뇌 영상 바이오마커를 사용하여 섬유근육통 통증 및 신체 기능에 대한 두개골 전기 자극에 대한 무작위, 가짜 대조 시험

요약

현재 연구는 섬유근육통의 통증 및 기능 개선을 위한 두개골 전기 자극(CES)의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 휴식 기능 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 추가로 개발하기 위한 무작위 위약 대조 시험입니다.

초록

섬유근육통은 신체 기능 저하, 피로, 인지 장애 및 기타 신체 장애를 포함한 광범위한 증상으로 나타나는 만성 통증 증후군입니다. 사용 가능한 치료법은 증상을 치료하는 데 불충분한 경우가 많으며, 부적절한 통증 조절로 인해 일반적으로 관리 시도를 위한 오피오이드 사용이 발생합니다. 두개골 전기 자극(CES)은 경피 전극을 통해 뇌 기능을 수정하기 위해 펄스 전류 자극을 사용하는 통증 상태에 대한 유망한 비약물적 치료 옵션입니다. 이러한 신경 메커니즘과 섬유근육통 증상 완화에 대한 CES의 적용은 더 많은 연구가 필요합니다.

섬유근육통 진단을 받은 VAHCS(Atlanta Veterans Affairs Healthcare System)에서 총 50명의 참가자를 등록한 후 위약과 표준 요법 또는 활성 CES와 표준 요법 그룹으로 블록 무작위 배정했습니다. 기준선 평가는 치료 시작 전에 획득되었습니다. 두 중재 모두 12주에 걸쳐 이루어졌으며 참가자는 치료 시작 후 6주와 12주에 평가되었습니다. 1차 결과는 CES 적용으로 통증 및 기능 개선이 발생하는지 여부를 조사했다. 또한, 신경 연결성 바이오마커의 임상적 적용 및 치료 효과와 관련된 기본 신경 연관성을 평가하기 위해 6주 및 12주 시점에서 기준선 및 후속 휴지 상태 기능적 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 획득했습니다.

이것은 섬유근육통의 통증 및 기능 개선에 대한 CES의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 rs-fcMRI를 추가로 개발하기 위한 무작위, 위약 대조 시험입니다.

서론

기존의 많은 만성 통증 상태 중에서 진단, 임상적 평가 및 치료가 가장 어려운 것으로 악명 높은 질병 중 하나는 섬유근육통입니다. 섬유근육통은 만성적이고 광범위한 통증, 신체 기능 저하, 피로, 정신 정서적 및 수면 장애, 다양한 신체 장애를 수반하는 쇠약해지는 만성 통증 증후군으로, 미주 지역 일반 인구의 약 2-3%(미국에서는 약 800만 명)에 영향을 미칩니다. ¹. 질병의 진단은 환자 자신의 증상 양상과 통증 경험에 대한 환자의 이해에 크게 의존하며, 질병에 대한 임상의와 환자 모두의 적절한 이해가 없으면 치료 방법은 상당한 효과를 잃게 됩니다². 섬유근육통의 기원과 영향에 대한 더 나은 정의와 섬유근육통 진단 및 치료를 안내하는 신뢰할 수 있는 임상 바이오마커는 모든 환자에게 최상의 서비스를 제공하는 데 필요합니다.

확진 판정을 받았음에도 불구하고 치료 과정의 어려움은 점점 더 커지기만 합니다. 전체적으로 만성 통증은 심장병, 당뇨병, 암을 합친 것보다 더 많은 사람에게 영향을 미칩니다. 평가의 주관적인 특성으로 인해 오피오이드 전염병의 주요 동인으로 간주되며, 특히 불완전하게 치료된 신체적 통증을 약물 사용 장애 및 약물 추구 행동과 구별하는 데 어려움을 겪는다는 점을 감안할 때 더욱 그러하다³. 2020년 미국에서 약물 과다 복용으로 인한 사망자는 91,799명(2019년 대비 30% 증가)이며, 오피오이드가 이러한 사망의 주요 원인(2020년 전체 약물 과다 복용 사망자의 74.8%)인 것으로 ^{밝혀졌습니다4.} 따라서 만성 통증 및 섬유근육통 치료에는 오피오이드 전염병을 늦추기 위해 비약물적 대안이 필요하며, 이는 자살 및 오피오이드 사용 장애의 위험이 높은 퇴역 군인 인구에서 특히 중요하다⁵. 따라서 비약물적 및 보완적 요법이 1차 치료로 사용되는 경우가 많다⁶.

새롭고 효과적인 섬유근육통 중재술에 대한 연구는 많은 연구자와 임상의들을 두개골 자극을 포함한 비침습적 뇌 자극 방법으로 이끌었습니다. 섬유근육통의 발병을 초래하는 병태생리학적 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 기존의 증거는 섬유근육통이 자율신경계 기능 장애와 중추(즉, 뇌 및 척수) 통증 처리 기전의 장애라는 생각을 뒷받침한다 ^7,8. 뇌의 특정 영역을 자극하면 해당 처리 영역의 기능이 향상될 수 있습니다. 반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 및 경두개 직류 자극(tDCS)은 통증 감소와 상관관계가 있지만, 활성화 부위 두피 자극, 두통, 치료 시설 외부로의 접근 불가능성과도 관련이 있다⁹. 비침습적 미주신경자극술(noninvasive vagus nerve stimulation, nVNS)은 목이나 귀 부위의 피부에 자극을 가하여 신경조절을 제공할 수 있으며, 만성 통증 치료에 도움이 될 수 있는 잠재력이 있으며, 침습적 미주신경자극술(VNS)은 만성 통증 증상을 개선하는 것으로 나타났다¹⁰. 그러나 침습적 또는 비침습적 VNS는 문헌에서 충분히 연구되지 않았으며 섬유근육통 치료에 사용하기 위해 완전히 검증되지 않았습니다 11,12,13,14.

두개골 전기 자극(CES)은 귓불에 배치된 경피적 전극을 통해 가해지는 펄스, 교류 미세전류(0.5mA 미만)로 구성된 비약물적, 비침습적 뇌 자극 치료입니다(¹⁵). 접근성이 매우 뛰어나며 환자가 자신의 생활 공간에서 사용하는 휴대용 장치를 통해 전달할 수 있습니다. 다른 두개골 자극 방법과 비교했을 때, 비침습적 특성과 환자가 가정에서 자가 시술을 할 수 있는 편리함은 광범위한 섬유근육통 치료 사용 및 통증의 자가 관리를 위한 유익한 옵션으로서 CES의 잠재력을 증가시킵니다. 미국 식품의약국(FDA)에서 불면증, 우울증, 불안 및 통증 치료제로 승인되었습니다¹⁵.

현재 연구는 활성 CES(실제 연구 장치에 의해 관리)와 가짜 CES(가짜 연구 장치에 의해 관리)를 비교하여 섬유근육통 치료 양식으로서 CES의 효능을 평가합니다. 섬유근육통과 같은 통증 상태의 치료에서 CES의 사용을 뒷받침하는 몇 가지 예비 증거가 있다^16,17. 2001년에 발표된 60명의 참가자를 대상으로 3주 동안 매일 60분 동안 활성 또는 가짜 CES에 무작위 배정한 결과, 텐더 포인트 점수가 28% 개선되었고, 전반적인 통증 점수가 27% 개선되었으며, 플라시보 효과는 나타나지 않았다¹⁸. CES는 퇴역 군인 집단에 대한 평가가 이루어지지 않았으며, 섬유근육통이 있는 남성에 대해서도 적절한 평가가 이루어지지 않았다. 2018년에 발표된 재향군인회(VA)의 자금 지원을 받는 CES에 대한 체계적 문헌고찰에서는 대부분의 임상시험이 표본 크기가 작고, 기간이 짧으며, 부적절한 눈가림으로 인한 비뚤림 위험이 높다는 점을 감안할 때 CES가 섬유근육통에 임상적으로 중요한 영향을 미치기에는 근거가 불충분하다는 결론을 내렸다. 그러나 본 연구는 CES가 심각한 부작용을 일으키지 않으며, 불안 및 우울증 환자에게 미미한 이점을 시사하는 근거가 낮다고 제안한다¹⁹. 따라서 특히 섬유근육통에서 FDA 승인을 받은 이 저위험 장치의 사용에 대한 추가 연구가 필요합니다.

