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방법 논문

외상성 출혈 타박상 및 신경염증에 대한 전임상 제어 피질 영향 모델

2.2K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/61393

⸱

2020년 6월 10일

 ,  , 
1Department of Neurosurgery, Cheng Hsin General Hospital, 2Graduate Institute of Physiology, College of Medicine, National Taiwan University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

뇌타박상을 동반한 뇌골 출혈 및 신경 염증은 심각한 2차 뇌 손상을 유발할 수 있습니다. 이 프로토콜은 쥐 제어 피질 영향(CCI) 모델을 자세히 설명하여 연구원들이 출혈, 타박상 및 외상 후 면역 반응을 연구하고 잠재적인 치료법을 탐색할 수 있도록 합니다.

초록

뇌 타박상은 매년 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 심각한 의학적 문제입니다. 병태생리학적 메커니즘을 이해하고 이 파괴적인 신경 장애에 대한 효과적인 치료 전략을 개발하는 것이 시급합니다. 초기의 신체적 충격으로 유발된 뇌골 내 출혈 및 외상 후 염증 반응은 미세아교세포/대식세포 활성화 및 신경염증을 악화시켜 뇌 병리를 악화시킬 수 있습니다. 우리는 여기에서 경막 표면에 제어 가능한 크기와 속도로 기계적 힘을 전달하기 위해 공압 임팩터 시스템을 사용하여 마우스의 실험적 피질 타박상을 재현할 수 있는 제어된 피질 충격(CCI) 프로토콜을 제공합니다. 이 전임상 모델을 통해 연구자들은 생쥐에서 중등도의 국소 뇌 타박상을 유발하고 출혈 타박상, 미세아교세포/대식세포 활성화, 철 독성, 축삭 손상, 단기 및 장기 신경 행동 결손을 포함한 광범위한 외상 후 병리학적 진행을 조사할 수 있습니다. 본 프로토콜은 뇌 타박상에 대한 장기적인 영향과 잠재적 중재를 탐색하는 데 유용할 수 있습니다.

서론

뇌 타박상은 현대 사회에서 가장 치명적인 건강 문제 중 하나인 외상성 뇌 손상의 한 형태입니다1. 주로 교통 사고와 같은 우발적인 사건으로 인해 외부 힘이 머리에 기계적 에너지를 가하는 경우가 많습니다. 외상성 뇌 손상은 약 350만 명에게 영향을 미치며, 매년 미국에서 발생하는 모든 급성 손상 관련 사망의 30%를 차지합니다2. 뇌 타박상을 견뎌낸 환자는 국소 운동 기능 약화, 감각 기능 장애, 정신 질환 등 장기적인 후유증을 겪는 경우가 많다1.

뇌 타박상의 일차적 손상은 신장 및 인열력을 포함한 기계적 요인에 의해 유발되며, 이는 즉각적인 실질 구조 변형 및 국소 중추신경계 세포 사멸로 이어진다3. 출혈 타박상(hemorrhage consitsion)은 두부 외상 부위의 혈관 파열로 인한 뇌출혈을 일컫는 일반적인 용어이다4. 특히, 실질내 출혈은 뇌 타박상 직후에 발생하여 혈종 형성이 지연됩니다. 혈종 내에서 용해된 적혈구에서 방출되는 헤모글로빈과 유리 철분은 혈액 관련 독성을 더욱 유발할 수 있습니다 5,6 이는 탈장, 뇌부종 및 두개내 압력 상승을 유발합니다 5,6. 뉴런(축삭돌기), 신경교세포(glia), 혈관 및 지지 조직의 협력 기능도 혈종7의 질량 효과(mass effect)에 의해 손상된다. 또한 진행성 신경퇴행을 동반한 지속적이고 확산성 신경염증은 수개월 동안 지속되어 뇌에 2차 손상을 일으킨다8.

