이 연구에서, 우리는 비에마미드 B와 D를 포함한 알칼로이드의 비대칭 합성에 사용되는 아지리딘-2-카르복실레이트의 거울상 이성질체와 (-)-에피알로-이소무스카린을 모두 준비한다.
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이 논문에서
요약
초록
질소-함유 헤테로사이클 아지리딘은 아자사이클릭 및 비사이클릭 분자의 제조에 합성적으로 매우 가치가 있다. 그러나 아자 화합물의 비대칭 합성을 적용하기 위해 대규모로 광학적으로 순수한 형태의 아지리딘을 만드는 것은 매우 어렵고 힘들다. 다행히도, 우리는 거울상 이성질체 (2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 모두 비활성화된 아지리딘으로서 고리 질소에서 전자-공여 α-메틸벤질기를 성공적으로 달성하였다. 이들 출발 아지리딘은 두 개의 별개의 작용기-고도로 반응성인 삼원 고리 및 다용도 카르복실레이트-를 갖는다. 이들은 아지리딘을 사용한 고리 개환 또는 고리 변형 및 카르복실레이트에서 다른 사람으로의 작용기 변형에 적용 가능합니다. 이들 거울상이성질체 둘 다는 생물학적으로 중요한 아미노 비사이클릭 및/또는 아자-헤테로시클릭 화합물의 제조에 비대칭적인 방식으로 이용되었다. 구체적으로, 이 보고서는 잠재적인 TGF-β 억제제로서 5, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 둘 다의 첫 번째 편리한 비대칭 합성을 기술한다. 이 합성은 레지오- 아지리딘-2-카르복실레이트의 입체선택적 개환 반응 및 4-아미노테라하이드로피리미딘-2,4-디온의 후속 형성으로 구성되었다. 이 프로토콜의 또 다른 예는 아지리딘-2-카르복실레이트 및 실릴 에놀 에테르의 고도로 입체선택적인 무카이야마 반응을 다루었고, 이어서 분자내 아지리딘 고리-개환에 이어서 (-)-에피알로-이소무스카린에 대한 용이하고 용이한 접근을 제공한다.
서론
사이클로프로판, 옥시란 및 아지리딘으로 구성된 작은 고리는 천연 제품 및 약물 1,2와 같은 다양한 화합물에서 발견됩니다. 그들은 주로 그들의 고리 변형을 이용하는 출발 물질로 사용된다. 3고리 화합물 중에서, 아지리딘은 그의 불안정성과 통제할 수 없는 반응성으로 인해 덜 광범위하게 연구되어 왔다3. 정전기 전위 지도(그림 1)에서 볼 수 있듯이, 아지리딘 고리에 부착된 그룹은 전자 공여 또는 전자 유인 여부에 관계없이 질소의 염기성을 다르게 만듭니다. 이러한 차이는 상응하는 아지리딘의 반응성 및 선택성에 대한 현저한 대조를 제공한다.
그림 1: "활성화된" 및 "비활성화된" ....
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프로토콜
1. 키랄아지리딘(-)-멘톨릴에스테르 유도체(1)의 부분입체이성질체 혼합물의 합성
- 질소(N2) 분위기 하에서 2,3-디브로모프로판(-)-멘톨 에스테르 1a(5.0 g, 13.58 mM, 1.0 당량)를 첨가하고 자기 교반 막대를 오븐에 넣고 건조된 250 mL 2구 둥근바닥 플라스크에 넣고 마그네틱 교반 막대를 가한다.
- 무수 아세토니트릴(60 mL)을 기밀성 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가한다.
- 이어서, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 0°C에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다.
- 탄산칼륨 (5.6 g, 40.74 mM, 3.0 당량)을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고 30 분 동안 교반시킨다.
- (2R)-페닐에틸아민 (2.0 mL, 16.29 nM, 1.2 당량)을 실온 (RT)에서 적가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 교반하게 한다.
- 9:1 v/v 헥산:에틸 아세테이트(EtOAc; Rf =0.4)를 용리액으로 한다.
- 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지 (기공 크기 70 mm) 상에서 여과한다.
- 그 후, 유기여액에 물(30 mL)을 첨가하고....