효능을 완전히 평가하기 위해 연구진은 신경 바이오마커 및 통증 경험과 함께 신체 건강을 평가했습니다. 만성 통증 상태를 치료하는 목적은 신체 기능을 향상시키는 것입니다. 섬유근육통은 신체 기능과 환자의 신체 능력에 대한 인식에 부정적인 영향을 미치는 것으로 일관되게 상관관계가 있다²⁰. 이전 연구에서는 체력과 이동성을 결정하기 위해 6분 걷기 테스트(6MWT)^20,21, 5회 싯 투 스탠드(5TSTS)²⁰ 및 일상 활동의 맥락에서 운반 능력과 근력에 대한 다양한 측정과 같은 간단한 체력 평가를 활용했습니다²². MRI 스캔 직전에 필요한 격렬한 활동량을 완화하는 동시에 표준 측정치를 설명하기 위해 연구팀은 체력과 이동성의 척도로 30초 의자 앉기 테스트를 사용했으며, 근력 측정으로 이두박근 컬과 손 악력 테스트를 모두 사용했다²³. 이러한 각 평가에 필요한 움직임은 일상 활동에서 매우 일반적이므로 치료 유무에 관계없이 사람들이 일상 생활에서 신체적으로 어떻게 기능하고 있는지에 대한 명확한 척도입니다.

주관적인 통증 평가와 신체 기능 효능 측정에도 불구하고 CES의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 이전의 신경영상 연구는 CES가 뇌의 네트워크 연결성에 미치는 직접적인 영향을 탐구함으로써 더 나은 이해를 추구했습니다. Feusner et ^al.24는 CES가 양측 전두엽, 두정골 및 후방 정중선 영역의 0.5Hz 및 100μA 자극에 대한 대뇌 피질 비활성화와 관련이 있음을 발견하고 자극 빈도가 대뇌 피질 비활성화와 관련하여 전류 강도보다 더 많은 영향을 미칠 수 있다고 가정했습니다. 그들의 그룹은 DMN(Default Mode Network)의 모든 노드가 아닌 일부 노드에서 상당한 영향을 발견했습니다. 저자들은 이 데이터를 기반으로 CES가 휴지 상태의 기능적 연결성에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다. 섬유근육통 및 기타 만성 통증 상태는 통증 및 지각과 관련된 영역의 내재적 뇌 연결성에 영향을 미치는 것으로 나타났으므로^25,26 이에 대응하여 기능적 연결성을 변경하는 치료는 유익하고 효과적인 것으로 입증될 수 있습니다. 임상적 개선과 관련하여 일상적인 치료의 장기적 효과에 대한 추가 탐구와 뇌의 사망 활성화가 이전에 관찰된 뇌파 빈도 감소와 어떻게 관련되어 있는지에 대한 추가 연구가 작용의 치료 기전을 더 깊이 이해하기 위해 필요하다²⁷.

휴식 상태 기능적 연결성 자기공명영상(rs-fcMRI)은 이러한 기능적 연결성 변화를 관찰할 수 있는 신경영상 방법입니다. 종적 휴지 상태 fMRI를 통해 임상의와 연구자는 휴지 상태 연결성의 기준선을 설정하고 CES 치료 방법에 대한 반응으로 시간 경과에 따른 변화를 추적할 수 있습니다. 또한 기능적 연결성의 변화가 통증 경험의 차이와 어떻게 상관 관계가 있는지 확인하는 데 도움이 됩니다. 섬유근육통에 대한 신경영상의 초기 연구는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 사용하여 뇌를 검사했지만, 이와 관련하여 두 기술 모두에 문제가 있습니다: SPECT는 PET보다 해상도가 낮고 PET 스캔은 침습적이어서 만성 통증을 겪는 환자에게 바람직하지 않습니다. 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 스캔은 SPECT보다 해상도가 높지만, 환자의 특정 행동이나 자극에 대한 인식에 대한 반응으로 뇌 활동을 검사한다²⁸. rs-fcMRI 스캔은 뇌 영역 간의 기능적 연결성을 설명할 수 있으며, 섬유근육통이 어디에 어떻게 존재하는지, 그리고 최선의 치료 방법을 결정할 수 있을 수 있다²⁸.

섬유근육통과 같은 통증 상태에 대한 비약물적 치료의 효능을 평가하는 것은 오피오이드 전염병의 현재 상황과 자살의 위험 요인으로서의 만성 통증을 조사하는 데 가장 중요하며, 이는 퇴역 군인 인구에서 실질적으로 증가한다^29,30. 또한 통증에 대한 적절한 임상 바이오마커가 없다는 것은 알려진 지식 격차입니다. 치료 반응을 평가하기 위해 여러 시점에서 행동 측정과 신경 영상의 조합을 사용하는 것은 귀 CES를 치료법으로 활용하는 것과 마찬가지로 섬유근육통 평가에 대한 새로운 접근 방식입니다.

이 프로토콜은 CES가 통증 및 신체 기능 결과에 미치는 영향을 조사하고 CES 요법의 임상 결과와 관련된 예측 및 반응 바이오마커를 위한 도구로서 신경 영상을 평가함으로써 섬유근육통 연구의 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다³¹.

프로토콜

이 연구는 에모리 대학(IRB 112768)과 애틀랜타 VA 기관 검토 위원회(1585632-2; 내부 참조 번호: 003) 및 애틀랜타 VA R&D 위원회(이사회 참조 번호: 3881). 모든 피험자는 이 연구에 참여하기 전에 포함에 대한 정보에 입각한 동의를 했습니다. 연구 프로토콜 타임라인의 시각적 표현은 그림 1을 참조하십시오.

그림 1: 연구 타임라인. 시험 기간 동안 연구 절차를 실행하기 위한 타임라인을 시각적으로 표현한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

1. 사용 가능한 방법을 통해 참가자를 모집합니다.

1. 연구 모집 자료(전단지, 게시물, 이메일, 전화 등) 및 승인된 모집 방법을 배포하기 위해 필요한 해당 기관 지침을 따르십시오.
   참고: 현재 연구는 특정 코호트에 대한 모집 편지 우편과 잠재적 참가자에 대한 후속 전화를 통해 모집했습니다. 연구를 위한 CES 장치 주문에 대한 자세한 내용은 추가 CES 장치 주문 지침(보충 파일 1)에 포함되어 있습니다.
2. 누군가 연구 참여에 관심을 표명하면 전화로 심사하여 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는지 확인합니다.
   1. 자격 기준에 맞는 참가자 포함: 20-60세(노화로 인한 뇌 구조 변화를 최소화하기 위해 예비 연구 중 설정된 제한)³¹; American College of Rheumatology의 섬유근육통 진단, 2016, 기준,³²; 오른손잡이 (뇌 구조와 기능에 일관성을 제공하기 위해); 등록 전 4개월 동안 DVPRS(Defense and Veterans Pain Rating Scale)³³ 에서 통증 점수가 4 이상인 경우; 등록 전 최소 4주 동안 일관되고 안정적인 FM 관련 약물³⁴; MRI를 안전하게 견딜 수 있는 능력.
      1. 섬유근육통 스크리닝 부분의 경우 잠재적 참가자와 함께 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준³² 를 작성하여 광범위한 통증 지수(WPI) 점수 및 중증도 점수(SS)를 얻습니다. 페이지 하단에 나열된 지침에 따라 점수를 매기십시오.
      2. 통증 점수 선별 부분의 경우 잠재적 참가자에게 지난 3개월 동안 평균적이고 일관된 통증을 0에서 10까지의 척도로 구두로 평가하도록 요청합니다.
      3. MRI 검사 부분의 경우 기관 또는 스캐너 시설 자체에서 제공한 잠재적 참가자와 함께 MRI 안전 검사 양식을 작성하십시오.
   2. 참가자에게 가능한 모든 제외 기준에 대해 질문합니다. 제외 기준에는 뇌를 변화시키는 발작 또는 신경학적 상태의 병력이 포함됩니다. 임신; 폐소공포증, MRI와 호환되지 않는 임플란트 또는 MRI와 호환되지 않는 기타 상태; 조절되지 않는 정신 질환 또는 통증을 유발하는 자가면역 질환의 병력이 있고 증상을 더 잘 설명할 수 있는 경우³¹.
      1. 제외 기준 중 하나라도 적용되면 심사에 실패합니다. 그들을 연구에 포함시키지 마십시오.
3. 누군가 선별 검사를 통과하면 동의 약속 및 기준선 MRI 스캔을 예약합니다. 동의 및 스캔 시간에 대해 2시간을 예약합니다.