미세아교세포 활성화는 뇌 타박상의 많은 중요한 병리학적 특징 중 하나입니다 9,10. 손상된 조직에서 손상된 관련 분자 패턴(DAMP)과 누출된 혈액을 감지한 후, 활성화된 미세아교세포는 신경염증을 유발하여 2차 뇌 손상을 더욱 악화시킨다11. 또한 미세아교세포에서 방출되는 화학유인물질은 외상 영역으로의 말초 면역 세포 침투를 촉진하여 활성 산소 종과 전염증성 사이토카인을 생성합니다. 이는 진행성 뇌 손상을 유발하는 자체 영속적인 전염증성 환경을 조성합니다 9,12. 한편, 대안적으로 활성화된 표현형을 가진 미세아교세포는 손상된 조직에서 파편을 제거함으로써 조직 항상성 복원 및 뇌 복구에 기여할 수 있습니다13. 해로운 미세아교세포 면역 반응을 감소시켜 2차 신경염증을 예방하는 것은 뇌 타박상으로부터 뇌 회복을 촉진하는 데 특히 유용한 것으로 나타났습니다 3,9,10,12.

외상성 뇌 손상을 연구하기 위해 체중 감소 모델, 측면 유체 타악기 손상 및 폭발파 모델14,15를 포함한 여러 전임상 모델이 개발되었습니다. 그러나 이러한 모델은 각각 시술 중 높은 사망률, 낮은 조직학적 결과의 재현성, 실험실 간 가해의 높은 변동성 등의 약점을 가지고 있습니다16,17. 이에 비해 CCI(controlled cortical impact) 모델은 정밀한 제어와 높은 재현성으로 인해 국소 대뇌 타박상을 연구하는 데 더 적합합니다 14,15,18,19.

또한, 속도 및 충격 깊이와 같은 생체 역학적 변형 매개변수를 조작함으로써 유도된 손상의 심각도를 제어하여 광범위한 부상 규모를 생성할 수 있으므로 연구자들은 환자에서 종종 볼 수 있는 다양한 수준의 손상을 모방할 수 있습니다17. CCI의 전임상 모델은 1896년에 처음 개발되었습니다20. 그 이후로, CCI는 영장류21, 돼지22, 양23, 쥐24, 생쥐25에 사용하기 위해 수정될 수 있는 가장 광범위한 적용 모델이었다. 이러한 특징들이 결합되어 CCI는 가장 적합한 실험용 뇌 타박상 모델 중 하나이다26.

본 연구실에서는 상업적으로 이용 가능한 공압식 CCI 충격 시스템을 사용하고 생체 역학적 변형 매개변수를 테스트하여 해마를 손상시키지 않고 1차 감각 및 운동 피질 영역을 영토화하는 중등도의 중증 국소 대뇌 타박상을 생성합니다27,28. 본 연구진과 연구진은 이 CCI 시술이 뇌 조직 손실, 신경 세포 손상, 실질 내 출혈, 신경 염증 및 감각 운동 결핍을 포함한 인간 뇌 타박상의 임상적 특징을 연구하는 데 사용될 수 있음을 입증했다 24,25,27,28,29,30. 여기에서는 CCI에 의한 미엘린 손실, 철 침착, CNS 염증, 출혈성 독성 및 국소 뇌 타박상 후 미세아교세포/대식세포의 반응에 대해 질문할 수 있는 마우스 CCI를 수행하기 위한 표준 프로토콜에 대해 자세히 설명합니다.

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프로토콜

이 의정서에 기술된 모든 절차는 Cheng Hsin General Hospital과 National Taiwan University College of Medicine의 기관 동물 관리 및 사용 위원회의 승인 하에 수행되었습니다. 8주에서 10주 된 수컷 C57BL/6 야생형 마우스가 이 프로토콜에 사용되었습니다.

1. 마취 유도

  1. 이소플루란 기화기에 연결된 유도 챔버에서 ~0.2L/min의 속도로 실내 공기와 혼합된 ~4% 이소플루란으로 마우스를 마취합니다.
  2. 호흡 패턴이 부드러운지 확인하십시오. 동물에서 발가락 꼬집음 반사가 부족한지 확인하여 마취 깊이를 확인합니다.

2. 수술 전 준비

  1. 전기 가위기로 마우스 머리를 꼬리에서 꼬리 방향으로 면도합니다. 마우스 수염을 자르지 마십시오.
    참고: 수염의 손실은 후속 행동 테스트 결과의 정확도에 영향을 미칠 수 있습니다.
  2. 마우스를 입체식 프레임에 놓습니다. 이어바를 외이도에 조심스럽게 삽입합니다. 마우스 헤드가 양쪽 이어바에 의해 동일하게 고정되었는지 확인합니다.
  3. 콧방울을 삽입하고 수술 기간 동안 1% - 2% 이소플루란으로 마취를 유지합니다.
  4. 수술 중 건조를 방지하기 위해 양쪽 눈에 안과 연고를 바르십시오. 체온을 37°C로 유지하기 위해 동물을 가열 패드에 보관하십시오.
  5. 면도한 머리를 베타딘으로 소독한 후 멸균 면봉을 사용하여 알코올 70%를 첨가합니다. 세 번 반복합니다.

