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Summary

Enolonium 종 케 톤 enolates의 umpolung와 α-위치에 nucleophile의 추가 대 한 2 단계 한 냄비 프로토콜 설명 되어 있습니다. Nucleophiles 염화 물, 아 지 드, azoles, 알릴-실, 그리고 향기로운 화합물 포함.

Abstract

Α-기능화 hypervalent 요오드 시 약에 의해 enolates의 umpolung 통해 ketones의 합성 유기 화학에서 중요 한 개념 이다. 최근에, 우리는 케 톤 enolate umpolung 수돗물, azidation, 및 amination azoles를 사용 하 여 메서드의 개발 활성화를 위한 2 단계 전략을 개발 했습니다. 또한, C C 본드-형성 arylation와 allylation 반응 개발 했습니다. 이러한 방법의 중심에는 반응 nucleophile의 추가 이전 중간과 높은 반응 enolonium 종의 준비 합니다. 이 전략은 따라서 준비 및 고전적인 합성 화학 금속 enolates의 사용의 연상 이다. 이 전략 nucleophiles 것 그렇지 않으면 호환 되지 않을 수 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약의 사용을 허용 한다. 이 문서에서 우리는 염소, azidation, N-heteroarylation, arylation, 및 allylation에 대 한 자세한 프로토콜 제시. 제품 모티브 medicinally 활성 제품에 포함 됩니다. 이 기사 크게 이러한 메서드를 사용 하 여 다른 사람을 도움이 됩니다.

Introduction

Enolates 클래식 탄소 nucleophiles 유기 화학에서 그리고 중 가장 널리 사용 되는. Electrophilic enolonium 종 만들려고 enolates의 Umpolung는 귀중 한 대체 방법으로 α-기능성된 ketones을 생산으로 소설 반응 클래식 enolate 화학을 통해 불가능을 가능 하 게 하 수 있습니다. Enolonium 종 hypervalent 요오드 시 약을 포함 하는 특정 반응에 많은 반응에서 중간체도 제안 되었습니다. 이러한 반응에는 α-halogenation, 산소, 그리고 amination¹ 뿐만 아니라 다른 반응^2,3,,45포함 됩니다.

그러나, 이러한 반응의 범위는 항상 반응 enolonium 종의 과도 특성에 의해 제한 되었다. 이 transiency 필요 어떤 nucleophile 강하게 산화 hypervalent 요오드 시 약으로 생성 enolates의 반응 동안 반응 혼합물에 있어야 합니다. 따라서, 어떤 nucleophile 전자 부유한 향기로운 화합물 (heterocycles) 및 알 켄와 같은 산화 하는 경향이 사용할 수 없습니다.

작년에 우리 뒤에 두 번째 단계에서 nucleophile의 추가 1 단계에서 개별 중급으로 enolonium 종 형성은 조건 개발 하 여 이러한 한계를 극복 했다. 이 프로토콜 허용 기능화 염소⁶, 등의 고전 형식 뿐만 아니라 산화 탄소 nucleophiles allylsilanes^6,8, enolates^1,6,^{등의 사용 7}, 그리고 전자 부유한 향기로운 화합물⁹, C-C 유대 형성의 결과. Allylation 메서드는 의무가 제 사기 및 3 차 센터의 형성. 케 톤 arylation 방법의 향기로운 감독 그룹⁹에 대 한 필요 없이 복합 형식 C H 기능화를 구성합니다. 최근에, 우리는 뿐만 아니라¹¹로 azoles 및 azides¹⁰ 의 추가 보고 있다. 프로토콜의 상세한 프레 젠 테이 션 합성 유기 화학자의 나날 도구 상자에 이러한 방법의 소개에 지원 예정입니다.

Protocol

1입니다. Enolonium 종 준비

주의: 프로토콜을 수행 하기 전에 모든 시 약 및 용 매에 대 한 MSDS를 참조.

참고: 상용 소스 로부터 받은 모든 새로운 시 약 사용 되었다. 붕 소 trifluoride etherate를 저장 하는 경우 사용 하기 전에 그것을 증 류.