2. 기준선, 중간 및 참가자 후 연구 약속 관리( 표 1 참조)

참고: 모든 예약은 MRI 스캐너 위치에서 이루어집니다.

	시간	연구활동
1단계	1주 차	모집, 심사, 등록
2단계	2–3주차	기준선 평가, rs-fcMRI
3단계	2-14주차	개입
4단계	6–10주차	급성 추적 관찰, rs-fcMRI(치료 6주)
5단계	12–16주차	장기 추적 관찰, rs-fcMRI(치료 12주)

표 1: 연구 설계. 연구의 12주 동안의 개별 참여 단계에 대한 타임라인.

1. 각 기준선 방문 전에 각 참가자에게 가져갈 CES 장치를 준비합니다.
   1. 케이스를 열어 장치가 내부에 있는지 확인합니다(버블 랩에 있어야 함). 장치 뒷면을 제거하고 두 개의 AAA 배터리를 삽입합니다.
   2. 장치를 다시 교체합니다. 참가자에게 장치를 가져오기 전에 장치를 켜서 작동하는지 확인합니다. 화면이 켜질 때까지 상단 버튼을 약 2초 동안 누르고 있으면 화면이 켜지고 화면에 아무 것도 표시되지 않을 때까지 약 2초 동안 누르고 있으면 화면이 꺼집니다.
   3. 각 케이스에 장치, 여분의 배터리, 끈, 작은 용액 애플리케이터 및 귀마개가 포함되어 있는지 확인하십시오. 참가자에게 제공할 가방에 장치 케이스, 전도성 용액 병, 소형 용액 어플리케이터를 채울 추가 캡 및 추가 귀 클립 전극 패드가 포함되어 있는지 확인하십시오.
2. 동의서와 기준선 MRI 스캔 일정이 잡히면 동의서 사본 2부, CES 기기 및 그 자료, 자격 테스트 서류 및 참가자가 작성할 수 있는 설문지 패킷을 가지고 약속을 위해 MRI 스캐너 위치에서 참가자를 만나십시오. 또한 MRI 데이터를 전송할 데이터 전송 장치를 분석 장소로 가져오십시오.
   참고: 이 연구는 암호화된 USB 드라이브를 사용했습니다.
   1. 자격 서류에는 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준³² 및 DVPRS³³이 포함됩니다.
      참고: 각 방문에 대해 DVPRS가 포함되어야 합니다.
   2. 신체 기능 테스트의 경우 각 테스트 20,21,35의 결과를 기록하는 양식을 포함합니다.
   3. 참가자가 작성할 설문지에는 적절한 PROMIS 측정(PROMIS Scale v1.2 - Global Health, Neuro-QOL Item Bank v2.0 - 인지 기능 - Short Form, PROMIS Item Bank v1.0 - Substance Use/Alcohol: Alcohol Use, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress - Anxiety- Short Form 7a, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress-Depression - Short Form 4a, PROMIS Item Bank v1.0 - Fatigue - Short Form 6a, PROMIS 항목 은행 v1.0 - 통증 간섭 - 약식 4a, PROMIS 항목 은행 v1.2 - 신체 기능 - 약식 8b, PROMIS 항목 은행 v2.0 - 사회적 고립 - 약식 4a)³⁶.
3. MRI 위치에서 기준선 방문을 관리합니다. 참가자에게 미리 전화하여 확인합니다.
   1. 참가자와 함께 전체 동의서를 읽고 정보를 이해했는지 확인하십시오. 참여하고 싶은지 물어보고, 동의한다면 이름을 인쇄하고 서명하고 양식을 기입하게 한다.
   2. 동의한 후 참가자가 연구에 참여하기로 선택하면 참가자와 함께 포함 테스트 서류를 작성합니다. 계속할 수 있는 자격이 있는 경우 아래 단계를 완료하십시오. 자격이 없는 경우 이 시점에서 연구 참여를 종료하십시오.
      1. 자격 시험 서류에 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준과 DVPRS가 포함되어 있는지 확인하십시오.
   3. 포함 테스트 후 참가자가 자격이 있는 경우 참가자에게 CES 장치 사용 방법을 설명합니다.
      1. 케이스에서 장치를 제거하고 참가자에게 상단에 있는 버튼을 사용하여 장치를 켜고 끄는 방법을 보여줍니다. 참가자에게 60분이 경과하면 장치가 자동으로 비활성화됨을 상기시킵니다.
      2. 참가자에게 귀고리 코드를 측면에 부착하는 방법을 보여줍니다. 클립에서 코드의 반대쪽 끝은 "1"이라고 표시된 장치 왼쪽의 작은 구멍에 꽂습니다.
      3. 귀 클립에서 오래된 전극 패드를 제거하고 새 패드를 부착하는 방법을 시연합니다. 오래된 패드를 제거하려면 클립에 연결되는 접착제를 위로 당깁니다. 새 패드를 부착하려면 예비 전극 패드의 구멍을 클립 중앙의 돌출된 부분에 맞추고 단단히 누릅니다.
         알림: 전극 패드를 상단의 부드러운 부분으로 당기지 마십시오. 찢어지기 쉽고 접착제가 클립에 달라붙게 됩니다.
      4. 귀 클립을 귓불에 끼우는 방법을 시연하고 한 번 시도하게 하세요. 클립의 녹색 끝을 눌러 열고 귓불을 그 사이에 놓고 클립을 부드럽게 닫아 부착합니다.
      5. 작은 용액 어플리케이터에서 플라스틱 뚜껑을 제거하고 큰 병의 용액으로 채우는 방법을 보여줍니다(2.3.3.6-2.3.3.8 단계 참조). 장치가 제대로 작동하려면 솔루션이 필요하다는 것을 상기시킵니다.
      6. 소형 용액 어플리케이터의 상단을 제거하려면 캡을 제거하고 팁 측면을 단단히 누릅니다. 플라스틱 팁이 병의 나머지 부분에서 떨어져 나옵니다.
      7. 작은 애플리케이터를 채우기 위한 대체 캡을 더 큰 용액 병의 상단에 부착합니다. 작은 노즐을 밀어 올려 작은 어플리케이터에 밀어 넣고 큰 병을 짜서 채웁니다.
      8. 참가자들에게 각 귀걸이 전극 패드에 용액을 약 1-2방울만 추가해야 한다고 말합니다. 과도한 용액은 사용하기 전에 두드려 닦아내어야 합니다.
      9. 참가자에게 잠자리에 들기 약 60시간 전인 저녁 1분 동안 매일 장치를 사용하도록 지시합니다. 참가자에게 휴식 중(즉, 움직이지 않는 동안 가만히 앉아 있거나 누워있는 동안)에 장치를 사용하도록 지시합니다.
