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방법 논문

알키논을 곁들인 4-니트로니트로소벤젠의 사이클로추가에 의한 3-Aroyl-N-hydroxy-5-니트로인돌의 직접, Regioselective 및 원자-경제적 합성

7.7K 조회수

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DOI:

10.3791/60201

⸱

2020년 1월 21일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia, Università degli Studi dell'Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

이 논문에서

요약

3-Aroyl-N-하이드록시-5-니트로인돌은 1단계 열 절차에서 공액말단 알키논과 함께 4-니트로니트로소벤젠의 사이클로첨가에 의해 합성되었다. 니트로소아렌 및 알키논의 제조는 상응하는 음일린 및 알키놀상에서 산화 절차를 통해 적절히 보고되었다.

초록

우리는 에티닐 케톤으로 니트로소아렌을 절제하여 3-치대체 인돌의 합성을 위한 재지오선택적 및 원자 경제적 절차를 도입했습니다. 반응은 어떤 촉매도 없이 우수한 regioselectivity로 인돌을 달성하기 위해 수행되었다. 2-아로일린돌 제품 흔적은 발견되지 않았습니다. 4-니트로니트로소벤젠을 원료로 하여, 반응 혼합물로부터침전된 3-아로일-N-하이드록시-5-니트로인돌 제품을 추가 정제 기술 없이 여과하여 분리하였다. 상응하는 N-hydroxy-3-aryl 인돌과 는 달리, 용액에서 자발적으로, 탈수분해 제품을 주고, N-하이드록시-3-아로일인돌은 안정적이고 이량화 화합물이 관찰되지 않았다.

서론

방향족 C-니트로소 화합물1 및 알키논2는 고가의 화합물을 제조하기 위한 시작 재료로서 지속적으로 깊이 사용되고 연구되는 다목적 반응물입니다. 니트로소아레네스는 유기 합성에서 끊임없이 성장하는 역할을 합니다. 이들은 다양한 목적으로 사용된다(예를 들어, 헤테로 디엘스-알더 반응3,4,니트로소-알돌 반응5,6,니트로소-에네 반응7,아조화합물8,9,10). 아주 최근에 그들은 심지어 다른 이종 세포 화합물11,12,13을감당하기 위해 시작 재료로 사용되었다. 지난 수십 년 동안, 공액 된 ynones는 많은 높은 귀중한 파생 상품 및 이종 세포 제품14,15,16,17,18의성취에서 매우 흥미롭고 유용한 발판으로서의 역할에 대해 조사되었다. C-니트로 소 아로마 틱은 칼륨 과녹시 모노설페이트 (KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4)로상이한 산화제를 사용하여 상응하는 및 시판되는 아니라인의 산화 반응에 의해 제공될 수 있으며,19,Na2WO4/H2O20,Mo(VI)-복합체/H22,22 24.알키논은 다양한 산화제를 사용하여 상응하는 알키놀의 산화에 의해 용이하게 제조된다(CrO325도 존스의 시약 또는 경미한 반응제로 알려진 MnO26 및 데스-마틴 피디난27). 알키놀은 시판되는 아릴알데히드 또는 헤테오로알데히드(28)와 함께 에티닐마네슘브로마이드의 직접 반응에 의해 달성될 수 있다.