3. CCI 수술

  1. 절개 전에 31G 인슐린 바늘을 사용하여 100μL의 부피바카인(0.25%)을 피하주사합니다. 더 나은 흡수를 위해 주사 부위를 부드럽게 마사지하십시오.
    참고: 이 국소 마취제는 수술 부위에서 직접 통증을 완화합니다.
  2. 메스나 가위로 두피의 정중선을 따라 세로(~1.5cm)로 절개합니다. 지혈제를 사용하여 피부를 오른쪽으로 잡고 노출된 두개골을 1분 동안 건조시킵니다. 멸균 면봉을 사용하여 두개골에 남아 있는 혈액과 조직을 청소합니다.
  3. 마우스 머리가 수평면에서 수평인지 확인합니다.
    1. 해부학적 랜드마크인 Bregma와 Lambda를 식별하고 멸균 수술용 마커/연필로 두 위치를 모두 표시합니다.
    2. 동물의 머리가 꼬리 방향으로 수평을 이루는지 확인하십시오. 입체성 프레임에 부착된 31G 인슐린 바늘을 사용하여 Bregma와 Lambda의 Z 좌표를 측정하여 이를 수행합니다.
      알림: 필요한 경우 이어바를 수직으로 조정하십시오.
    3. 정중선의 왼쪽과 오른쪽에 있는 두 개의 해당 위치와 함께 정중선에서 Z 좌표를 확인하는 것과 동일한 절차에 따라 동물 머리의 수평 위치를 수행하고 필요한 경우 이어바를 조정합니다.
      참고: 동물 머리의 평평하고 안정적인 배치는 CCI 모델의 재현성과 신뢰성에 매우 중요합니다.
  4. 동일한 31G 인슐린 바늘을 사용하여 두개골 절제술 부위를 확인합니다. XY 원점을 Bregma로 설정하고 바늘을 오른쪽으로 3mm 옆으로 이동합니다. 이 위치를 두개골 절제술 부위로 표시하고 멸균 수술 마커/연필로 두개골에 직경 4mm의 원을 그립니다.
  5. 트레핀(직경 4mm)이 있는 고속 마이크로 드릴을 사용하여 연필 윤곽선이 있는 원을 따라 절단하여 직경 4mm의 열린 구멍을 만듭니다. 20,000rpm의 속도 설정을 사용하십시오. 과도한 압력을 가하지 마십시오.
    알림: 이 단계를 빠르게(보통 30초에서 1분 이내) 수행하여 뇌의 열 손상을 방지하십시오. 드릴링하는 동안 과도한 압력을 가하면 뇌 표면을 압박하고 손상시킬 수 있는 우발적인 침투로 이어질 수 있습니다.
  6. 핀셋으로 뼈 피판을 조심스럽게 제거하고 얼음처럼 차가운 생리식염수에 임시로 보관합니다. 출혈을 멈추기 위해 면봉 끝으로 뇌 표면에 압력을 가하기 전에 생리식염수로 구멍을 부드럽게 헹굽니다.
  7. CCI 장치의 직경 2.5mm의 둥근 임팩터 팁을 22.5° 각도로 설정합니다. 경막 표면에 대한 충격 팁을 0으로 만듭니다. 컨트롤 박스의 충격 매개변수를 4m/s의 속도와 2mm의 변형 깊이로 설정합니다. 금속 팁을 집어넣습니다.
    참고: 전체 스트로크 위치에서 경막 표면에 정적으로 약간 눌려 있는 동안 팁을 영점 조정하면 영점의 정확도와 부상 수준의 재현성이 향상됩니다.
  8. 피스톤을 방전하여 뇌에 매복을 생성합니다. 출혈을 멈추기 위해 멸균 면봉을 부상 부위에 놓습니다.
  9. 뼈 플랩을 마우스의 뇌에 다시 놓고 치과 시멘트로 고정합니다. 티슈 접착제(예: 3M Vetbond)로 두피를 닫습니다.