         참고: 시간과 위치 모두에 대해 참가자는 가정에서 사용할 수 있는 이 요법의 실제적인 특성을 높이기 위해 가정 사용 환경에서 정상적인 변화를 허용했습니다. 환경에서 허용되는 소리 또는 필요한 장치 저장소에 대한 매개 변수가 설정되지 않았습니다.
      10. 참가자에게 빈 장치 로그를 제공하고 각 장치 사용 날짜, 장치 사용 전후의 통증 점수, 장치 사용 시간을 입력해야 한다고 설명합니다.
      11. 참가자가 약속 사이의 6주 동안 일정 기간 동안 장치를 사용할 수 없지만 후속 약속을 할 수 있는 경우 연구에 남아 있도록 합니다. 장치를 사용할 수 없거나 연구 방문에 참석할 수 없는 경우 참여를 종료합니다. 이 연구에서 사용한 장치 로그는 추가 CES 장치 로그(보충 파일 2)를 참조하십시오.
          참고: 다음 단계는 세 번의 방문 모두에서 반복됩니다.
   4. 장치 설명 후, 참가자가 세 가지 간단한 신체 기능 테스트를 완료하도록 합니다²³. 각 테스트에 대해 점수에 대한 최대 숫자가 기록됩니다(처음 두 번의 경우 총 반복 횟수, 세 번째 테스트의 경우 시도당 강도).
      참고: 이 연구에 사용된 스톱워치는 Apple iPhone 12였습니다.
      1. 30초 의자 앉기 테스트를 관리합니다. 2.3.4.2-2.3.4.6단계를 따릅니다.
      2. 등받이가 시험장 벽에 기대어 의자를 놓습니다. 참가자가 의자 등받이에 등을 대고 의자에 앉도록 합니다.
      3. 참가자에게 완전히 서 있는 자세로 올라간 다음 30초 동안 가능한 한 많이 의자에 등을 대고 완전히 앉도록 지시합니다.
         알림: 의자를 두드렸지만 앉은 자세에서 체중을 완전히 다시 싣지 않으면 반복이 계산되지 않습니다.
      4. 참가자들에게 언제 시작해야 하는지 알려주세요. 그들이 움직이기 시작하면 타이머를 시작하십시오.
      5. 참가자들이 한쪽 면당 30초 동안 덤벨로 팔 컬을 하도록 합니다. 먼저 오른팔로 시작한 다음 왼쪽으로 이동합니다.
      6. 한 면당 총 컬 수를 기록합니다. 여성의 경우 5lb, 남성의 경우 8lb 무게를 사용하십시오. 참가자가 팔 컬 테스트를 위해 앉아 있는지 확인하십시오.
      7. 참가자에게 동력계에서 각 팔로 세 번의 악력 테스트를 수행하도록 합니다. 2.3.4.8-2.3.4.11 단계를 따르십시오. 먼저 오른팔로 시작한 다음 왼쪽으로 이동합니다.
      8. 참가자의 손에 동력계를 놓습니다. 하단의 그립을 꽉 쥐어야 하고 상단의 다이얼을 건드리지 않아야 합니다.
      9. 참가자들에게 동력계를 최대한 세게 쥐었다가 놓으라고 말합니다. 다이얼의 바늘은 표시된 가장 높은 수준의 그립 강도에서 멈춥니다.
      10. 바늘이 다이얼에 닿는 숫자를 기록하여 그립 강도 결과를 기록하십시오. 바늘이 0이 될 때까지 다이얼 앞면의 앞면에 있는 작은 손잡이를 시계 반대 방향으로 돌려 반복 사이에 다이얼을 재설정합니다.
      11. 참가자가 악력 테스트를 위해 앉아 있는지 확인하십시오.
          알림: 각 시리즈 사이에 참가자는 장비를 다른 손으로 옮기면서 약 15-20초의 휴식을 취합니다. 각 테스트 사이에 참가자는 다음 테스트를 위한 장비와 서류가 준비되는 동안 약 2분의 휴식을 취합니다.
   5. 신체 기능 테스트가 끝나면 참가자에게 펜으로 설문지 패킷을 작성하도록 합니다. 나중에 패킷을 확인하여 모든 질문에 답했는지 확인하십시오.
   6. 모든 검토, 테스트 및 설문지가 완료된 후 참가자를 MRI 스캐너 자체로 안내합니다(모든 MRI 프로토콜 정보는 섹션 3 참조). MRI 기술자와 함께 선별 양식을 검토하고 참가자가 몸에서 모든 금속을 제거했는지 확인하십시오.
      1. 연구 팀 구성원의 몸에 금속이 없는지 확인하십시오.
      2. MRI 기술자가 참가자를 스캐너에 편안하게 넣을 수 있도록 도와줍니다. MRI 스캔 프로토콜을 관리합니다.
      3. 참가자에게 안전 절차(테스트 호출 버튼 및 스피커)에 대해 교육합니다.
      4. 참가자에게 스캔하는 동안 전혀 움직이지 않도록 상기시킵니다.
      5. 참가자에게 총 스캔 시간(60분)을 상기시킵니다.
      6. 스캔이 완료되면 참가자가 스캐너에서 나올 수 있도록 도와줍니다.
   7. 스캔 후 참가자의 기준선 방문을 완료하고 6주 후로 중간 방문 일정을 잡습니다. 참가자는 각각 6주 간격으로 총 3회의 연구 방문을 받게 됩니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
4. 예정된 날에 기준선 방문의 단계에 따라 중간 방문을 관리합니다. 미리 참가자에게 전화하여 확인합니다.
   1. DVPRS를 관리합니다. 참가자가 첫 번째로 완료된 장치 로그를 반환하고 두 번째 장치 로그를 제공하도록 합니다.
   2. 2.3.4-2.3.6 단계를 수행합니다 (기준 방문과 동일).
   3. 참가자의 중간 방문을 완료하고 6주 후로 방문 후 일정을 잡습니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
5. 예정된 날에 중간 방문 단계에 따라 방문 후 관리를 실시합니다. 참가자에게 미리 전화하여 확인합니다.
   1. DVPRS를 관리합니다. 참가자가 두 번째로 완료된 장치 로그를 반환하도록 합니다.
   2. 2.3.4-2.3.6 단계를 수행합니다(기준선 및 중간 방문과 동일). 마지막 방문에 대한 추가 방문 일정은 필요하지 않습니다.
   3. 참가자에게 보상하기 위해 정보가 필요한 경우 이 방문에서 해당 정보를 준비하고 요청하십시오.
      참고: 이 연구는 보상을 위해 애틀랜타 재향군인회에서 수표를 발행하기 위해 그들의 이름과 주소를 요구했습니다.
   4. 참가자의 방문 후 작업을 마칩니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
      참고: 연구 전반에 걸쳐 방문 사이에 참가자에게 전화를 걸어 참가자가 장치를 사용하고 있는지, 장치 로그를 작성하고 있는지, 다음 방문 시간을 알고 있는지 확인하십시오.