Indole은 아마도 가장 많이 연구된 이종세포 화합물이며 인돌 유도체는 다양한 연구 분야에서 광범위하고 다양한 응용 분야를 가지고 있습니다. 의약 화학자와 재료 과학자 모두 다른 기능과 잠재적 인 활동을 커버 하는 많은 indole 기반 제품을 생산. 인돌 화합물은 많은 연구 집단에 의해 조사되었으며 인돌 프레임워크를 포함하는 자연발생적인 제품 및 합성 유도체 모두 관련 및 특이한특성을 나타내며 29,30,31,32. 인돌 화합물의 과다 중, 3-아로일린돌은 생물학적 활동을 보여주는 분자 들 사이에서 관련 역할을 갖는다(그림 1). 다른 인돌 제품은 잠재적 인 신약이 될 제약 후보의 다양한 클래스에속33. 합성 및 자연발생3-아로일린돌은 항균, 항미소, 진통, 항바이러스, 항염증제, 항염증제, 항염증제, 항당뇨 및항암제(34,35)역할을 하는 것으로 알려져 있다. '1-하이드록신돌기 가설'은 소미와 동료들이 인돌알칼로이드36,37, 38,39의생합성 및 기능화에서 N-hydroxyindoles의생물학적 역할을 지원하는 흥미롭고 자극적인 가정으로 도발적으로 도입되었다. 이러한 가정은 최근 관련 생물학적 활동과 프로약물(40)으로서많은 목적을 위한 흥미로운 역할을 보여주는 많은 내분인 N-하이드록시 이종 세포 화합물의 관찰에 의해 강화되었다. 최근 몇 년 동안, 새로운 활성 제약 성분에 대한 검색은 다른 N-hydroxyindole 단편이 천연 제품 및 생리 활성 화합물에서 검출및 발견되었다는 것을 밝혀냈다(그림 2):스테피산딘 B41 및 코프로버딘42항종양 알칼로이드로 알려져 있다, 티아조마이신43 (A 및 D), 노토아미드 G44 및 노카타신 45, IV45,IV 항생제, 오파카린 B48은 아시디안 슈도디스토마 오파쿰 및 빈바우민 A 및 B로부터의 천연 알칼로이드로 류코코프리누스 번바우미(49)로부터의두안료이다. LDH-A(Lactate DeHydrogenase-A)의 새롭고 효율적인 N-하이드록신돌레 계 억제제및 세포 내부의 젖산 변환으로 포도당을 감소시키는 그들의 능력은50,51,52,53,54,55,56을개발하였다. 다른 연구자들은 생물학적 활동을 보여주지 않은 인돌 화합물이 N-hydroxy 그룹57의 삽입 후 유용한 프로 약물이되었다는 것을 반복했습니다.

논쟁의 모티프는 N-hydroxyindoles의안정성이었고 이들 화합물 중 일부는 새로운 C-C 결합 및 2 개의 새로운 C-O 결합의 형성에 의해 카부탄58,59,60,61로개명 된 새로운 화합물의 형성으로 이어지는 탈수분해 반응을 쉽게 주었다. 안정한 N-hydroxyindoles의 중요성 때문에 이러한 화합물의 쉬운 제조를위한 다른 합성 접근법의 연구는 근본적인 주제가된다. 우리 중 일부에 의한 이전 연구에서, 카도간-선드버그 형 반응에 의한 분자내 순환화는 니트로스티렌 및 니로스틸벤을 출발물질로 사용하여 보고되었다62. 지난 수십 년 동안 우리는 주요 제품으로 인돌, N-hydroxy- 및 N-alkoxyindoles를 제공하는 분자 간 방식으로 다른 알케인을 가진 니트로와 니트로소아렌 사이의 새로운 사이클로추가를 개발했습니다(그림 3).

처음에는 방향족 및 알리파틱 알키네스63,64,65,66,67을 사용하여 알키네(10 또는 12배)의 큰 과잉에서 반응을 수행하였고 때로는 카부탄의 형성을 피하기 위해 알킬성 조건 하에서 수행하였다. 3-대체 인돌 제품은 적당한 수율에서 양호한 수율로 재지오선택적으로 달성되었다. 전자 가난한 알킨을 사용하여, 4-에티닐피리미딘 유도체를 특권 기질로서 우리는 1/1 니트로소아렌/알키네 몰 비68을사용하여 이 1-pot 합성 프로토콜에 대한 반응을 수행할 수 있었다. 이 프로토콜을 사용하여, 아프리디움자오선(69)으로부터 분리된 메리디안, 해양 알칼로이드로서 키나아제 억제제의 흥미로운 부류는, 돌격 화 절차를 통해 자오선에 대한 상이한 접근법을 나타내기 위해 제조되었다(도4)68. 메리디안은 일반적으로 미리 형성된 인돌 반응물에서 시작되는 합성 도구로 지금까지 생산되었습니다. 우리의 지식의 베스트에, 방법론의 단지 몇 가지는 indolization 절차68,70을통해 자오선 또는 자오선 유도체의 총 합성을보고했다.

