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방법 논문

파킨슨 병의 쥐 모델에서 레보도파 유도 운동 장애의 유도 및 평가

3.9K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

2021년 10월 14일

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

이 논문에서

요약

이 글은 파킨슨병의 래트 모델에서 레보도파로 인한 운동이상증을 유도하고 평가하는 방법을 설명한다. 이 프로토콜은 운동 이상과 운동 장애 행동의 범위, 둘 다 강도와 빈도에 관한 자세한 정보를 제공하여이 충족되지 않은 의학적 필요를 목표로하는 치료법을 테스트 할 수있는 신뢰할 수있는 도구를 제공합니다.

초록

레보도파 (L-DOPA)는 파킨슨 병 (PD) 운동 증상을 치료하는 데 사용되는 황금 표준 치료법으로 남아 있습니다. 그러나 L-DOPA-유도 운동 장애 (LIDs)로 알려진 원치 않는 비자발적 운동은이 도파민 전구체를 장기간 사용하면 발생합니다. LID의 발생률은 치료 후 10-15 년 이내에 PD를 가진 개인의 약 90 %로 확대되는 것으로 추정됩니다. 이 질병의 메커니즘을 이해하고 새롭고 효과적인 항 운동 장애 치료법을 개발하려면 치료 중재의 전임상 테스트를위한 일관되고 정확한 모델링이 필요합니다. PD의 래트 모델에서 6-OHDA-유도된 니그랄 병변에 이어 LIDs의 신뢰할 수 있는 유도 및 포괄적인 평가를 위한 상세한 방법이 여기에 제시된다. 쥐의 신뢰할 수있는 LID 평가는 PD를 가진 개인에 대한이 일반적인 치료 유발 부담을 줄이거 나 제거하는 데 중점을 둔 새로운 치료법을 테스트하기 위해 실험실 전체에서 쉽게 활용할 수있는 강력한 도구를 제공합니다.

서론

레보도파 (L-DOPA)가 PD 1,2를 가진 개인을위한 치료법으로 처음 도입 된 지 50 년이 넘었지만 파킨슨 병 운동 증상에 대한 가장 효과적인 치료법으로 남아 있습니다. PD와 관련된 임상 운동 증상은 흑질(SN) 파콤파에서 도파민(DA) 뉴런의 손실로부터 비롯되며, 선조체에서 이용가능한 도파민의 극적인 감소를 초래한다. L-DOPA는 삼중항 DA 수준을 효과적으로 회복시켜 질병 초기에 운동 효과를 가져옵니다 3,4. 부적절하게, 장기간 치료로, PD를 가진 대부분의 개인은 무도병, 근긴장 이상증 및 무취증을 포함하여 L-DOPA 유도 운동 장애 (LID)를 개발할 것이며, 이는 종종 일상 생활의 활동에 큰 영향을 미칩니다 5,6,7.

설치류에서 LID의 여러 행동 모델이 존재하지만, LID의 모델링 및 행동 평가의 차이는 실험실 간의 결과의 재현성과 전임상 PD 연구를위한 이러한 실험 도구의 신뢰성에 의문을 제기했습니다. 임상 운동 장애 전문가8과 공동으로 개발 된 현재의 프로토콜은 LID 유도 및 등급을위한 간단한 방법이며 6-하이드록시도파민 (6-OHDA)을 활용한 PD의 래트 모델에 사용하기에 적합합니다 9,10 유도 일측성 니그랄 병변. 여기에 제공된 LID 등급 척도에는 다양한 개별 신체 부위에서 운동 장애 행동의 강도와 빈도에 대한 점수가 포함됩니다. 실험의 워크플로우 최적화와 파킨슨병 및 운동장애 동물의 적절한 관리 및 취급에 관한 관련 정보도 제공됩니다.

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프로토콜

여기에 제시된 동물들은 제도적 지침에 따라 유지되고 처리되었습니다. 모든 동물 절차는 연방 및 주 규정에 따라 미시간 주립 대학 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)의 승인을 받았습니다.