3. MRI 스캔 프로토콜 설정

1. MRI 스캔 프로토콜의 경우 EPI(gradient echoplanar imaging) 시퀀스를 사용하여 32채널 위상 배열 헤드 코일이 있는 3T MRI 스캐너에서 BOLD rs-fMRI를 획득합니다. 다음 MR 매개변수를 사용하십시오: FOV(시야각)= 220mm²; TR (반복 시간) / TE (에코 시간) = 1500 / 25 ms, 다중 대역 가속 계수 = 3; 플립 각도 = 50°; 110 x 110 매트릭스 크기; 슬라이스 두께 = 2mm; 그라파 계수 = 2; 6/8의 부분 푸리에; 34개의 위상 인코딩 기준선, 뇌 전체를 덮는 72개의 인터리브 축 절편, 약 350개의 스캔 볼륨으로 연결 네트워크의 안정적인 추정을 위해 8분 동안의 휴지 상태 fMRI 데이터를 생성합니다.
2. 해부학적 T1w 자화를 위한 프로토콜에서 MPRAGE(Rapid Gradient Echo)를 준비하고 TR = 2530ms, TE = 3ms, 플립 각도 = 7°, 슬라이스 두께 = 0.8mm, 1mm 위상 분해능을 설정합니다. T1w 획득은 약 6분 동안 지속됩니다.
3. 확산 스펙트럼 이미징 체계를 사용하여 32채널 위상 배열 헤드 코일이 있는 3T MRI 스캐너에서 확산 가중 이미징(DWI) 스캔을 획득합니다. 최대 b-값이 3000s/^mm2, 평면 내 해상도가 2x2mm2, 슬라이스 두께가 2mm인 총 129개의 확산 샘플링 방향을 수집합니다.
4. fMRI 데이터에 대한 생리학적 데이터(호흡 모니터 벨트 및 맥박 산소 측정기를 사용하는 심폐 데이터)를 동시에(시간 고정) 획득합니다.
5. MRI 데이터를 스캐너 위치에서 안전한 사이트로 안전하게 전송하여 전처리 및 분석할 수 있습니다. dc2bids v2.1.6을 사용하여 BIDS 형식을 준수하도록 DICOMS를 NIFTI로 변환합니다.
6. 개별 식별자의 데이터를 스크럽합니다. 해당되는 경우 모든 데이터에 연구 주제 번호를 사용합니다. MRIQC v21.0.0을 통해 데이터에서 과도한 움직임과 같은 비정상적인 아티팩트가 발생하지 않았는지 확인하기 위해 품질 검사를 수행합니다.

4. 전처리 및 분석

1. 연구의 MRI 데이터가 수신되면 두 개의 별도 파이프라인을 사용하여 분석합니다: 하나는 참가자 간의 기능적 연결성을 분석하기 위한 것이고 다른 하나는 백질 트랙토그래피를 분석하기 위한 것입니다.
2. fMRIPrep v20.2.5를 통해 뇌 추출, 조직 분할, T1 가중(T1w) 이미지의 정규화, 참조 부피 추정, 머리 동작 추정, 슬라이스 타이밍 보정 및 기능 이미지에 대한 T1w 등록을 포함한 피험자의 구조적 T1w 및 rsfMRI 데이터를 전처리합니다. 이 프로세스로 인해 T1w 및 rsfMRI 데이터가 MNI152NLin2009cAsym 공간으로 정규화됩니다.
   1. 전처리된 MRI 데이터를 CONN(Functional Connectivity Analysis)에서 사용합니다.
   2. 보충 fMRIPrep 상용구 문서(보충 파일 3, ^37-56)를 참조하십시오. 자세한 내용은 다음 링크를 참조하십시오: https://fmriprep.org/en/stable/
3. 추가 처리를 위해 전처리된 데이터셋을 CONN Toolbox v22a로 가져옵니다.
   참고: 이 연구에서 CONN Toolbox가 v21a에서 v22a로 업데이트되었습니다.
   1. 설정 단계에서 2^차 수준 공변량을 설정하여 나중에 분석할 연구 그룹(TRUE 대 SHAM)을 정의하고 T1w 및 rsfMRI 이미지의 품질을 보장합니다. 8mm 가우스 커널을 통한 부드러운 fMRI 데이터.
   2. 전처리 후에는 데이터의 잡음을 제거하여 불필요한 잡음과 생리적 잡음을 제거합니다.
      참고: 이 연구는 1차 분석을 계산했지만 연구자가 단일 피험자 결과에 관심이 없기 때문에 평가하거나 사용하지 않았습니다.
   3. 초기/ROI 및 주제 공변량을 선택하고 대비를 설정합니다. 그룹 수준 시드-복셀 분석을 실행합니다.
   4. 파이프라인에 대한 설정, 전처리 및 노이즈 제거 단계가 완료되면 클러스터 및 복셀 임계값을 설정하여 연결 패턴을 확인합니다.
   5. 보충 그림 1 및 보충 CES CONN 지침(보충 파일 4) 문서를 참조하십시오.
4. 상관 트랙토그래피 사용⁵⁷ CES 처리와 관련된 요로 다발 및 영역을 식별하기 위해 실험 그룹과 상관 관계가 있는 백질 무결성의 종단적 변화를 결정합니다. 다음은 주요 분석 단계입니다.
   1. .dcm(DICOM)의 원시 DWI 이미지를 .nii.gz(NIfTI) 형식으로 변환합니다.
   2. FSL(버전 6.0.6) TOPUP^58,59를 사용하여 민감성 유발 왜곡을 보정하고 FSL의 EDDY 도구⁶⁰을 사용하여 와전류 왜곡을 보정하기 위해 이미지를 사전 처리합니다.
   3. FSL의 EDDY QC 도구를 사용하여 단일 피사체 및 연구 수준에서 모션과 관련된 DWI 이미지 품질 관리(QC) 메트릭을 생성합니다.
   4. 이러한 QC 메트릭에 대해 양방향 반복 측정 ANOVA를 실행하여 그룹 트랙토그래피 결과를 혼동할 수 있는 그룹 간 분산을 식별합니다. 메트릭이 유의한 그룹 간 분산(p > 0.05)을 나타내는 경우 상관 트랙토그래피 분석에서 공변량으로 간주되어야 합니다.
   5. 전처리된 데이터를 DSI Studio(버전 "Chen", 2022년 11월 21일)로 가져와 .src(소스) 파일로 변환합니다. DSI Studio에 대한 자세한 내용은 소프트웨어 웹 사이트(https://dsi-studio.labsolver.org)를 참조하십시오.
   6. Q-Space Diffeomorphic Reconstruction(QSDR)⁶¹ 을 사용하여 가져온 확산 데이터를 재구성하여 MNI 템플릿 공간의 백질 섬유 배향을 확인합니다. 각 이미지에 대해 .fib(파이버 방향) 파일이 출력됩니다. 재구성을 위한 옵션 선택은 다음과 같습니다.
      방법(재구성 방법 선택) - QSDR
      param0 (확산 샘플링 길이) - 1.25 (기본값)
      템플릿(데이터를 재구성할 템플릿 공간) - ICBM152
      align_acpc (AC-PC 정렬을 위해 이미지 볼륨을 회전할지 여부) - 0 (false)
   7. 이러한 .fib 파일에서 커넥테메트리 데이터베이스를 생성하여 재구성된 확산 데이터에서 정량적 이방성(QA) 값을 추출합니다. 데이터베이스의 각 주제에 대한 QA의 종적 변화를 계산합니다. 실험 그룹, 연령, 성별과 같은 인구 통계와 함께 .csv 파일을 통해 QC 단계에서 식별된 모든 공변량을 데이터베이스에 추가합니다.
   8. 다음으로, 커넥토메트리 데이터베이스를 그룹 커넥토메트리 분석 GUI에 로드합니다.
   9. 분석에서 고려할 공변량을 선택합니다. 이렇게 선택된 공변량 중 하나가 연구 변수로 지정됩니다.
      1. 이 분석의 경우 그룹을 연구 변수로 선택합니다. 그룹 과 상관 관계가 있는 QA의 종단 변화가 있는 지역은 식별되고 선택된 다른 공변량의 효과는 회귀 분석됩니다.
      2. 그룹 커넥토메트리 분석을 위한 옵션 선택은 다음과 같습니다.
         - FDR 제어(False Discovery Rate 컷오프, FDR 이하의 유의한 상관관계가 있는 지역만 출력됨) - 0.05
         - 길이 임계값(귀무 가설로 사용되는 최소 트랙 길이의 복셀 단위 값) - 20 복셀(또는 2 mm 복셀 크기의 경우 40 mm)
         - T 임계값(상관 효과에 대한 t-stat 측정 임계값) - 2.5
         - 연구 영역(이 패널에서는 분석에서 영역을 포함/제외할 수 있음) - Whole Brain(전체 뇌 )을 선택하고 - Exclude Cerebellum(소뇌 제외 )을 선택합니다.
         참고: 이 연구에서는 소뇌의 일부가 획득 중에 잘려나간 일부 확산 스캔으로 인해 소뇌가 제외되었습니다.
   10. Run Connectometry 버튼을 눌러 분석을 수행하면 여러 파일이 출력됩니다.
       - t-stats를 저장하고 DSI studio에서 열어 Group과 상관 관계가 있는 QA가 증가("inc_t"로 저장됨) 또는 QA("dec_t"로 저장됨)가 감소하는 트랙의 t-stats를 시각화할 수 있는 .fib 파일입니다.
       - .fdr_dist.values.txt - 트랙 길이에 대한 FDR 값을 나열합니다.
       - 연구 변수와 상관 관계가 있는 종방향 QA가 증가한 트랙토그래피 파일인 .inc.tt.gz입니다. (우리의 경우 그룹). .dec.tt.gz 파일은 연구 변수와 상관 관계가 있는 종방향 QA가 감소한 지역을 저장합니다.
       - 출판을 위해 상관 관계 트랙토그래피 분석 단계에 대한 상용구 정보뿐만 아니라 임베디드 트랙 플롯, 그림과 함께 커넥토메트리 결과를 편리하게 보고하는 .report.html 파일입니다.
       참고: 이 연구에 사용된 R 코드의 예를 보려면 보충 CES R 코드 플롯(보충 파일 5) 및 보충 R 코드 CES eddy-qc Anova 파일(보충 파일 6)을 참조하십시오.

