방법 논문

Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

DOI:

10.3791/59155

⸱

2019년 2월 7일

 ,  ,  , 
1School of Basic Medical Sciences, Lanzhou University, 2School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University

이 논문에서

요약

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Enantiomerically 농축된 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골 비대칭으로 간단한 organocatalytic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 합성 됩니다.

초록

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Bispirocyclic 건설 기계는 많은 자연 제품을 다양 하 고 매력적인 생물 학적 활동에 중요 한 구조상 소 단위 중 하나입니다. 최근에, 우리는 다양 한 enantiomerically 풍부한 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골에 대 한 손쉬운 액세스를 제공 하는 효율적인 organocatalytic 전략을 개발 했습니다. 이 논문에서는, organocatyltic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 두 spirocyclic 탄소 센터와 마약 같은 bispirocyclic 화합물의 비대칭 합성에 대 한 자세한 프로토콜을 설명합니다. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactones 및 alkylidene pyrazolones 준비가 먼저,는 다음 bifunctional squaramide organocatalyst의 cycloaddition 반응에 복종 된다 높은 수율에 원하는 bispirocycles 여유와 우수한 stereoselectivities입니다. 카이 랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 제품의 enantiomeric 순수성을 결정 하기 위해 실시 하는 고 박사 값 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR)에 의해 시험 된다. 제품의 절대 구성 x 선 결정학 분석에 따르면 할당 됩니다. 이 합성 전략에 높은 수율 및 우수한 diastereo-enantioselectivities bispirocyclic 장비의 다양성을 준비 하는 과학자를 허용 한다.

서론

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카이 랄 spirocyclic 화합물 발견 자연 제품, 카이 랄 ligands에에서 유행 및 유기 금속 복합물 그들의 복잡 한 구조 및 생물 활성1,2, 매력적인 합성 대상으로 등장 3. 특히, bispirocyclic 건설 기계, 2 개의 엄밀한 spirocenters와 세 링 여는 중요 한 생물 학적 활동4,5많은 자연 제품의 구조상 소 단위. 따라서, stereocontrolled, 광학으로 순수한 bispirocyclic 뼈대를 화합물의 건설 지난 몇 년간 큰 관심을 받고 있다. Organocatalytic 접근, 예를 들어 1, 3 배위 cycloadditions Diels 오리 나무 등 비대칭 cycloadditions와 spirocyclic 화합물의 많은 수 및 그들의 유도체 유기 금속 접근을 통해 성공적으로 합성 되어 있다 반응6,,78. 그러나,이 분자는 대부분 monospirocyclic 구조, bispirocyclic 구조는 덜에 보고 하 고 indole 기반 bispirocycles의 건설을 제한.

더 많은 구조적으로 다양 한 bispirocyclic 화합물을 얻기 위하여 spirocyclic 센터의 비대칭 건설에 대 한 cycloaddition synthons의 탐험된9,,1011되었습니다. 특히 bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide12,,1314, α-imino γ-lactones, dipolarophiles, alkylidene pyrazolones15,16 등 등으로 ,17, 그들에 게 완벽 한 spirocyclization synthons (그림 1)을 만들고 여러 stereocenters와 bispirocyclic 뼈대를 구성 하는 간단한 1, 3 배위 cycloaddition를 받을 수 있습니다. 후에 organocatalyst 및 반응 용 매,이 cycloaddition 프로세스의 구조 최적화 효율적으로 높은 수율 및 우수한 enantio-및 diastereoselectivity 원하는 제품을 제공 합니다. 또한,이 반응은 다양 한 기능적인 그룹18와 cycloaddition synthons의 광범위 한 범위에 상대적으로 높은 구조 허용을 전시 한다. 이 새로운 방법은 다양성 지향 구조에의 응용에 빛을 빛나는 간단한 organocatalytic cycloaddition 통해 두 제 사기 spirocenters로 높은 기능성된 약물 같은 화합물의 다양 한에 대 한 효율적인 액세스 제공 화합물의이 흥미로운 클래스의 합성입니다.

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프로토콜

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주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 화학 제품 및 용 매 사용 시 약 등급의 고 추가 정화 없이 사용 되었다. 모든 반응 공기 또는 습기에 민감한 시 약 또는 중간체는 아르곤 분위기에서 수행 했다.