1. 6-OHDA 병변 상태의 약물 없는 확인

  1. 자세 꼬리 걸이 검사11,12,13
    참고: 실험 대상자(예: 남성 또는 여성, 성인 Sprague Dawley 또는 Fisher 344 래트)에서 6-OHDA 병변 유도 후 최소 1주일 후에 병변 상태를 평가합니다(병변에 대한 자세한 내용은9,10,35 참조).
    1. 쥐를 새장 위에 약 6cm 정도 매달아 꼬리 바닥을 단단히 잡고 ~ 5 초 동안 붙든다.
    2. 병변 측에 대측으로 비틀어지는 성공적으로 병변 된 동물에 대해 + 로 신체 왜곡의 방향을 기록하고 - 양방향으로 비틀거나 비틀림이 없기 때문에.
    3. 참고: 이러한 테스트는 선택 사항이지만 권장됩니다. 추가 약물 없는 검사 옵션/변형에 대해서는 14,15,16,17을 참조하십시오.
  2. 드래그 테스트 단계 조정 (16에서 조정)
    참고: 실험 대상자(예: 남성 또는 여성, 성인 Sprague Dawley 또는 Fisher 344 래트)에서 일방적인 6-OHDA 병변 유도 후 최소 1주일 후에 병변 상태를 평가합니다.
    1. 꼬리 밑으로 쥐를 잡고 뒷발을 표면에서 ~ 6cm 정도 들어 올립니다. 평평하고 매끄럽지 만 미끄러워지지 않는 표면, ~ 75cm, 5-10 초 동안 뒤로 드래그하십시오.
    2. 세 번의 반복 테스트를 통해 각 앞발의 움직임을 조정하는 탭핑 / 스텝 수를 관찰하고 기록하십시오.
    3. 앞발 동방성에서 병변 측까지 빠른 두드리기 (~ 10 탭)와 함께 0-2 앞발 탭이 병변 측과 대측으로 관찰 될 때 성공적인 일방적 인 병변에 대해 피험자를 +로 채점하십시오 (예 : 왼쪽에서 일방적으로 병변 한 동물은 대측 오른쪽 앞발로 두드리는 적자 (0-2 탭)를 나타냄).
    4. 반대로, 불완전하거나 알려지지 않은 병변 상태를 나타 내기 위해 두 앞발에서 중간 또는 빠른 두드리기 (5-10 탭)로 점수를냅니다.
      참고 : 불안한 동물은 성공적으로 병변을 일으킨 경우에도 빠른 태핑 / 단계 조정을 보여줄 수 있습니다. 이것이 의심되는 경우, 쥐를 집 새장에 다시 넣고 ≥30 분 후에 다시 테스트하십시오.

2. 시약 및 소모품의 제조

  1. L-3,4-디하이드록시페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(레보도파 또는 L-DOPA) 및 벤세라지드 하이드로클로라이드, 말초 탈카르복실라제 억제제(물질 표 참조) 투여량, 평가 빈도 및 조사 질문12,18,19,20에 적합한 실험 타임라인을 결정한다(도 1).
    참고: 특정 치료법이 기존 LID를 줄이거나 LID의 유도를 방해할 수 있는지 묻는 것에서부터 다양한 질문을 하기 위해 조사 질문을 제기할 수 있습니다. 그들은 또한 치료 효능이 레보도파의 용량에 의존하는지 또는 LID 발현 및 / 또는 치료 효능이 피험자의 성별, 종 및 연령에 따라 다른지 여부를 탐구 할 수 있습니다.

figure-protocol-1
그림 1: 치료 타임라인의 예. 실시예 L-DOPA 투여량-확대 타임라인은 총 길이 12주로, 6-OHDA 병변 후 3주 및 치료 후 4주 후에 시작되는 L-DOPA 주사의 8주와 함께 실험적 길이이다. 이 예에서 L-DOPA는 처방 된 각 L-DOPA 용량 (3, 6, 9 및 12 mg / kg)에서 2 주 동안 매일 거의 같은 시간에 주당 5x (월요일 - 금요일)를 피하 주사합니다. 행동 LID 등급은 각 L-DOPA 투여량 수준의 1, 6 및 10일에 일자로 측정됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

