이 간행물은 지질 기반 부형제(LBE)의 고체 상태를 조사하기 위한 황금 표준으로 X선 회절 및 시차 주사 열량측정법의 적용을 보여줍니다. LBE의 고체 상태 변화와 제약 제품의 성능에 미치는 영향을 이해하는 것은 강력한 지질 기반 제형을 제조하기 위한 핵심 요소입니다.
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이 논문에서
요약
초록
지질 기반 부형제(LBE)는 저독성, 생체 적합성 및 천연 기반이며 그 적용은 제약 제조의 지속 가능성을 지원합니다. 그러나 주요 과제는 불안정한 고체 상태이며 의약품의 안정성에 영향을 미칩니다. 용융 온도 및 점도, 유변학 등과 같은 가공을 위한 지질의 중요한 물리적 특성은 분자 구조 및 결정성과 관련이 있습니다. 첨가제는 제조 공정에 관여하는 열적 및 기계적 스트레스뿐만 아니라 지질의 고체 상태에 영향을 미치므로 제약 제품의 성능에 영향을 미칩니다. 따라서 솔리드 스테이트의 변화를 이해하는 것이 중요합니다. 이 연구에서는 분말 X선 회절과 시차 주사 열량계(DSC)의 조합이 지질의 고체 상태 특성화를 위한 황금 표준으로 도입되었습니다. X선 회절은 다형성 및 결정 성장을 스크리닝하는 가장 효율적인 방법입니다. 다형성 배열 및 라멜라 길이는 각각 X 선 회절의 광각 및 소각 영역에서 특성화된다. 소각 X선 산란(SAXS) 영역은 결정 성장을 조사하는 데 추가로 사용할 수 있습니다. 상 전이 및 분리를 나타낼 수 있습니다. DSC는 지질의 열 거동을 스크리닝하고, 지질 매트릭스에서 첨가제 및/또는 활성 제약 성분(API)의 혼화성을 추정하고, 상 다이어그램을 제공하는 데 사용됩니다. LBE가 코팅 재료 또는 캡슐화 매트릭스로 사용되어 각각 지질 코팅 다중 미립자 시스템과 지질 나노 현탁액을 제공하는 4 가지 사례 연구가 제시됩니다. 지질 고체 상태 및 저장 중 잠재적 인 변경이 조사되고 API 릴리스의 변경과 상관 관계가 있습니다. 편광 현미경 및 주사 전자 현미경과 같은 정성 현미경 방법은 마이크로 레벨 결정화를 조사하기 위한 보완적인 도구입니다. 선택한 제조 공정을 기반으로 추가 분석 방법을 추가해야합니다. 구조-기능-가공성 관계는 견고하고 안정적인 지질 기반 의약품을 설계하기 위해 신중하게 이해되어야 합니다.
서론
지질은 장쇄 지방족 탄화수소와 그 유도체를 포함하는 물질 종류입니다. 그들은 지방산, 아실 글리세롤, 스테롤 및 스테롤 에스테르, 왁스, 인지질 및 스핑 고지 질1을 포함한 광범위한 화학 구조를 다룹니다. 지질을 약제학적 부형제로서 사용하는 것은 지속 방출 제형을 제공하기 위해 왁스 매트릭스에 약물을 매립하기 위해 1960년에 시작되었다2. 그 이후로 지질 기반 부형제(LBE)는 변형된 약물 방출, 맛 마스킹, 약물 캡슐화 및 향상된 약물 생체 이용률과 같은 다양한 응용 분야에서 광범위한 관심을 받았습니다. LBE는 핫멜트 코팅, 분무 건조, 고체 지질 압출, 3D 프린팅, 타정 및 고압 균질화와 같은 다양한 제조 공정을 통해 광범위한 제약 제형에 적용될 수 있습니다. 정제, 경구 붕해 필름, 다중 미립자 시스템, 나노 및 미립자, 펠릿 및 3D 인쇄 형태와 같은 투여 형태는 결과 2,3,4입니다.
LBE는 "일반적으로 안전하다고 인정됨" 상태, 낮은 독성, 우수한 생체 적합성....
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프로토콜
1. 시차 주사 열량계 (DSC)
- 기기 준비
- 기기 제어 및 데이터 분석을 위해 인트라쿨러, 자동 시료 주입기 및 소프트웨어가 장착된 시차 주사 열량계를 사용하십시오.
- 질소 가스 공급 장치를 켜고 압력을 0.2–0.5 bar 사이로 설정하고 DSC 기기와 자동 시료 주입기의 전원을 켭니다.