1. 둥근 바닥된 플라스 크는 심장 및 자석 마그네틱 감동에 대 한 장비 건조, 추가 Koser의 시 약 (1.5 equiv.) 질소 또는 아르곤 플라스 크를 플러시.
2. 0.234 mol/L 공식 농도의 현 탁 액을 주고 건조 dichloromethane을 추가 합니다.
3. 쿨 드라이 아이스/아세톤 목욕 또는 차가운 손가락 악기/아세톤 목욕을 사용 하 여-78 ° C에 서 스 펜 션.
4. 깔끔한 BF₃OEt₂ 추가 (1.5 equiv.) 천천히.
5. 노란 솔루션의 형성까지 실내 온도에 다른 유형의 혼합물을 따뜻한. 일반적으로,이 5 분 이내 발생합니다.
6. -78 ° c 솔루션 쿨
7. 냉각된 솔루션에 추가 trimethylsilyl enolether (1 equiv., 0.313 mol/L)에서 건조 dichloromethane dropwise (규모)에 따라 2-10 분 이상. Silyl enol 에테르의 추가 완료 한 후 enolonium 종 형성 완료 됩니다.
   참고: enolonium 종의 솔루션 수 있습니다 남아 있을 적어도 30 분 동안-78 ° C에 수확량에 더 악화. Enolonium 종 보고 NMR 연구⁶에 표시 된 대로이 시간 동안 안정적입니다.

2입니다. Enolonium 종의 기능화

1. 염화 염화 물 음이온과
   1. Enolonium 종 준비 솔루션, 염화 비닐 벤 질 디 메 틸 decylammonium 추가 (2.0 equiv., 1.25 mol/L) 건조 dichloromethane 드롭 현명한 방식에서에. -55 ° c 온도 유지 되도록이 솔루션에 추가 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다.
   2. 5 분 동안-78 ° C에서 반응 혼합물을 남겨 주세요.
   3. 냉각 목욕을 제거 하 고 실내 온도 도달 하는 반응 혼합물을 허용.
   4. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요.
   5. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
   6. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
   7. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
   8. 30 분 동안 무수 황산 나트륨으로 건조.
   9. (예를 들어, 통해 Celite 플러그) 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
   10. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   11. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
       참고: trimethylsilyl enolate의 2 mmol 0.5 m m o l의 비늘에 2 cm 직경 15 cm의 높이 (길이)에 표준 실리 카 젤 60을 사용 하 여 유리 열에 열 크로마토그래피 수행 합니다. 볼륨 다른 비늘에 대 한 다양 한 필요 합니다.
2. TMS-아 지 드와 Azidation
   주의: 유기 azides 일반적으로 폭발성 고 주의 처리 및 제품을 준비 한다. TMS-아 지 드 독성이 있다. 사용 하기 전에 MSDS를 참조 하십시오.
   1. Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가 하는 깔끔한 azidotrimethylsilane (2.5 equiv.) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다.
   2. -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어
   3. -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 2 ~ 3 h에 대 한이 온도에 둡니다.
   4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
   5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
   6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
   7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
   8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
   9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-azido 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
3. Azoles와 반응
   1. Enolonium 종-78 ° C에서의 준비 된 솔루션에 추가할 azole (4 ~ 5 equiv., 1 mol/L)에 dropwise 패션 dichloromethane의 5 mL에 용 해. 0.5-2 mmol 규모 또한 5 분 이상 만족입니다.
      참고: tetrazoles 같은 가난 하 게 녹는 azoles 경우 dichloromethane 대신 0.5 mol/L의 농도에서 이기를 사용 합니다. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가
   2. -78 ° c.에 15 분 동안 반응 혼합물을 저 어
   3. -55 ° C에 반응 혼합물이 열 하 고 4 ~ 8 h에 대 한이 온도에 둡니다.
   4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 된 유기 용 제의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
   5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
   6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
   7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
   8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
   9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α azole 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
4. Allylation, crotylation, cinnamylation, 및 prenylation 사용 하 여 알릴 실
   1. 추가 하는 깔끔한 알릴-, crotyl, cinnamyl, 또는 prenyl trimethylsilane (2 equiv.)-78 ° c.에 천천히 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 2-3 분 이상 만족 이다.
   2. -78 ° c.에서 10 분에 대 한 반응 혼합물을 저 어
   3. 천천히 냉각 목욕을 제거 하 여 실내 온도를 따뜻하게 반응 혼합물을 허용 한다. 20 분 동안 실 온에서 반응을 남겨 주세요.
   4. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
   5. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
   6. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
   7. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
   8. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
   9. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   10. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-알릴 제품을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.
5. Arylation
   참고: arylation, 사용 3 해당 BF₃OEt₂ 의 enolonium 종의 준비 하는 동안 주요 측면으로는 enolonium의 tosylation를 피하기 위하여. 일반적으로, 향기로운 기판만 1.6 상응이 필요 합니다. 그러나, 경우 아로마 기판은 pyrane, thiophene, 또는 pyrrole, 최상의 결과 향기로운 기판의 5 항목을 사용 하 여 달성 된다.
   1. 준비 된 enolonium의 솔루션 종 건조 dichloromethane에 향기로운 기판의 솔루션 추가 (1.6 equiv., 0.5 mol/L) dropwise 방식에서. 되도록 온도가-55 ° c에이 솔루션 추가 0.5-2 mmol 규모, 추가 5-10 분 이상 만족 이다.
   2. 향기로운 기판의 추가 완료 되 면-55 ° C에 혼합물의 온도 증가 하 고 20 분 동안이 온도에 혼합물을 두고.
   3. 반응 혼합물 (enolonium 종의 준비에 사용 되는 dichloromethane의 절반 볼륨)에 물을 추가 합니다.
   4. Dichloromethane을 몇 번이 고 압축을 풉니다. 일반적으로 2-3 시간 반응 볼륨을 사용 하 여 0.5-2 각 추출에 mmol 작은 규모.
   5. 결합 된 유기 레이어 두 번 소금물을 씻어. 일반적으로, 소금물의 동일한 볼륨을 사용 하 여 결합된 반응 볼륨으로.
   6. 건조 30 분 무수 황산으로 추출.
   7. 나트륨 황산 염을 필터링 합니다.
   8. 감압 및 40 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   9. 칼럼 크로마토그래피는 용 매 제거 후 순수 해당 α-arylated 케 톤을 감당할 헥 산 및 에틸 아세테이트 eluents를 사용 하 여 실리 카 젤에 의해 원유 제품을 정화.