  1. 매주 쥐의 무게를 측정하여 연구 동안 진행중인 체중 변화에 따라 적절한 약물 양을 계산하십시오.
    참고 : LID + 쥐의 활성 증가로 인해 장기간의 L-DOPA 치료로 체중 감량 가능성이 있습니다. 체중 감소가 발생하면 L-DOPA 주사 후 영양학적으로 완전하고 맛이 좋은 치료법 ( 자료 표 참조)을 쥐에게 제공하십시오.
  2. 각 주간 농도에 필요한 L-DOPA 및 벤세라지드의 양을 계산하고, 주사 일마다 동결건조된 분취량을 칭량하고, 치료 당일까지 유리 호박색 바이알에 -20°C에서 1-2주 동안 조합하여 보관한다.
    참고: 대상 용량은 12 mg/kg 또는 12 mg L-DOPA/1000 g 체중입니다. 쥐 체중 1cc/kg의 주사 부피에서 12mg L-DOPA/kg 체중을 사용하여 1주일의 매일에 필요한 L-DOPA 및 식염수의 양을 결정하기 위한 계산의 예는 보충 파일 1에 나와 있습니다.

3. 방과 감금소 설치

  1. 6-OHDA 병변 수술 후 3-4 주 후에 L-DOPA 치료 첫날에 IACUC 승인 농축을 포함하여 쥐를 단일 주택으로 옮깁니다.
  2. 행동 평가에 대한 동료 간섭을 피하기 위해 연구 전반에 걸쳐 단일 주택에 유지하십시오.
  3. LID 등급의 날에는 가정용 케이지를 강철 와이어 랙에 놓고 쥐를 최적으로 볼 수 있도록 약 45° 각도로 돌립니다(그림 2A). 식별 태그(그림 2B)를 위쪽으로 뒤집고 물병, 식품 선반 및 케이지의 모든 유형의 농축물(그림 2C)을 제거하여 행동 평가에 방해가 되지 않도록 합니다.

figure-protocol-2
도 2: 대규모 래트 실험의 LID 등급을 위해 설정된 케이지의 예. (A) 각 동물을 최적으로 볼 수있는 대형 금속 랙을 사용하여 LID 등급에 대해 여러 케이지를 설정할 수 있습니다. 케이지는 ID 카드를 위쪽으로 뒤집어 45 ° 각도로 펼쳐야하며(B), 음식, 물병, 둥지 재료 및 기타 농축물을 제거하여 쥐의 시각적 모호성을 제한하고 쥐에게 산만 함을 제거하면서 운동 장애 행동 (C)을 검사해야합니다. 금속 랙은 필요에 따라 평가자가 케이지의 앞이나 뒤에서 쥐를 검사 할 수 있도록 벽에서 몇 피트 떨어져 있어야합니다. 농축 장치 (예 : C- 레드 쥐 퇴각 주택)를 개별 동물 ID로 표시하여 그들이 온 동일한 케이지로 대체하는 것이 필수적입니다. 이것은 실험 대상에 대한 스트레스를 증가시키지 않기 위해 성별이 다른 동물을 사용할 때 특히 중요합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