- 소프트웨어를 열고 예 버튼을 클릭하여 대기 모드를 활성화하십시오. 최소 1 시간 동안 장치의 평형을 허용하십시오.
- 용광로를 질소로 퍼지하고 새 방법 아이콘을 클릭하고 방법 정의로 이동하십시오. 개요 창에서 온도 변조 옵션을 활성화합니다. 헤더 탭으로 이동하여 "샘플"을 클릭하여 방법을 선택하십시오.
- 온도 프로그램 탭으로 이동하여 퍼지 2 MFC 및 보호 MFC에서 모두 50mL/분으로 선택합니다.
- 다음 측정 방법을 삽입하십시오 : 20 ° C에서 대기, 20 ° C에서 지질의 용융 온도 이상으로 5K / min의 가열 사이클,이 온도에서 5 분 동안 등온 유지, 5K / min에서 -20 ° C까지 0 ° C까지의 냉각 사이클, 프로그램의 최고 온도보다 10 ° C 높은 온도에서 최종 비상 재설정 온도, ....
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결과
지질 코팅 API 결정에서 지질의 다형성 전이와 API 방출 간의 상관 관계:
글리세롤 모노스테아레이트로 코팅된 API 결정은 코팅 직후와 가속 조건(40°C, 75% 상대 습도)에서 3개월 보관 후 DSC 및 X선을 통해 측정됩니다7. 글리세릴 모노스테아레이트는 40%-55% 모노글리세리드, 30%-45% 디글리세리드 및 5%-15% 글리세리드, 주로 트리스테아린19를 포함하는 다상 시스템입니다. 서브-α, α, β-프라임 및 β의 다형성 형태는 모노스테아린20에 대해 보고됩니다. 트리스테아린과 1, 2-디스테아린은 α, β-프라임 및 β 다형성형태 14를 나타낸다.
T0 샘플 및 가속 조건에서 저장된 샘플의 DSC 데이터는
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토론
분말 X 선 회절 및 DSC는이 원고에서 LBE의 고체 상태 분석을위한 황금 표준으로 설명되었습니다. 분말 X선 회절은 측정 중 샘플의 고체 조작을 최소화하면서 현장에서 측정을 처리하는 뛰어난 이점이 있습니다. 또한, 동일한 충전 모세관은 보관 중 고체 상태 변화를 조사하기 위해 초기 측정 후 다른 조건에서 보관할 수 있습니다. 이 작업에서는 X선의 광각 및 소각 영역에 중점을 두어 최대 약 100nm 치수의 구조 데이터를 제공할 수 있었습니다.
울트라 삭스(USAXS)는 더 큰 차원에서 결정성 나노플레이트(CNP)의 응집 및 결정 성장을 추적하는 데 사용할 수 있습니다. 상기 방법은 대략 100 내지 1,000 nm 15,26,27의 영역에서 CNP 크기를 분석하기 위해 특정 시스템에 성공적으로 .......
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공개 사항
저자는 모든 이해 상충을 공개합니다.
감사의 글
연구 센터 제약 공학 (RCPE)은 BMK, BMDW, Land Steiermark 및 SFG의 COMET - Competence Centers for Excellent Technologies의 틀 내에서 자금을 지원합니다. COMET 프로그램은 FFG에서 관리합니다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| CaCl2· 2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cellulose membrane bag with cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| X-ray 시스템 | HECUS 전용 주택 장비의 | ||
| 소프트웨어 X-ray 시스템 | HECUS 전용 주택 장비의 | ||
| 제어 장치시차 주사 열량계(DSC) 알루미늄 도가니 및 뚜껑 | Netzsch, 독일 | ||
| 시차 주사 열량계 DSC 204 F1 Phoenix(NETZSCH, 독일). | Netzsch, 독일 | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| 용해 패들 장치 II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | 시그마-알드리치 | 529552 | |
| KH2PO4 | 시그마-알드리치 | P0662 | |
| 콜리포르 P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2&미드닷; 6H2O | 시그마-알드리치 | M2670 | |
| Na2HPO4· 2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 소프트웨어 버전 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (통계 소프트웨어 | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | 스테아라틱/팔미트산의 트리글리세롤 에스테르 (부분적으로 에스테르화됨) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | 스테아르산의 디글리세롤 에스테르 | |
| 포인트 포커싱 카메라와 선형으로 배치된 2개의 민감한 검출기로 구성된 X선 HECUS 시스템 | HECUS 전용 주택 장비 |
참고문헌
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formula....
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재인쇄 및 허가
