1.6 상응이 필요 합니다. 그러나, 경우 아로마 기판은 pyrane, thiophene, 또는 pyrrole, 최상의 결과 향기로운 기판의 5 항목을 사용 하 여 달성 된다. 준비 된 enolonium의 솔루션 종 건조 dichloromethane에 향기로운 기판의 솔루션 추가 (1.6 equiv., 0.5 mol/L) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 5-10 분 이상 만족 이다. 향기로운 기판의 추가 완료 되 면-55 ° C에 혼합물의 온도 증가 하 고 20 분 동안이 온도에 혼합물을 두고. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로. 건조 30 분 무수 황산으로 추출. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-arylated 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.

Representative Results

대표 실적, 프로토콜, 다음 그림 1 에 그리고 토론 섹션에서 설명 됩니다. 특히, 다른 ketones의 아주 큰 범위 사용할 수 있습니다 성공적으로 반응에서에 대해서 제품 좋은 수익률 azidation11볼 수 있습니다. 소개 azoles ketones의 α-위치에 대 한 반응의 범위 heterocycles 포함 된 일반적인 모노 주기적와 bicyclic 질소의 대부분 포함. Allylation 절?…

Discussion

TMS enolates에서 enolonium의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다. 준비 단계에서 주요 측 반응은 TMS enolate의 분자 형성된 enolonium의 분자의 반응에 의해 시작 물자의 호모 커플링 이다. 따라서, 반응 조건의 요구 이합체 화의 속도 기준으로 추가 TMS enolate와 루이스 산 활성화 hypervalent 요오드 시 약의 빠른 반응 함으로써이 이합체 화를 방지 하는. 이 프로토콜에 활성화 하 고 solubilizing Kos…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

아리엘 대학과 ISF 개별 연구 보조금에서 시작 그랜트 (1914/15) AMS를 기꺼이 인정 된다.

Materials

Chlorotrimethylsilane, 98+%Alfa AesarA13651TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%Alfa AesarA15275BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%Alfa AesarA107642-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%Alfa AesarL15701Koser's reagent
Acetophenone, >98%Merck800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanesAldrich186171nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINEApolloOR1090DIPA
Trimethylsilyl azide, 94%Alfa AesarL00173TMS-N3

References

  1. Mizar, P., Wirth, T. Flexible stereoselective functionalizations of ketones through umpolung with hypervalent iodine reagents. Angewandte Chemie International Edition. 53 (23), 5993-5997 (2014).
  2. Yoshimura, A., Zhdankin, V. V. Advances in synthetic applications of hypervalent iodine compounds. Chemical Reviews. 116 (5), 3328-3435 (2016).
  3. Zhdankin, V. V. . Hypervalent Iodine Chemistry: Preparation, Structure, and Synthetic Applications of Polyvalent Iodine Compounds. , (2013).
  4. Wirth, T. . Topics in Current Chemistry. 373, (2016).
  5. Merritt, E. A., Olofsson, B. α-functionalization of carbonyl compounds using hypervalent iodine reagents. Synthesis. 4 (4), 517-538 (2011).
  6. Arava, S., et al. Enolonium Species-Umpoled Enolates. Angewandte Chemie International Edition. 56 (10), 2599-2603 (2017).
  7. Parida, K. N., Maksymenko, S., Pathe, G. K., Szpilman, A. M. Cross-Coupling of Dissimilar Ketone Enolates via Enolonium Species to afford Nonsymmetrical 1,4-Diketones. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 14, 992-997 (2018).
  8. Zhdankin, V. V., et al. Carbon-carbon bond formation in reactions of PhIO·HBF4-silyl enol ether adduct with alkenes or silyl enol ethers. Journal of Organic Chemistry. 54 (11), 2605-2608 (1989).
  9. Maksymenko, S., et al. Transition-metal-free intermolecular α-arylation of ketones via enolonium species. Organic Letters. 19 (23), 6312-6315 (2017).
  10. Vita, M. V., Waser, J. Azidation of β-keto esters and silyl enol ethers with a benziodoxole reagent. Organic Letters. 15 (13), 3246-3249 (2013).
  11. More, A., et al. α-N-Heteroarylation and α-azidation of ketones via enolonium species. Journal of Organic Chemistry. 83, 2442-2447 (2018).
  12. Xie, L., et al. Gold-catalyzed hydration of haloalkynes to α-halomethyl ketones. Journal of Organic Chemistry. 78 (18), 9190-9195 (2013).
  13. Patonay, T., Juhász-Tóth, &. #. 2. 0. 1. ;., Bényei, A. Base-induced coupling of α-azido ketones with aldehydes − An easy and efficient route to trifunctionalized synthons 2-azido-3-hydroxy ketones, 2-acylaziridines, and 2-acylspiroaziridines. European Journal of Organic Chemistry. 2002 (2), 285-295 (2002).
  14. Li, C., Breit, B. Rhodium-catalyzed chemo- and regioselective decarboxylative addition of β-ketoacids to allenes: Efficient construction of tertiary and quaternary carbon Centers. Journal of the American Chemical Society. 136 (3), 862-865 (2014).
A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species

Play Video

Cite This Article
Arava, S., Maksymenko, S., Parida, K. N., Pathe, G. K., More, A. M., Lipisa, Y. B., Szpilman, A. M. A Two-Step Protocol for Umpolung Functionalization of Ketones Via Enolonium Species. J. Vis. Exp. (138), e57916, doi:10.3791/57916 (2018).

View Video