4. 레보도파 주사 및 운동장애 등급

  1. L-DOPA21,22의 피하 주사
    1. L-DOPA의 일일 주사 직전에, 호박색 바이알에 미리 칭량된 동결건조된 L-DOPA 및 벤세라지드 혼합물에 적절한 부피의 멸균 식염수를 첨가하고, 10초 동안 잘 흔들어 준다(단계 2.3).
      참고: 목표 주사 부피는 체중 1mL/1000g(mL당 L-DOPA 12mg 포함)입니다. 멸균 식염수의 부피는 연구 당 동물의 수에 의존할 것이다.
    2. 개별 주사기 (예 : 26G 바늘로 1.0 또는 0.5 mL)를 각 동물에 필요한 부피 (1 mL / kg 쥐 무게)로 채우고 각 주사기에 개별 동물 식별로 라벨을 붙입니다.
      참고: 충전된 주사기는 주사 시까지 멸균 파우치에 빛으로부터 보호해 두십시오. L-DOPA는 수성 환경(23,24,25,26)에서 산소와 빛의 존재 하에서 빠르게 산화된다.
    3. 첫 번째 케이지를 주입 벤치로 가져 오십시오.
    4. 새장에서 쥐를 제거하고 주입 표면에 놓습니다.
    5. 쥐가 비 지배적 인 손바닥으로 쉬고있는 표면에 대해 머리와 어깨를 부드럽게 억제하십시오.
    6. 부드럽게 비 지배적 인 손의 엄지와 검지로 견갑골 위에 놓인 뒤쪽의 피부를 비웃고, 지배적 인 손으로 L-DOPA 볼륨을 손가락 사이의 / 아래 피하 공간에 주입하여 바늘을 가능한 한 신체와 평행하게 유지하여 근육 주사를 피하십시오.
      참고 : 쥐는 주사 전에 마취되지 않습니다.
    7. 사용 된 각 개별 주사기를 날카로운 용기에 넣으십시오.
    8. 쥐를 개별 케이지에 교체하고 LID 등급 일을 제외하고 영양학적으로 완전한 치료법을 추가하여 등급이 완료 될 때까지 행동 평가에 대한 간섭을 피하십시오.
    9. 원하는 평가 시간과 평가 일에 대한 연구에서 쥐의 수에 따라 타이머를 1-2 분 동안 설정하십시오. 다음 케이지를 검색하고 타이머가 나타낼 때 다음 쥐를 주입하십시오.
    10. 모든 쥐가 주입 될 때까지 1-2 분마다 한 마리의 쥐를 주사하여이 작업을 반복하십시오.
  2. 레보도파-유도 운동이상증 등급 주사 후
    1. LID 거동, 피크 거동 및 쇠퇴 단계의 초기 발병을 포함해야 하는 원하는 수의 시점에서, 운동이상성 및 운동이상운동 장애의 강도(표 1) 및 빈도(표 2)를 평가한다(LID 등급 로그 시트의 예는 보충 파일 2 참조).
    2. 남성과 여성 성인 Sprague Dawley 또는 Fisher 344 래트의 경우, N = 40 마리의 래트의 샘플 크기는 첫 번째 L-DOPA 주사 후 20 분 후에 운동 장애 등급을 시작한 다음 LID 행동이 래트의 90 % -100 %에서 중단 된 시점에 따라 주사 후 220 또는 270 분까지 50 분 간격으로 시작합니다.
    3. 1분 등급 간격을 사용하는 경우 타이머를 1분 동안 설정합니다. 첫 번째 쥐를 한 분 동안 평가하십시오. 다음 쥐로 이동하여 1 분 동안 평가하십시오. 모든 쥐를 계속 통과하여 1 분 간격으로 평가하십시오.
    4. 타이머를 케이지 옆에 눈에 띄게 위치시켜 LID 거동 강도(표 1)가 평가 기간 동안 임의의 주어진 거동(표 2)의 빈도를 추정하면서 관찰될 수 있도록 한다.
    5. 첫 번째 시점들에 대한 평가가 완료된 후 다음 시점(예를 들어, 주사 후 70분)에서 첫 번째 래트로 다시 시작하고 모든 시점이 완료될 때까지 원하는 간격(예를 들어, 매 50분마다)으로 계속한다.
      참고 : L-DOPA 주사와 LID 등급 작업이 겹치기 때문에 평가 일에 두 사람이 필요하며, 하나는 주사와 행동 등급에 필요합니다.