결과

모집 결과 측면에서 참가자는 주로 Atlanta VA Healthcare System의 요약된 규정에 따라 모집 편지 우편 및 후속 전화를 통해 모집되었습니다. 연구팀은 총 50명의 참가자를 모집하여 모집 목표를 달성하는 데 사용된 방법의 효과를 입증했습니다( 그림 2 참조). 새로운 임상적 섬유근육통 진단 기준을 사용함으로써 연구팀은 섬유근육통 기준³²를 충족하지 않는 개인을 적절하게 선별할 수 있었다. 가능한 참가자에게 섬유근육통 진단에 대해 묻는 것은 추가 선별 검사만큼 강력한 척도가 아니며 부적절하게 예정된 기준선 방문 또는 연구 참여로 이어질 수 있습니다. 48명의 참가자는 활성 그룹과 가짜 그룹으로 무작위 배정되었습니다. 두 명의 참가자는 연구에 대한 포함 테스트를 기반으로 한 자격 기준을 충족하지 않았기 때문에 제외되었습니다.

그림 2: 채용 흐름도. 연구 모집, 무작위 배정 및 개입 할당에 대한 보고서 및 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

표본 크기 계산에는 DVPRS(임상적 통증), 30초 의자 서기 테스트(기능) 및 DMN-SMN 연결성(rs-fcMRI)의 세 가지 결과가 사용되었습니다. 모든 전력 계산은 예비 데이터를 기반으로 했습니다. DVPRS를 사용한 임상적 통증 변화가 관심의 주요 결과로 선택되었습니다. 30s 의자 서기 테스트(30sCST)는 그룹 간 변화가 가장 작았기 때문에 대표적인 기능 결과로 선택되었습니다. DMN-SMN 연결성은 임상적 통증 및 치료 반응을 위한 신경영상 바이오마커로서 관심의 2차 결과로 선택되었습니다. 표본 크기 분석은 1% 및 80% 검정력(2-표본, 1-측)의 유의성을 가정하여 수행되었습니다.

이 분석을 위한 씨앗은 예비 데이터와 섬유근육통, 통증 및 CES 16,24,26,63,64,65,66,67,68,69에 대한 문헌을 기반으로 선택되었습니다. 예비 데이터에 기초하여, 좌측 일차 감각 운동 피질(L-S1M1)에서 좌측 후방 대상피질(L-PCC) 연결성으로의 치료 후 변화의 평균(SD)은 치료군의 경우 0.041(0.079), 표준 치료군의 경우 -0.026(0.049)입니다. 관찰된 그룹 간 차이 효과 크기는 1.03입니다(표 2 16,21,26,62,63,64,70,71,72,73 참조). 이 연구는 파일럿 데이터에서 관찰된 바와 같이 그룹 간 차이 효과 크기가 1.03이라고 가정하고 양측 t-검정을 사용하여 0.01의 유의 수준에서 L-S1M1과 L-PCC에 대한 치료 후 연결성의 CES 그룹과 표준 치료 그룹 간의 차이를 감지하기 위해 각 그룹의 20명의 피험자가 80%의 검정력을 달성해야 합니다. 파일럿 연구는 귀 신경 조절에 대한 이전 연구에서 12명의 피험자에 대해 17%의 감소율을 관찰했지만(모두 후속 MRI를 완료했지만 8주와 12주에 2명은 추적 관찰에서 손실됨) 표본 크기 계산에 대한 보수적인 추정치를 유지하기 위해 이 연구는 20%의 감소율을 가정했습니다. 치료 후 방문에서 20%의 감소가 예상됨에 따라 연구는 그룹당 20/0.8 = 25명의 피험자를 모집해야 했습니다.

DMN 시드(x,y,z)	SMN 시드(x,y,z)	SN 시드(x,y,z)
내측 전전두엽 피질 62,67	오른쪽 푸타멘 64,71	우측 배외측 전전두엽 피질62
오른쪽 PCC70	왼쪽 M170	좌측 전방 인슐라62
왼쪽 PCC 16,67	오른쪽 M170	우측 전방 인슐라62
프레쿠네우스71	오른쪽 S1-핸드16,72	좌측 후방 인슐라64
	왼쪽 S1-핸드16,72	우측 후방 인슐라63
	시상21	등쪽 전방 대상피질72,73
		우측 측두두정 접합부62

표 2: 분석을 위한 씨앗. 선험적 가설을 기반으로 분석을 위해 선택된 DMN, SMN 및 SN 시드. 각 씨앗은 통증 증후군에 대한 테스트를 뒷받침하는 이전 문헌에 대한 참조와 함께 제공됩니다.

섬유근육통이 있는 민간인 피험자를 대상으로 한 CES의 선행 연구에 따르면, 총 50명의 피험자(n=25명은 가짜, n=25명은 참)가 두 그룹 간의 통증 점수 차이를 감지하기 위해 80%의 검정력을 달성해야 한다¹⁷ ( 표 3 참조). 이 연구의 표본 크기 계산은 sealedenvelope.com 를 사용하여 수행되었으며 예비 데이터를 기반으로 했습니다.

	제어		개입		그룹당 N
	평균 변화	SD	평균 변화	SD
임상적 통증(DVPRS)	0.375	1.493	-1.833	2.229	10
기능(30sCST)	-0.250	1.500	3.000	4.980	14
rs-fcMRI (S1M1에서 PCC로)	-0.026	0.049	0.041	0.079	20

표 3: 표본 크기 계산. 연구 표본 크기와 관련된 계산.

가져온 fMRIPrep 기능 데이터는 8mm FWHM(Full Width Half Maximum)의 가우스 커널과 함께 공간 컨볼루션을 사용하여 평활화되었습니다( 그림 3 참조). MNI152NLin2009cAsym 템플릿 공간으로 정규화된 fMRIPrep의 기능 출력(왼쪽)과 CONN Toolbox의 평활화된 기능 이미지(오른쪽)를 보여줍니다. 그 결과 신호 대 잡음비가 증가하여 혈중 산소 농도 의존성(BOLD) 신호의 감지가 향상됩니다.

