심장 이식은 말기 심부전에 대한 가장 효과적인 치료 방식이지만 잠재적 기증자의 50% 미만이 실제 심장 기증자가 됩니다. 기증자 심장 활용도가 낮은 주요 원인은 냉장 보관을 통한 기계적 정지 중에 허용되는 최대 4시간의 허혈 시간으로, 이는 운송 시간 제한으로 인해 심장의 지리적 분포를 제한합니다. 중요한 것은 연장된 허혈 시간이 기증자의 심장 박출량이 장기 관류에 충분하지 않은 경우 일차 이식편 기능 장애(PGD)의 중요한 위험 요소라는 것입니다. PGD는 심장 이식의 10%-20%에서 발생하는 중요한 문제입니다. 1개월 심장 이식 사망률은 약 8%인 반면, PGD는 이러한 사망의 39%를 차지합니다.
상업적으로 이용 가능한 정상체온 제자리외 관류 장치의 최근 임상적 사용은 기증자 심장의 "유체 이탈" 시간을 연장하는 동시에 냉허혈 시간을 줄였습니다. 이 기술은 기증자를 먼 지리적 거리에 걸쳐 수혜자와 연결할 수 있다는 측면에서 상당한 이점을 가져왔습니다. 제자리 외 관류는 또한 심실 비대, 더 긴 허혈 시간 및 고령 기증자 연령과 같은 특징을 가진 "변연" 기증자 심장의 사용을 용이하게 했습니다. 생체 외 심장 관류 시스템에 대한 최근 임상 시험에서 중증 좌심실(LV) 또는 우심실(RV) PGD의 비율은 수혜 병원으로 장기 수송 중 정상 체온 심장 관류에도 불구하고 사망한 뇌사(DBD) 기증자 심장의 경우 10.7%로 높은 수준을 유지했습니다1. 실제로, 기계적 순환 지원이 필요한 중증 PGD의 비율은 사망한 심장사(DCD) 기증자 심장의 경우 훨씬 더 높습니다. 또한, 냉찜질액을 사용한 기증자 심장의 지속적인 저체온 관류가 수송에 활용되었습니다. 이러한 새로운 접근법은 자가 혈액 또는 보존액을 사용한 관류, 상온(37°C) 또는 저온(4-10°C) 온도에서의 관류, 펌프 장치를 사용한 제자리 외 관류 또는 상온간 국소 관류(NRP)를 사용한 생체 내 관류와 같은 여러 조건에서의 관류를 중심으로 합니다. 다른 접근법에 비해 특정 접근법의 정확한 임상적 이점은 명확하게 정의되지 않았지만 연구 모델을 통해 각 접근법 조합에 대한 체계적인 연구가 가능합니다.
쥐 심장 평가 모델의 사용은 PGD 및 심장 기능 장애(예: 심근 경색)와 관련된 기타 상태의 분자 메커니즘에 대한 자세한 연구를 위해 광범위한 형질전환 마우스 모델을 사용할 수 있다는 이점이 있습니다. Li et al.2 는 수혜자 마우스의 자궁경부 부위에 "커프" 기술을 사용하여 쥐 기증자 심장을 이식하는 우아한 기술을 설명합니다. 이는 성능의 기술적 용이성, 이식편 평가에 대한 접근성 및 생체 내 2광자 이미징(예: 백혈구 추적용)을 수행할 수 있는 능력 측면에서 상당한 이점이 있습니다. Noly et al.3 은 또한 심장 기능에 대한 제자리 외 연구에서 마우스의 사용을 보고하며, 광범위한 형질전환 모델에 대한 접근이라는 유사한 이점이 있습니다. Krebs 완충액을 사용한 제자리 관 류를 통해 수용자 세포 반응 없이 천연 심장 세포의 보존 생물학을 연구할 수 있습니다. 이를 통해 연구자들은 재관류 사건에 복잡성을 더하는 백혈구에 침투하지 않고 천연 심장의 보존 생물학을 추가로 조사할 수 있습니다. 또한, Noly et al.3 은 이 제자리 외 모델에서 작은 풍선을 사용하여 좌심장과 우심장 모두의 심장 기능을 평가하는 방법을 보여줍니다. 임상 심장 이식에서 고립된 우심부전의 빈도를 감안할 때 이것은 단심실 대 양심실 이식 부전을 평가하는 데 매우 관련성이 높은 기술입니다.