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결과
여기에서, 우리는 거울상 순수 아지리딘-2-카르복실레이트의 합성을보고합니다. (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (2) 및 (S)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (3)의 부분입체이성질체 혼합물 (4.1 g, 90%)에 나타낸 바와 같이 2,3-디브로모프로판 (-)-멘톨릴 에스테르 및 (1R)-페닐에틸아민으로부터 정량적 수율로 제조하였다. 그림 2. 성공적인 선택적 결정화 방법은 MeOH로부터의 각 이성질체, (R)-(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실1-((R
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토론
질소-함유 삼원 헤테로사이클로서의 아지리딘은 질소가 풍부한 유기 분자를 제조하기 위해 합성 출발 무술 또는 중간체에 대한 엄청난 잠재력을 갖는다. 고리 질소에서의 그룹 베어링에 기초하여, 그들은 화학적 반응성과 선택성이 다른 "활성화"및 "비 활성화"아지리딘으로 분류됩니다. 그러나, 이 귀중한 아지리딘을 광학적으로 활성인 형태로 제조하기 위해 매우 제한된 방법이 이용가능하다.
이 논문의 프로토콜은 거울상 순수 비활성화 아지리딘을 대규모로 제조하는 방법을 설명합니다. 처음에, 고리 질소에서 키랄 2-메틸벤질기를 갖는 (2R) 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트의 거울상 순수한 멘톨릴 에스테르 둘 다를 부분입체이성질체 혼합물로서 제조하였다. 이어서, 거울상이성질체 (2R)-아지리딘 2-카르복실레이트 및 (2S)-아지리딘 2-카르복실레이트를 MeOH 및 n-펜탄의 순차적 용매 사용으로부터 선택적으로 .......
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공개 사항
저자들은 이 연구에서 이해상충이 없었다고 선언한다.
감사의 글
본 연구는 한국연구재단(NRF-2020R1A2C1007102 및 2021R1A5A6002803)과 유기합성의 새로운 방향센터, 2022년 HUFS 그랜트의 지원을 받았다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| (2R)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산 (-)-멘톨 에스테르, 98% | 시그마-알드리치 | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아지리딘카르복실산 (-)-멘톨 에스테르 | 시그마-알드리치 | 57051-6 | |
| 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 | TCI | 424331-25 g | CAS 번호: 25952-53-8 |
| 1,4-다이옥산 | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25 | g | CAS No: 2206-26-0 |
| 알루미늄 클로라이드 헥사하이드레이트 | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No: 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) 분광계 | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories,25 | g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS 번호: 64-17-5 |
| 에틸 아세테이 | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS 번호: 141-78-6 |
| 고해상도 질량 스펙트럼/MALDI-TOF/TOF 질량 분석기 | AB SCIEX | 4800 Plus | 고해상도 질량 스펙트럼 |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | 광학 회전용 |
| 리튬 알루미늄 수소화물 | TCI | L0203-100 g | CAS 번호: 16853-85-3 |
| L-Selectride, THF | Acros | , 100 mL | CAS 번호 : 38721-52-7 |
| 메탄올 | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS 번호 : 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy) 카르 보닐] -β -alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS 번호 : 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS 번호 : 7087-68-5 |
| n- 헥산 | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS 번호 : 110-54-3 |
| 닌 히드 린 | 알파 Aesar | A10409-250 g | CAS 번호 : 485-47-2 |
| p- 아니 살데히드 | 알드리크 | A88107-5 g | CAS 번호 : 123-11-5 |
| 포스 몰리브딕산 수화물 | TCI | P1910-100 g | CAS 번호 : 51429-74-4 |
| 아지 화 나트륨 | D.S.P | 703301-500 g | CAS 번호 : 26628-22-8 |
| 미네랄 오일에 수소화 나트륨 60% 분산 | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS 번호: 7646-69-7 |
| 수산화나트륨 | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS 번호: 1310-73-2 |
| 황산나트륨 | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS 번호: 7757-82-6 |
| 박층 크로마토그래피(TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25g | CAS NO: 69739-34-0 |
| 테트라하이드로푸란 | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS 번호: 109-99-9 |
| 트리에틸에틸아민 | 대정 | 8556-4400-1 L | CAS 번호: 121-44-8 |
| 자외선 | 한국 Ace Sci | TN-4C | 254nm |
| 염화아연, 무수, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS 번호: 7646-85-7 |
참고문헌
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672(1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D'hooghe, M., Ha, H. -J.
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재인쇄 및 허가