그림 3: MNI 공간(왼쪽)에서 매끄럽게 처리되지 않은 기능성 이미지와 8mm FWHM에서 매끄럽게 처리된 이미지를 비교한 단일 피사체. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그런 다음 데이터는 백질 시계열(5개의 CompCor 노이즈 성분), CSF 시계열(5개의 CompCor 노이즈 성분), 모션 파라미터 및 이들의 1차 도함수(12개 요인)⁷⁵, 이상치 스캔(295개 요인 미만)⁴⁸ 및 각 기능 런 내의 선형 추세(2개 요인)에 의해 특징지어지는 잠재적 교란 효과의 회귀를 포함하는 표준 노이즈 제거 파이프라인(⁷⁴)을 사용하여 노이즈를 제거했습니다. 0.008Hz와 0.09Hz 사이의 BOLD 시계열⁷⁶의 대역 통과 주파수 필터링이 뒤따랐습니다. 백질 및 CSF 내의 CompCor^49,77 노이즈 성분은 평균 BOLD 신호와 BOLD 평균, 모션 매개변수 및 각 피험자의 침식된 분할 마스크 내에서 이상치 스캔에 직교하는 가장 큰 주성분을 계산하여 추정되었습니다(그림 4 참조).). 이 노이즈 제거 전략에 포함된 노이즈 항의 수로부터, 노이즈 제거 후 BOLD 신호의 유효 자유도는 모든 피험자에서 33에서 240.6(평균 173.4) 범위로 추정되었습니다. 노이즈 제거는 교란 효과를 초래할 수 있는 데이터에서 생리적 및 기타 외부 노이즈를 줄이는 결과를 가져왔습니다.

그림 4: 품질 검사. CONN Toolbox의 품질 검사 그래프는 기능적 연결성(FC), 평균 글로벌 신호 및 최대 동작에 대한 노이즈 제거의 효과를 표시합니다. 참고 (A) 맨 위 그래프는 단일 주제 및 세션에 대한 데이터를 표시하고, (B,C) 그래프 B와 C는 그룹 수준 노이즈 제거의 결과입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그룹 수준 분석은 GLM(General Linear Model)⁷⁸을 사용하여 수행되었습니다. 각 개별 복셀에 대해 별도의 GLM을 추정했으며, 이 복셀의 1차 수준 연결성 측정은 종속 변수(해당되는 경우 피험자당 하나의 독립 샘플과 작업 또는 실험 조건당 하나의 측정), 그룹 또는 기타 피험자 수준 식별자를 독립 변수로 추정했습니다. 복셀 수준 가설은 피험자 간 무작위 효과와 여러 측정에 걸친 표본 공분산 추정이 있는 다변량 파라메트릭 통계를 사용하여 평가되었습니다. 추론은 개별 클러스터(인접한 복셀 그룹) 수준에서 수행되었습니다. 클러스터 수준 추론은 Gaussian Random Field theory^62,79의 파라메트릭 통계를 기반으로 했습니다. 결과는 클러스터 형성 p < 0.005 복셀 수준 임계값과 패밀리별 오류 수정 p < 0.0016 클러스터 크기 임계값⁸⁰의 조합을 사용하여 임계값을 설정했습니다. 다음 단계를 따르면 ROI(Regions of Interest)를 기반으로 CES와 가짜 조건을 비교하는 그룹 수준의 기능 연결 값이 생성됩니다. 이러한 결과는 CONN Toolbox 내의 결과 탐색기 GUI를 통해 다양한 방법으로 시각화할 수 있습니다. 예시 그룹 수준 결과의 볼륨 디스플레이 시각화를 보려면 빨간색 영역은 ROI와의 양의 연결성이 더 큰 영역을 나타내고 파란색 영역은 ROI와의 음의 연결성이 더 큰 영역을 나타냅니다(그림 5를 참조하십시오).

그림 5 : 포스트 cingulate 종자의 부피 표시. 이미지는 Sham, pFWEc < 0.05에 비해 True 상태에 대해 anterior cingulate gyrus 및 (빨간색)와의 더 큰 양의 연결성과 precuneus(파란색)와의 더 큰 음의 연결성을 표시합니다 . 이 그림은 부분 그룹 수준 데이터(n = 34)를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 1: CES 장치 주문 지침 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 2: CES 장치 로그 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 3: fMRIPrep 상용구 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 4: CES CONN 지침 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 5: CES R 코드 플롯 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 6: R Code CES eddy-qc Anova 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 1: CONN 워크북. (A) 2차 수준 공변량. (B) 실험 조건. (C) 노이즈 제거. (D) 결과. (E) 구조적 데이터. 이 그림을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

본 연구의 방법은 섬유근육통에 대한 매우 효과적인 치료 방식의 가능성뿐만 아니라 통증 증상 프로필의 첫 번째 사례부터 섬유근육통의 진단 과정을 개선할 수 있는 기회를 제공합니다. 활성 CES와 가짜 CES를 모두 사용하고, 일련 번호와 별도의 키에 따라 각 개별 기기의 유형을 발견함으로써 참여가 끝날 때까지 피험자와 연구자 모두의 눈을 멀게 할 수 있었고, 따라서 평가 시행 중 내부 타당성을 보호하고 기기와 자극 모두의 효능에 대한 보다 명확한 임상적 그림을 제시할 수 있었다⁸¹. 기능적 연결성 신경영상 측정을 탐색하는 것이 추가되면 치료 방법이 실제로 얼마나 효과적인지 결정하기 위해 참가자의 주관적인 보고에 가해지는 무게를 일부 완화하는 데 도움이 됩니다. 가정용 통증 관리 장치의 유연성은 참가자의 부담을 줄이는 사용 및 접근의 용이성을 도입하며, 이는 일상적이거나 기본적인 활동에서도 일반적으로 상당한 통증을 경험하는 인구에게 특히 유용합니다. 신체적 통증과 운동의 감소는 섬유근육통과 만성 통증 치료의 효능을 더욱 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.

채택된 방법이 원활하게 실행되도록 하기 위해 프로세스 중에 여러 가지 수정이 필요했습니다. rs-fcMRI 스캔을 위한 데이터 수집 중 주기적으로 몇몇 피험자는 통증으로 인해 스캐너에 누워 있는 것이 불편해졌다. 이러한 어려움으로 인해 스캔을 완료하기 위해 다시 돌아가기 전에 스캐너를 잠시 종료해야 하거나 너무 많이 움직여 복구할 수 없는 모션 아티팩트가 발생했습니다. 이 과정에서 사용할 수 없는 데이터를 보상하기 위해 9명의 피험자는 두 번의 T1w 해부학적 스캔을 받았으며, 그 중 더 선명한 스캔이 최종적으로 분석 목적으로 사용되었습니다. MRIQC는 추가 스캔이 수행되지 않은 MRI 데이터의 다른 부분에서 발견된 과도한 머리 움직임을 식별하는 데 사용되었습니다. 0.8mm의 프레임별 변위 임계값을 사용하여 4명의 피험자가 과도한 움직임을 보이는 세션을 하나 이상 가지고 있는 것으로 확인되었습니다. 이러한 세션은 분석에서 제거되었습니다. CONN Toolbox에서 기능적 연결성 분석을 수행하는 연구원들은 분석 중에 발생한 오류를 해결해야 했습니다. 예를 들어, 4명의 피험자는 중간 또는 사후 스캔에 대한 1단계 분석 결과에 시드 기반 연결성(SBC) 맵이 없었으며, 이미 처리되고 노이즈가 제거된 후에도 1단계 설계 매트릭스가 없었습니다. CONN 프로젝트의 이전 반복에서는 기준 스캔만 수집 및 처리된 것으로 확인되었습니다. 그들의 중간 및 사후 스캔은 나중에 가져왔지만, CONN은 이러한 피험자가 당시 데이터를 가지고 있지 않았음에도 불구하고 해당 세션과 관련된 조건/변수를 생성했습니다. 따라서 CONN은 새로 가져온 데이터를 무시했습니다. 해결책은 전처리 단계에서 이러한 주제를 다시 실행하고 이전에 전처리된 데이터를 덮어쓰는 것이었습니다.