전자 가난한 알키네스의 사용에 대한 최근의 개발에서 그것은 indolization 절차에 대한 기질로 말단 알키논의 사용을 테스트하는 것이 가치가 있었다 이에 따라 우리는 3-aroyl-N-hydroxyindole 제품71,72를감당할 수 있는 분자간 합성 기술을 공개하게 되었다. 자오선의 제조를 위해 연구된 과정과 유사하게, 말단 아릴키논 화합물을 사용하여 1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-C-CH 치어비를 사용하였다(도5). 특권 적인 시작 재료로 alkynones와 함께 작업, 일반적인 indole 합성 넓은 기판 조사를 탐구 하 고 니트로 소아 레네스와 방향족 ynones에 대체물의 특성을 변경 하는 다른 반응제로 수행 되었다. C-nitrosaromatic 화합물에 전자 인출 그룹은 반응 시간과 제품 수율 모두에서 개선을 관찰하도록 이끌었습니다. 이러한 화합물의 안정적인 라이브러리를 쉽게 사용할 수 있게 하는 흥미로운 합성 접근법은 매우 유용할 수 있으며, 예비 연구 후, 우리는 알키논과 4-니트로니트로소벤젠 사이의이 세포지질 반응을 사용하여 합성 프로토콜을 최적화하여 안정된 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles를 감당할 수 있도록 했습니다. 기본적으로, N-hydroxyindoles에 이 쉬운 접근은 니트로소아렌과 알키논 사이의 사이클로추가 반응이 매우 원자 경제적인 과정이므로 증거로 우리를 이끌었습니다.

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프로토콜

1. 존스 시약의 예비 준비

  1. 자기 교반 바가 들어있는 500 mL 비커에 주걱을 사용하여 25g (0.25 mol)의 크롬 삼산화물을 추가합니다.
  2. 75 mL의 물을 추가하고 용액을 자기 교반 하에 두십시오.
  3. 얼음 수조에서 조심스럽게 교반하고 냉각하여 농축 된 황산 25 mL을 천천히 추가하십시오.
    참고 : 이제 용액이 준비되었으며 많은 산화 절차에 안정적이고 사용할 수 있습니다. 이 절차에 의해 제조 된 용액의 농도는 2.5 M입니다.

2. 1 페닐-2-프로핀-1-1의 합성

  1. 자기 교반 바가 들어있는 야외 둥근 바닥 플라스크에 75mL의 아세톤을 추가합니다.
  2. 유리 파스퇴르 피펫을 통해 1-페닐-2-프로핀-1-올 2.0 g(15.13 mmol)을 추가합니다.
  3. 반응 혼합물을 0 °C에서 자기 교반 하에 유지하십시오.
  4. 지속적인 주황색이 존재할 때까지 Jones 시약 용액을 드롭와이즈로 추가합니다.
  5. Cr(VI) 반응물의 과잉이 녹색의 지점까지 소모될 때까지 2-프로판올을 드롭와이즈로 첨가합니다.
  6. 규조토 의 패드를 통해 용액을 필터링합니다.
  7. 오일을 획득 하여 회전 증발에 의해 세척을 농축.
  8. CH2Cl2의 100mL에 오일을 용해시키고 분리 깔때기에 넣습니다.
  9. NaHCO3 (2 x 125 mL)의 포화 용액으로이 유기 상을 씻으하십시오.
  10. 염수 (125 mL)로 유기 층을 씻으하십시오.
  11. 무수Na2SO4위에 유기 용액을 건조시키고 여과합니다.
  12. 1-페닐-2-프로핀-1-1-1의 1.77 g을 황색 고체(quantitative yield)로 얻은 용액을 증발시다.
  13. 고체를 진공 상태로 방치하여 건조시고 말립니다.
  14. 1H-NMR을 분석하고 특성화합니다.

3. 4-니트로니트로소벤젠의 준비

  1. 16 g의 칼륨 퍼록시모노설페이트 (2KHSO5· KHSO4· K2SO4)(26 mmol) 비커에 주걱을 사용하여, 자기 교반 바를 포함하는 공기에 개방.
  2. 150 mL의 물을 추가하고 용액을 자기 교반 하에 0 °C로 유지하십시오.
  3. 주걱을 사용하여 4 니트로 아니린 (26 몰)의 3.6 g을 추가합니다.
  4. 현탁액을 실온에서 저어줍니다.
  5. 4-니트로아니린의 완전한 변환까지 TLC에 의한 반응을 확인(Rf4-니트로아닐린 = 0.44, Rf4-니트로니트로소벤젠 = 0.77; CH2Cl2를 용리화로서).
  6. 48 시간 후에 부흐너에 조반응 혼합물을 걸러낸다.
  7. 원 넥 라운드 바닥 플라스크에 솔리드를 넣어.
  8. 메탄올(50 mL)의 고체를 재결정합니다.
  9. 메탄올의 끓는 점까지 히트 건을 사용하여 현탁액을 따뜻하게하고 즉시 뜨거운 서스펜션을 걸러내십시오.
  10. 고체를 버리고 결국 다시 재결정하십시오.
  11. 용액이 실온에 도달하면 Erlenmeyer 플라스크에 형성된 두 번째 침전을 필터링합니다.
  12. 부흐너 깔때기의 진공 상태로 건조시키기 위해 고체를 그대로 둡니다.
  13. 고체를 1H-NMR로 특성화합니다.