4. 수술 후 회복

  1. 마우스를 열 아래 침구가 있는 깨끗한 회수 케이지에 넣습니다.amp 완전히 회복될 때까지.
  2. 촉촉한 차우음식을 제공하고 수술 후 2일 연속으로 케토프로펜(5mg/kg)을 피하투여합니다.
  3. 가짜 대조 동물에 대해 3.7 및 3.8단계를 제외하고 위의 절차를 수행합니다.

5. 쥐 안락사

  1. 연구 당일 이소플루란(isoflurane) 과다 투여 후 참수(decapitation)로 생쥐를 안락사시킨다.
    참고: 샘플 채취 전에 실험 동물을 안락사시키기 위해 몇 가지 전략을 사용할 수 있습니다.
  2. 조직학적 분석을 위해 뇌 샘플을 수집합니다.

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결과

정위 배치 및 개두술 절차의 그림.

CCI 모델은 경증에서 중증에 이르는 부상을 발생시키는 데 안정성과 재현성으로 알려져 있습니다18. 적절한 정위 기법과 개두술 절차는 안정적이고 재현 가능한 CCI 유발 뇌 손상을 생성하는 데 중요한 결정 요인입니다(그림 1A, B). 이상적인 개두술 절차는 그림과 같이 가짜 수술 뇌27,28에서 최소한의 조직학적 손상을 유발할 것입니다(그림 1C).

CCI는 장기적인 뇌 손상, 혈액 관련 독성 및 신경 염증을 유발합니다.

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토론

CCI 프로토콜은 뇌 타박상 연구를 위해 뇌에 재현성이 높은 기계적 손상을 생성합니다. 다음 단계는 이 CCI 프로토콜을 사용하여 동물에서 일관된 뇌 손상을 생성하는 데 중요합니다.

첫째, 마우스 머리는 입체성 프레임에 안정적으로 장착되어야 하며 해부학적 랜드마크인 Bregma 및 Lambda는 항상 동일한 수평면에 있어야 합니다. 불안정하거나 수평이 맞지 않는 머리 배치는 종종 동물들 사이에 다양한 부상 수준을 초래합니다. 동물의 머리를 안전하게 고정하려면 집게를 사용하여 마우스 머리를 옆으로 부드럽게 살짝 밉니다. 머리는 옆으로 움직이지 않아야 하며 모든 움직임은 이어바의 잘못된 배치를 나타냅니다. 마지막으로, 꼬리를 들어 올려 마우스 본체를 부드럽게 매달아 머리가 입체 프레임에 단단히 고정되었는지 확인합니다.

다음으로, 경막에 구멍을 뚫을 때 경막에 기계적 손상이 ...

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공개 사항

저자는 공개할 내용이 없습니다.

감사의 글

원고를 편집하고 통찰력 있는 의견을 제시해 주신 Danye Jiang에게 감사드립니다. 원고 준비를 도와준 Jhih Syuan Lin에게 감사드립니다. 이 작업은 대만 과학기술부(MOST 107-2320-B-002-063-MY2)의 지원을 받아 C.F.C.에 제출되었습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
4mm 짧은 트레핀 드릴Salvin Dental Specialties, Inc.TREPH-SHORT-4
항 Iba1 항체Wako 화학 물질# 019-19741
항 Ly76 항체abcamab91113
카르 복실 레이트 시멘트3M70201136010
피질 타박상 부상 임팩터사용자 정의 디자인 및 ; 제작, Inc.S/N 49-2004-C, eCCI 모델 6.3CCI 장치(S/N 49-2004-C, eCCI 모델 6.3)
크레실 바이올렛 아세테이Sigma-AldrichC5042
DAB 염색 키트벡터SK-4105
염소 항토끼 IgG 2차 항체, Alexa Fluor 488InvitrogenA11034
염소 항쥐 IgG 2차 항체, Alexa Fluor 594InvitrogenA11007
Mayer's HematoxylinScyTekHMM500
핀셋미세 과학 도구11252-20 NO. 5
이소플루란Panion & BF 생명 공학 Inc.
부피바카인 0.25%호스피라
탄산리튬시그마-알드리치62470
스테리오텍식 프레임스톨팅
가위정밀 과학 도구14068-12
솔벤트 블루 38시그마-알드리치S3382
트

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