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결과

파킨슨 쥐의 LID는 근긴장 이상, 운동 과다 및 고정 관념 행동을 포함한 비정상적인 비자발적 운동 (AIMs)의 범위로 나타날 수 있습니다. 이러한 거동에 대한 LID 등급 기준은 강도(표 1) 및 빈도(표 2)를 모두 포함하도록 여기에 제시되어 있다. 이것은 각 평가 시점에서 이러한 행동에 참여한 데 소요된 시간의 양(빈도)과 품질(강도)을 모두 반영하는 각 래트에 대한 전반적인 LID 심각도 점수를 제공합니다. 최종 LID 심각도 점수는 강도 점수에 각 행동 성분에 대한 빈도 점수를 곱하여 계산됩니다. LID 동작의 개별 속성에 대한 점수 기준은 여기에 서면 설명(표 1–2)으로 제공되며, 예제는 자세한 보고서가 포함된 스틸 이미지(그림 3) 및 비디오(애니메이션 비디오 1–4)로 표시됩니다. 개별 움직임 및 점수에 대한 추가 설명 정보는 그림 범례에...

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토론

여기에 제시된 것은 nigrostriatal DA 시스템의 일방적 인 6-OHDA 병변에 이어 파킨슨 쥐 모델에서 LID의 재현 가능한 유도 및 등급에 대한 세부 사항입니다. 설치류가 LID를 개발하지 않았고 회전 비대칭이 쥐 31에서 LID의 아날로그 일 수 있다고 생각되었지만, 쥐와 마우스 모델은 지난 20 년 동안 특징 지어 졌으며 LID 연구 15,32,33,34에 잘 받아 들여지는 도구입니다. 여기에 제시된 프로토콜은 대규모 실험 설계18,19에 특히 유용합니다. 그것은 운동 이상성 행동, 운동 이상과 운동 이상증의 범위의 강도와 빈도를 평가하...

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공개 사항

이해 상충은 선언되지 않았습니다.

감사의 글

우리는 파킨슨 병을 앓고있는 모든 사람들의 투쟁과 그들이 매일 보여주는 힘과 탄력성, 특히 KSC의 사랑하는 아버지 인 Mark Steece를 인정하고 싶습니다. 여기에 대표 된 연구는 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소 (NS090107, NS110398)와 파킨슨 병 재단 국제 연구 보조금 프로그램, 현재 파킨슨 재단의 지원을 받았다. 우리는 또한 Molly VanderWerp가 그녀의 훌륭한 편집 지원에 대해 인정하고 싶습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
  100분 디지털 타이머스테이플1111764
  Compass CX 컴팩트 스케일오하우스30428202
5- (2- 아미노 에틸) -1,2,4- 벤젠 트리올, 모노 하이드로 브로마이드케이맨 화학 물질253306-OHDA는 설치류의 도파민 병변 및 파킨슨병 증상을 유도하는 데 사용되는 카테콜 아민 성 신경 독소입니다.
앨런 타운 케이지Allentown, LLCRat900앨런 타운 케이지는 모든면에서 쥐를 볼 수있는 기능을 제공합니다.
영구적으로 부착 된 바늘이있는 BD 알레르기 전문의 트레이BDBD 305540피하 L-DOPA 주사 용
Benserazide hydrochlorideSigma-AldrichB7283Benserazide는 PD의 설치류 모델에서 운동 이상증을 유발하기 위해 L-DOPA와 함께 사용되는 말초 탈 카르 복실 라제 억제제입니다.
유리 호박색 섬광 바이알Thermo ScientificB7921-20 °에서 L-DOPA/benserazide의 저장에 사용됩니다. C 멸균 식염수와 혼합될 때까지.
L-3,4-Dihydroxyphenylalanine 메틸 에스테르 하이드로클로라이드Sigma-AldrichD1507L-3,4-Dihydroxyphenylalanine 메틸 에스테르는   L-DOPA는 혈액 뇌 장벽을 통과하여 설치류의 파킨슨병 증상을 치료하는 데 사용됩니다.
Paper Mate Sharpwriter 기계식 연필스테이플107250
설치류 영양 완전 강화 처리Bio-ServF05478
뚜껑이 있는 원형 얼음 양동이, 2.5LCorning432129
표준 플라스틱 클립보드스테이플1227770
스틸 유선 6' 길이의 이동식 선반 유닛UlineH9488폭 / 높이는 실험 당 쥐의 필요 / 수에 맞게 조정할 수 있습니다
멸균 식염수 0.9 %Covidien / Argyle1020피하 주사 전에 L-DOPA / benserazide와 혼합합니다.

참고문헌

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