Representative Results

Discussion

TMS enolates에서 enolonium의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다. 준비 단계에서 주요 측 반응은 TMS enolate의 분자 형성된 enolonium의 분자의 반응에 의해 시작 물자의 호모 커플링 이다. 따라서, 반응 조건의 요구 이합체 화의 속도 기준으로 추가 TMS enolate와 루이스 산 활성화 hypervalent 요오드 시 약의 빠른 반응 함으로써이 이합체 화를 방지 하는. 이 프로토콜에 활성화 하 고 solubilizing Koser 시 약 화학 량 론 BF₃를 사용 하 여 이루어집니다. 많은 hypervalent 요오드 시 약 Koser 시 약을 포함 하 여 표준 유기 용 매에 있는 빈약한 가용성이 있다. 붕 소 trifluoride의 역할은 이렇게 두 번. 우선, 그것은 하나는 ligands, 아마도 토실기 그룹의 떠나는 그룹 능력 증가 함으로써 Koser 시 약의 반응을 증대 시킵니다. 이 TMS-enolether와 빠른 반응을 보장합니다. 둘째, 활성화 Koser 시는 특히 unactivated Koser 시 상대적으로 높은 가용 이다. 검사는 시 약의 모든 TMS-enolether를 추가 하기 전에 녹아 있다 필수적 이다. 보장 하기 위해 성공적인 반응, 시 약의 작은 초과 필요 합니다. 유명한 프로토콜 1.5 등가물 각 붕 소 trifluoride의 Koser의 시 약을 사용합니다. 이 금액은 처음 사용자를 위한 것이 좋습니다. 그러나, 반응 수 있습니다 수행할 수 동등 하 게 루이스 산 및 hypervalent 요오드의 작은 1.2를 성공적으로. 우리 일반적으로 0.5 ~ 2 mmol, 수확량에 없는 중요 한 변이 가진 trimethylsilyl enolate의 비늘에서 설명한 프로토콜 주의 했다 정확 하 게 절차로 수행.