4. 3 벤조일-1-하이드록시-5-니트로인돌의 합성

  1. 모든 오븐 건조 유리 제품 (자기 교반 막대, 스톱콕, 냉매 및 진공 / 질소 시스템에 연결하는 조인트가 포함 된 250 mL 2 목 둥근 바닥 플라스크)을 연결하고 30 분 동안 진공 상태에 놓습니다.
  2. 실온에서 진공/질소주기가 발생한 후 모든 유리 제품을 질소로 세척하고 불활성 대기 상태로 둡니다.
  3. 불활성 분위기에서 4-니트로트로소벤젠 1.52 g(10 mmol)을 첨가합니다.
  4. 1.30 g (10 mmol)의 1 페닐-2-프로핀-1-1-1을 추가합니다.
  5. 주사기를 통해 톨루엔 80 mL를 추가하고 반응 혼합물을 80 °C에서 자석 교반 하에 유지하십시오.
  6. 몇 분 후, 반응물의 완전한 용해를 확인하십시오.
  7. 80°C에서 약 30-40분 후에 주황색 침전물의 형성을 확인한다.
  8. 오렌지 고체 (약 2.5 시간)의 완전한 침전 후, 가열을 해제하고 실온에 도달하기 위해 반응을 둡니다.
  9. 혼합물을 걸러내고 부흐너 깔때기에 주황색 고체로 3-벤조일-1-하이드록시-5-니트로인돌을 수집한다.
  10. 진공 상태없이 건조하십시오.
  11. 고체제품을 1H-및 13C-NMR, FT-IR 및 HRMS로 분석하고 특성화합니다.

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결과

도 6에보고된 바와 같이 4-니트로소벤젠 2의 제조는 4-니트로아닐린 1의 산화에 의해 페록시모노페이트 칼륨과의 반응에 의해 달성되었다. 생성물 2는 4,4'-비스-니트로-아조시벤젠 6의3-5% 오염으로 MeOH(2회)에서 재결정화 후 64%의 수율로 수득하였다. 생성물 2의 구조는 1H-NMR에 의해 확인되었다(도7). 1개 H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

도 8에보고된 바...

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토론

니트로 소아레네스와 알키논 사이의 인돌 합성에 대한 반응은 매우 높은 다기능성과 강력하고 넓은 응용 프로그램을 보여줍니다. 이전 보고서에서, 우리는 다른 C-nitrosoaromatics 및 대체 말단 아릴로알키논 또는 heteroarylkyones72와함께 작동하는 우리의 합성 프로토콜을 일반화 할 수 있습니다. 이 절차는 깊은 기질 조사 및 높은 기능성 그룹 내성을 나타내고 전자 인출 기와 전자-공여자 그룹 모두 니트로소아렌 및 알키논에 존재했다.

1-페닐-2-프로핀-1-1-1-1을 가진 4-니트로-니트로소벤젠의 사이클로첨가에 의한 단하나의 절차는 여기서 대표적인 반응으로 보고되었다. 부분 조사 후, 톨루엔은 최고의 용매로 발견되었다. 우리의 프로토콜을 수행, 3-벤조일-1-하이드록시-5-니트로인돌 5 반응 혼합물로부터 침전. 인돌 생성물은 더 이상의 정제 없이 여과에 의해 분리된 고체...

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공개 사항

저자는 공개 할 것이 없다.

감사의 글

엔리카 알버티 박사와 마르타 브루카 박사는 NMR 스펙트럼의 수집 및 등록을 인정받고 있습니다. 프란체스코 티빌레티 박사와 가브리엘라 이에로니모 박사님의 유익한 토론과 실험적 지원에 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
4-니트로아닐린TCI 화학 물질N0119
아세톤TCI 화학A0054
1-페닐-2-프로필-1-올TCI 화학P0220
셀라이트 535플루오로켐44931
디클로로메탄TCI 화학D3478
탄산수소나트륨시그마 알드리치S5761
염화나트륨시그마 알드리치746398
황산나트륨 무수시그마 알드리치239313
옥손TCI 화학물질 O0310
메탄올TCI 화학 물질M0628
톨루엔TCI 화학 물질T0260
크롬 삼산화물시그마 알드리치236470
디클로로메탄 무수TCI 화학D3478
헥산 무수TCI 화학H1197

참고문헌

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