1. α-Arylidiene Pyrazolinone 종 준비

  1. 준비 pyrazolones
    1. 실 온에서 졸업된 실린더에서 250 mL 둥근 바닥 플라스 크에 빙 초 산 40 mL를 추가 합니다. 히드라 진 (상응 하는 1, 1.58 mol/L)와 메 틸 acetoacetate (상응 하는 1, 1.58 mol/L)를 추가 하는 동안 솔루션을 저 어. 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비.
      참고:이 농도 더 낮은 농도 느린 반응 속도에 이르게 하기 때문에 사용 됩니다.
    2. 반응 플라스 크 3 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열. 반응 플라스 크 온도 아래로 냉각 후 바, 저 어 바 검색기를 사용 하 여 자기 볶음을 제거 합니다. 60 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 반응 혼합물을 집중 부정적인 압력 때문에 반응 혼합물을 흘리 고 하지 마십시오.
    3. 반응 플라스 크에 이온된 물 20 mL를 추가 하 고 솔루션 separatory 깔때기로 전송. 수성 층 3 추출 에틸 아세테이트 (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.
    4. 결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 하 고, 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거.
    5. 감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
    6. 모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 pyrazolone 종을 적용 됩니다.
  2. 준비 Α-Arylidiene Pyrazolinones
    1. Pyrazolone (1 동등한, 0.49 mol/L), benzaldehyde (1 동등한, 0.49 mol/L), 마그네슘 산화물 (0.5 g, 0.6에 해당), 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
    2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 이기 (40 mL)을 추가 하 고, 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비. 반응 플라스 크 12 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열.
    3. 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링 (2:1 [v/v], 보존 인자 Rf = 0.86)는 eluent로.
    4. Pyrazolone의 완전 한 소비 후 실 온까지 반응 플라스 크를 냉각 하십시오. Celite 플러그를 통해 산화 마그네슘을 필터링 합니다.
    5. 감소 된 압력 및 35 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 초과 이기를 제거 칼럼 크로마토그래피 원유 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10:1 8:1 [v/v])를 방출 하는 실리 카 젤에 의해 찌 꺼 기를 정화.
    6. 100 mL 삼각 플라스 크 자석 볶음 바 장착으로 원유 제품을 추가 하 고, 95% 에탄올의 최소 볼륨 추가. 핫 플레이트에 플라스 크를 놓고 전체 솔리드 그냥 해산 때까지 부드러운 종 기를 가져. 핫 플레이트에서 플라스 크를 천천히 어떤 동요 없이 그것을 냉각.
      참고: 때 혼합물은 실내 온도에 냉각은, 해당 α-arylidiene pyrazolinone 순수한 결정으로 형성 된다.

2. α-imino γ-lactones 종 합성

  1. Α-아미노-γ-butyrolactone hydrobromide (1 동등한, 0.41 mol/L), 황산 마그네슘 (1 동등한, 0.41 mol/L), triethylamine (상응 하는 1, 0.41 mol/L), 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
  2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 dichloromethane 36 mL를 추가 합니다. 반응 혼합물 1 h. 추가 해당 thiophene-2-carbaldehyde에 대 한 실 온에서 (1.1 상응, 0.45 mol/L) 솔루션에 저 어 하 고 또 다른 12 h 동안 저 어.
  3. TLC, lactone 종의 완전 한 소비 발생 했습니다 때까지 eluent으로 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])를 사용 하 여 및 다음, 필터는 필터 종이 사용 하 여 30−50 μ m의 기 공 크기와 반응 혼합물에서 반응의 진행 상황을 모니터링 합니다.
  4. 이온된 수의 5 mL 결과 혼합물에 추가 하 고 수성 단계 로부터 유기 레이어를 분리. 2 수성 단계 추출 dichloromethane (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.
  5. 결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 한 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거. 감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
  6. 모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 α-Imino γ-lactones 종을 적용 됩니다.

3. bifunctional squaramide 촉매 C519 합성

참고: organocatalysts 5 C의 합성에 대 한 그림 2를 참조 하십시오.

  1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1)의 준비
    1. 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 동등한, 0.63 mol/L), 3, 5-비스 (trifluoromethyl) 아닐린 (1.1 상응, 0.69 mol/L), 메탄올, 20 mL 그리고 자석 저 어 바 N2 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
    2. 48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어. 노란 침전의 형성은 그 반응이 일어나는 표시 이다.
    3. 필터는 깔때기를 통해 반응 솔루션 장착 필터 종이 세척 고체 제품 메탄올 (15 mL)와 3 배. 드라이 노란색 고체 vacuo에서 하룻밤 노란 실선으로 최종 제품을 감당할 수 있습니다.
  2. C5 촉매의 합성
    1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1; 1 동등한, 0.2 mol/L) 및 (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (복합 2; 1 동등한, 0.2 mol/L)를 추가 그리고 N2 분위기에서 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바.
    2. 무수 dichloromethane (5 mL), 밀폐 주사기를 사용 하 여 추가 합니다. 48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어.
    3. TLC, dichloromethane:methanol를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (10:1 [v/v], Rf = 0.49)는 eluent로. 반응이 완료 되 면, 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중
    4. 원하는 제품을 제공 하기 위해 dichloromethane:methanol (20:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.