또 다른 중요 한 매개 변수는 모두 낮은 농도의 TMS-enolether 또한 반응 혼합물의 로컬 온난화 방지 하는 것을 보장 하기 위해 반응에 TMS enolether의 느린 추가 이다. 지적 규모, 추가 2-10 분 동안은 일반적으로 충분 한; 추가 시간 5 분 1 mmol 규모에서 사용 됩니다. 그러나, 호모-케 톤 enolate의 커플링을 관찰 하는 경우 활성화 Koser 시 약을 더 이상 추가 시간 TMS enolether의 너무 급속 한 추가에서 가능성이이 줄기를 사용 해야 합니다. 대규모 반응에 대 한 TMS enolether의 사전 냉각된 솔루션을 사용 하는 것이 좋습니다입니다. Β keto 에스테 르에 대 한 그것은 TMS enolether를 사용 하 고 주의 추가 시간과 온도 이러한 enolonium 종 하지 호모 커플을 할 필요는 없습니다. 또한, β keto 에스테 르의 반응 속도가 훨씬 느린 이며 따라서 실 온에서 실시 수 있습니다. 리튬 enolates β keto 에스테 르의 반응 속도 높이기 위해 사용할 수 있습니다. 아세톤의 TMS enolether 좋은 기판으로 호모 커플링이 방해 받지 않는 화합물은 매우 빠른 되지 않습니다.

프로토콜은 대체 aryl-알 킬 치환 기 모두 기부 전자 전자 철수와 ketones의 다양 한 성공. 반응 또한 dialkyl ketones 작동합니다. 특히, enolates 활용된 이중 결합을 포함 하는 반응에서 성공적인 기판입니다. 그러나, α, α-disubstituted ketones 종종 실패 이후 및 추가 단계에는 nucleophile sterically 비교적 unhindered 토실기 음이온에 의해 경쟁 반응 방해 하는 경우. Α-Tosyloxy ketones는 많은 반응에서 작은 부산물으로 관찰 된다.

Enolonium 종 준비 솔루션은 −78 ° C에 적어도 30 분 동안 안정 프로토콜의 두 번째 단계에서 반응 nucleophile 추가 됩니다. 다양 한 nucleophiles nucleophiles Koser 시 약 또는 루이스 산 Koser 시 약 반응 것을 포함 하 여 enolonium 종와 호환 됩니다. 따라서, 염화 물 또는 아 지 드 음이온 같은 두 전통적인 nucleophiles 수 있습니다 쉽게 산화 기판으로 사용할 수 있습니다. 특히, 알릴 실 반응에서 성공적으로 작동합니다. 대체 알릴 실에 대 한 반응의 두 번째 놀라운 특징은 유대 형성 알릴 silane의 터미널 위치에 완전 한 regioselectivity 이다. 따라서, prenyl silane 설명된 프로토콜에서 사용 될 때 제 사기 센터 형성 된다. 향기로운 및 heteroaromatic 기판도 사용할 수 있습니다. 놀랍게도, 질소 포함 heteroaromatics 개 이상의 질소와 질소에 치환 기 없이 질소에 반응. 반면, indoles, 및 pyrroles 탄소에서 독점적으로 반응합니다. 공격의 위치는 프리 델-공예에이 기판의 반응성에 의해 예측 입력 반응. 이 반응은 C H 기능화 반응을 구성 하며 클래식 전이 금속 촉매 커플링 반응에서 할로겐화 방향족 기판에 대 한 필요성을 제거 합니다. 범위는 전자 부유한 향기로운 화합물에 제한: indoles, pyrroles, furans, thiophene, 그리고 전자 풍부한 벤젠. 그것은 주목할 만한 전자 부유한 향기로운 화합물 enolonium 종 아니라 hypervalent 요오드, 호모 커플링 및 다른 반응에 의해 산화를 받아야 하는 경향이 있다. 대부분의 경우에만 1.6 해당 기판의 더 귀중 한 자료는 반응에 사용 될 수 있도록 필요 합니다. 초과 아로마 기판 격리 될 수 있습니다. Unsubstituted pyrroles의 경우에 thiophenes, 및 furanes 권장 5 등가물의 사용 이다.

따라서, 여기에 보고 된이 프로토콜 모두 전통, 불활성 nucleophiles로 nucleophiles 호환 되지 않는 전통적인 반응 프로토콜의 사용을 수 있습니다. 적당 한 nucleophiles 목록이 확실히 미래에 확장 계속 됩니다.

Materials

Chlorotrimethylsilane, 98+%	Alfa Aesar	A13651	TMS-Cl
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+%	Alfa Aesar	A15275	BF3*Et2O
2-Methylindole, 98+%	Alfa Aesar	A10764	2-Me-indole
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97%	Alfa Aesar	L15701	Koser's reagent
Acetophenone, >98%	Merck	800028
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes	Aldrich	186171	nBuLi
BIS(ISOPROPYL)AMINE	Apollo	OR1090	DIPA
Trimethylsilyl azide, 94%	Alfa Aesar	L00173	TMS-N3