DCD 심장 기증은 이식을 위한 기증자 심장의 중요한 공급원으로 추진력을 얻고 있습니다. Quader et al.4 이 제시한 쥐 DCD 심장 이식 모델은 DCD 기증자 심장을 연구하기 위한 중요한 중형 동물 플랫폼을 제공하고 DCD 기증 중 심장 손상을 완화할 수 있는 다양한 제제의 테스트를 허용합니다. 설치류 DCD 기증 프로토콜은 임상 장기 조달 절차의 프로토콜을 반영합니다. 심장 평가의 설치류 모델은 분자 메커니즘을 연구하고 잠재적으로 효과적인 치료법을 스크리닝하는 데 중요하며 상대적으로 큰 실험 그룹을 사용할 수 있다는 점에서 규모의 이점이 있습니다. 그러나 설치류로부터 얻은 통찰력이 인간 환자와 관련이 있는지 여부는 타당한 우려입니다. 따라서 대형 동물(연구에 사용되는 인간의 심장 포함) 플랫폼은 소형 동물 모델에서 얻은 지식을 검증하는 역할을 합니다. Khalil et al.5 은 체외막 산소화를 사용하여 돼지 심장이 있는 NRP의 돼지 모델을 설명합니다. 그들의 그룹은 또한 심장 부정맥 유발성과 관련하여 인간의 심장 반응과의 중요한 차이점을 강조합니다. 이 시스템은 이 환경에서 이식을 위해 DCD 심장을 재활하기 위한 다양한 약리학적 및 비약리학적 전략을 테스트하는 수단을 제공합니다. Dang Van et al.6 은 컨ダ도턴스 카테터와 표면 심초음파를 사용하여 압력-용적 루프를 통합하여 대형 동물 심장의 혈역학적 평가의 정교함을 더욱 강화합니다. NRP는 기존의 제자리 외 관류를 사용하는 "비작동" Langendorff 설정과 비교하여 "부하된" 작업 조건에서 심장을 평가할 수 있다는 뚜렷한 이점이 있습니다.
전체 심장에 대한 연구 외에도 수축 기능은 Lavey et al.7에 의해 설명된 것처럼 단일 세포 수준에서 평가될 수 있습니다. 근절 단축 및 칼슘 플럭스는 단일 근세포에서 매우 정확하게 측정할 수 있습니다. 세포 수준에서의 분자 편집은 다양한 유전자 전달 기술(예: 바이러스 형질감염)을 사용하여 효율적으로 달성할 수 있으며 세포 수준에서 효과를 평가할 수 있습니다. 이것은 새로운 치료법과 심장 기능 장애의 기본 메커니즘을 이해하는 데 중요한 선별 도구입니다. Bermea et al.8 은 면역 성분과 심장 손상 매개에서 그 역할을 연구하기 위한 신뢰할 수 있는 방법을 제공합니다. 심장에서 관심 있는 모든 면역 세포를 포획하는 능력은 심장 손상에 대한 면역 반응에 대한 정확한 이해를 개발하기 위한 전제 조건입니다. 설명된 기술은 심장 보존, 손상 및 복구에 대한 면역 연구를 위해 앞서 언급한 제자리 외 및 NRP 심장 플랫폼과 결합될 수 있습니다.
이 방법 컬렉션은 심장 손상 및 기능 평가를 위한 일부 최첨단 기술을 수집합니다. 많은 모델이 심장 보존 후 PGD 연구를 위해 설계되었지만 이 컬렉션은 다른 환경(예: 전체 또는 국소 온열 허혈, 유전성 심근병증)에서 심장 기능 연구와 관련이 있습니다. 우리는 이러한 연구 도구가 PGD에 대한 이해를 향상시키고 부상 후 심장 기능을 보존하기 위한 새로운 치료법의 발견을 촉진할 것이라고 낙관합니다.