방법론적 적응을 다루는 것 외에도 연구자들은 현재 연구의 방법론적 한계도 인식했다. 연구 장치가 할당된 그룹에 남아 있지 않았을 가능성이 있습니다(실제 대 가짜 CES). 가능성은 낮지만, 어느 시점이 되면 의사가 치료를 시작하거나 중단하여 결과를 부정확하게 왜곡할 수 있습니다. 이 제한 사항은 장치 회사 자체에서 해결하며, 장치가 시설로 반환되면 장치를 조사하여 원래 의도한 대로 CES를 일관되게 관리했는지 또는 관리하지 않았는지 확인합니다.  치료 방법의 또 다른 한계는 기기 사용 기록이 정확한 참가자의 자기 보고 및 이해에 크게 의존한다는 것입니다. 장치는 총 사용 시간을 기록하지만 참가자가 직접 사용하지 않고 장치를 켜거나 날짜 및 시간과 같은 다른 사용 측면을 잘못 보고할 가능성이 있습니다. 장치 로그는 반응 편향에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이는 투여된 치료에 대한 부정확한 보고를 의미할 수 있다⁸². 이 문제에 대한 응답으로, 각 참가자와 보다 빈번하고 구조화된 커뮤니케이션 계획을 수립하여 로그와 로그를 완료하는 시기와 방법을 일관되게 상기시키는 것이 몇 가지 이점이 있을 수 있습니다. 또한 장치 자체, 작동 방식, 장치가 제공하는 자극 외에도 장치가 보관하는 기록이 어떻게 개선될 수 있는지에 대한 추가 고려를 초대합니다.

이 연구에서 탐구된 방법은 섬유근육통 연구 및 만성 통증 평가 분야 전반에 걸쳐 상당한 영향을 미칠 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 기존의 섬유근육통 치료 방식과 관련하여, 귀 CES와 비약물적, 비침습적 통증 관리 옵션으로서의 접근성은 기존 방법의 중요한 격차를 해소합니다. 효과가 입증될 경우, CES는 가능한 비약물적 대안을 제공함으로써 오피오이드 진통제 관리 부실의 현재 분위기에 대응할 수 있으며, 중재 및 진단의 침습적 조치로 인한 과도한 추가 통증을 완화할 수 있습니다. 이 연구의 신경 영상 목표는 또한 방법의 함의에서 중요하고 새로운 목적을 제공합니다. 이전에는 섬유근육통의 지표로 검증된 실험실 또는 방사능 소견이 없었기 때문에 진단 시도에 어려움을 겪었다². 기능적 연결성과 섬유근육통에 특이적인 뇌 활동과의 관계를 조사하면 진단 과정과 치료 결정을 크게 변화시켜 두 시스템을 모두 개선할 수 있습니다. 보다 빠르고 신뢰할 수 있는 진단을 통해 이 질병을 앓고 있는 환자의 삶의 질이 향상될 가능성도 있습니다. 그들의 고통은 답이 없을 때, 그리고 그들의 고통이 어느 정도인지 다른 사람이 이해하지 못할 때 더욱 심해진다. 통증 평가의 객관적인 측정을 통해 임상의는 자신이 겪고 있는 상황과 도움을 줄 수 있는 방법을 더 잘 이해할 수 있습니다.

이 연구에 사용된 기술은 섬유근육통 및 그 이상을 진단하고 치료하는 더 나은 방법에 대한 추가 탐구의 문을 엽니다. 섬유근육통은 환자의 자가 보고 및 주관적 평가 조치에 의존하는 유일한 만성 통증 상태가 아니다⁸³. 이 연구에 사용된 신경 영상 기술은 연구자들이 만성 통증을 이해하고 치료하는 데 있어 뇌 활동의 중요성을 계속 조사한다면 진단 및 중재 분야 전반에 걸쳐 광범위하게 적용될 수 있습니다. 귓바퀴 CES 자체가 효과가 입증되고 보다 일반적이고 접근하기 쉬운 치료 옵션이 된다면 도움이 절실히 필요한 인구에게 광범위한 통증 관리 도움을 제공할 수 있습니다. 데이터 분석은 아직 진행 중이므로 설명된 방법을 고수하는 것의 효과에 대해 아직 더 많이 알려져 있지 않습니다. 궁극적으로, 이 연구 결과는 섬유근육통 및 이와 유사한 만성 통증 상태가 미래에 어떻게 해결되어야 하는지에 대한 정보를 제공하고 논거를 제시할 것입니다.

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
3T Siemens MAGNETOM Prisma 스캐너	Siemens Healthineers	N/A	Emory의 웹사이트에서: "Siemens Magnetom Prisma 3T 전신 MR 시스템에는 최대(축당) 강도가 80mT/m이고 슬루 속도가 200T/m/sec 인 최첨단 그라디언트 시스템이 장착되어 있으며, 204개의 수신기 연결이 가능한 64개의 독립적인 RF 수신기 채널이 2채널 RF 송신기가 있습니다. 머리 부위 이미징을 위한 52개 채널이 있는 64채널 머리/목 코일 32채널 머리 전용 코일 머리 척추 어레이 코일용 16개 채널이 있는 20채널 머리/목 코일 유연한 가슴 코일 사지 이미징을 위한 크고 작은 유연한 코일.
Alpha-Stim AID 키트	전기 의료 제품 국제 Inc.	SKU : 500KIT	연구 목적으로 총 50 개의 장치를 주문했습니다 . 사이트에서: "이 장치를 구입하려면 면허가 있는 의료 전문가의 처방전 또는 주문이 필요합니다(미국 내). FDA는 불안, 불면증 및 통증에 대해서만 승인을 받았으며 미국 이외의 지역에서는 우울증에 대한 승인을 받았습니다."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)	Whitfield-Gabrieli 및 Nieto-Castanon	버전 v21a16 (RRID:SCR_009550)	CONN은 기능적 연결성 자기 공명 영상(fcMRI)의 계산, 표시 및 분석을 위한 오픈 소스 SPM 기반 크로스 플랫폼 소프트웨어입니다. CONN은 휴지 상태 데이터(rsfMRI)와 작업 관련 설계를 분석하는 데 사용됩니다.
DSI 스튜디오 ( RRID:SCR_009557)	Fang-Cheng (Frank) Yeh	RRID:SCR_009557	DSI Studio는 뇌 연결을 매핑하고 연구 결과와 신경 심리학적 장애를 연관시키는 트랙토그래피 소프트웨어 도구입니다. DTI(Diffusion Tensor Imaging), GQI(Generalized q-sampling imaging), QSDR(q-space diffeomorphic reconstruction), Fiffusion MRI connectometry 및 generalized deterministic fiber tracking을 포함한 여러 확산 MRI 방법을 집합적으로 구현한 것입니다.
fMRI렙 20.2.5 (RRID:SCR_016216)	NiPreps(NeuroImaging PREProcessing 도구)	버전 20.2.5. (RRID:SCR_016216)	기능적 자기 공명 영상(fMRI) 데이터 전처리 파이프라인은 스캔 수집 프로토콜의 변화에 강하고 사용자 입력을 최소화하는 동시에 쉽게 해석할 수 있고 포괄적인 오류 및 출력 보고를 제공하는 쉽게 액세스할 수 있는 최첨단 인터페이스를 제공하도록 설계되었습니다. 기본 처리 단계(공동 정합, 정규화, 워핑 해제, 노이즈 구성 요소 추출, 세분화, 두개골 제거 등)를 수행하여 작업 기반 또는 휴지 상태 fMRI, 그래프 이론 측정, 표면 또는 볼륨 기반 통계를 포함한 다양한 그룹 수준 분석에 쉽게 제출할 수 있는 출력을 제공합니다.
MRIQC	NiPreps(NeuroImaging PREProcessing tools)		MRIQC는 구조적(T1w 및 T2w) 및 기능적 MRI(자기 공명 영상) 데이터에서 비참조 IQM(이미지 품질 메트릭)을 추출합니다. (분석에 직접 사용되지 않음)
Sammons Preston Jamar 유압 핸드 다이나모미터	Alpha Med Inc.	SKU SAMP5030J1	웹 사이트에서: 악력 강도의 일상적인 검사와 손 외상 및 기능 장애가 있는 고객의 초기 및 지속적인 평가에 이상적입니다. 장치는 운반/보관 케이스, 교정 인증서 및 완전한 지침과 함께 제공됩니다. 1년 동안 보증됩니다. 보증에는 교정이 포함되지 않습니다. 라텍스 프리.
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