4. 비대칭 합성 bispirocyclic 화합물의

  1. 마그네틱 볶음 bar가 포함 된 50 mL 라운드-하단 반응 플라스 크를 건조. 플라스 크는 오븐에서 제거 하 고 사용 하기 전에 불활성 가스와 그것을 불어 실내 온도에 냉각.
  2. N2 분위기에서 50 mL 둥근 바닥 플라스 크를 α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 상응 하는 1, 0.1 mol/L)와 α-imino γ-lactones (1.2 m m o l, 1.2 동등한, 0.12 mol/L)를 추가 합니다.
  3. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 에틸 에테르 (10 mL)를 추가 합니다. 그런 다음 해당 organocatalyst (상응 하는 0.1, 0.01 mol/L)을 솔루션에 추가 하 고 40 ° c.에 반응 혼합물을 저 어
  4. TLC, 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (4:1 [v/v], Rf = 0.51)는 eluent로.
    참고: 시작 재료와 제품의 명소 휴대용 254 nm UV 램프를 사용 하 여 시각화 했다.
  5. 반응이 완료 된 후 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중
  6. 최종 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.
  7. 1H와 13C NMR 스펙트럼, 400 MHz NMR 분 광 계를 사용 하 여 최종 제품 특징. 카이 랄 열을 사용 하 여 제품의 ee 값을 결정 합니다.

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결과

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다양 한 수소 결합 기증자 bifunctional organocatalysts dichloromethane (DCM) 25 ° c (표 1)에 organocatalysts의 시험 되었다. Organocatalysts의 대표적인 합성 과정은 그림 1에 표시 됩니다. 다른 organocatalysts (표 1

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토론

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Bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다.

이 한 단계 비대칭 cycloaddition 프로세스의 주요 단계는 α-arylidiene pyrazolinone 1a 와 bifunctional squaramide 촉매에 의해 순환 imino 에스테 르 2a 의 synergistical 활성화 이다. 그것은 촉매로 수소 결합 기증자와 두 개의 반응 기판 사이의 여러 intermolecular 수소 결합의 형성에 의해 이루어집니다. 따라서, 큰 입체 방해와 C5에서 모든는 수소 결합 기증자 bifunctional organocatalysts 상영, 전시 최고의 stereoselectivity. 유명한 프로토콜 모델 반응에서 10 mol % 촉매를 사용합니다. 게다가, 기판 및 촉매의 높은 가용성의 요구는 필수적 이...

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공개 사항

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저자는 공개 없다.

감사의 글

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저자는 크게 국립 자연 과학 재단의 중국 X.C. (No. 21708051) 로부터 재정 지원을 주셔서 감사합니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
아세토니트릴, 무수, 99.9%Innochem (China)A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%Alfa AesarB23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%Adamas48611B
Dichloromethane, 99.5%Greagent 
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%Leyan (중국)1062550
에탄올, 99.5%Greagent 
에틸 아세테이트, 99.5%Greagent 
에틸 에테르, 무수, 99.5%GreagentG69159B
에틸 3-옥소부타노에이트, 98%TCIA0649
4-플루오로벤즈알데히드, 98%Innochem (중국)A24295
  빙초산, 99.5%Greagent 
마그네슘 옥사이드, 99+%Alfa Aesar44733
마그네슘 설페이트, 98%GreagentG80872C
메탄올, 99.5%GreagentG75851A
석유 에테르Greagent 
페닐히드라진, 98%Innochem (중국)A57671
(S)-(6-메톡시퀴놀린-4-일)((1S,2R,4S,5R)-5-비닐퀴뉴클리딘-2-일)메탄아민DAICEL 그룹111240
황산나트륨, 무수, 99%그레이젠G82667A
티오펜-2-카르발데히드, 98%J & K scientific (중국)124605
Triethylamine, 99%J & k scientific (중국)432915
G81014HG73537BG23272LG73562BG84208D트

참고문헌

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  13. Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).
  14. Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
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  16. Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
  17. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  18. Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
  19. Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).

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