이 프로토콜은 자율 신경계에 대한 이 치료의 효과를 측정하기 위해 EEG 지표 및 심박 변이도(HRV)와 같은 잠재적 바이오마커를 포함하여 임상 시험에서 경피적 귀 미주 신경 자극(taVNS)을 적용하는 방법에 대한 정보를 제공합니다.
이 논문에서
요약
초록
여러 연구에서 다양한 질환을 치료하는 데 있어 경피적 귀 미주 신경 자극(taVNS)의 유망한 결과를 입증했습니다. 그러나 이 기술의 신경망과 자율 신경계의 영향을 조사한 기계론적 연구는 없습니다. 이 연구는 taVNS가 EEG 지표, HRV 및 통증 수준에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 설명하는 것을 목표로 합니다. 건강한 피험자는 활성 taVNS 그룹과 가짜 taVNS 그룹의 두 그룹으로 무작위로 할당되었습니다. 뇌파검사(EEG) 및 심박변이도(HRV)는 기준선, 30분 및 30Hz, 200-250μs taVNS 또는 가짜 자극 60분 후에 기록되었으며 지표 간의 차이를 계산했습니다. 미주신경 투영과 관련하여, 일부 연구에서는 뇌 활동, 자율 신경계, 통증 경로를 조절하는 미주 신경의 역할을 입증했습니다. 그러나 이러한 시스템에서 taVNS의 메커니즘을 이해하려면 여전히 더 많은 데이터가 필요합니다. 이러한 맥락에서 이 연구는 이 기술의 생리학적 영향에 대한 심층적인 논의를 위한 데이터를 제공하는 방법을 제시하며, 이는 다양한 조건에서 향후 치료 연구에 도움이 될 수 있습니다.
서론
경귓바퀴 미주 신경 자극술(taVNS)은 수술이 필요 없고 귀의 관골 또는 돌기에 배치된 비침습적 자극 장치를 사용하는 최근의 신경 조절 기술입니다. 결과적으로, 환자가 더 쉽게 접근할 수 있고 더 안전합니다1. 최근 몇 년 동안 taVNS 분야는 주로 간질, 우울증, 이명, 파킨슨병, 내당능 장애, 정신 분열증 및 심방 세동을 포함한 다양한 병리학적 상태에 대한 잠재적 치료 이점을 입증하는 임상 시험에 중점을 두고 빠르게 확장되었습니다2. taVNS와 그것이 중앙 및 주변 시스템의 생물학적 과정에 미치는 영향에 대해 논의할 것이 많습니다. 이상적으로, 생물학적 마커는 미주신경의 귓바퀴 가지가 자극되어 두개내 구조에 영향을 미치고 연구자들이 taVNS가 생리적 기능에 어떤 영향을 미치는지 분석할 수 있음을 입증할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 신뢰할 수 있는 바이오마커가 없으면 taVNS 데이터가 무엇을 의미하고 어떻게 효과적으로 해석하는지 이해하기가 쉽지 않습니다.
뇌파검사(EEG)는 taVNS에 대한 바이오마커를 제공하는 고무적인 이미징 도구입니다. 대뇌 피질 활동을 측정하고 정량화하는 비침습적이고 신뢰할 수 있으며 저렴한 접근 방식입니다 3,4. 이 과정에 따라 우리 그룹은 체계적 검토를 수행하여 taVNS가 대뇌 피질 활동에 영향을 미칠 수 있으며, 주로 낮은 주파수(델타 및 세타)에서 EEG 파워 스펙트럼 활동을 증가시킬 수 있다는 기본 세부 사항을 보여주었습니다. 그러나 더 높은 빈도(알파)에서 다양한 결과가 나타났으며, 억제 작업과 관련된 초기 ERP 구성 요소의 변화도 감지되었습니다. 연구 간에 높은 이질성이 발견되었습니다. 따라서 EEG3로 측정된 뇌 활동에 대한 taVNS의 영향에 대해 보다 강력한 결론을 내리기 위해서는 보다 균질하고 중요하며 잘 계획된 연구가 필수적입니다. taVNS 중 EEG를 평가하면 뇌 진동 활동에 영향을 미치는 모바일, 폐쇄 루프, 모니터링 및 비침습적 자극 도구에 대한 두 가지 기술을 통합하는 향후 연구를 발전시킬 수 있습니다4.
알파 비대칭은 뇌 반구 사이, 특히 전두엽 전극의 상대적인 알파 밴드 활동을 평가하는 것으로, 자주 연구되는 EEG 바이오마커입니다. 이전 문헌에서는 이 바이오마커를 사용하여 뇌의 오른쪽 전두엽이 금단 행동과 관련이 있다고 주장하는 접근-철수 가설 5,6을 분석했습니다. 대조적으로, 왼쪽 정면은 접근 행동과 관련이 있습니다. 알파는 낮은 뇌 활동과 관련이 있기 때문에 뇌 왼쪽의 알파가 증가하면 활동이 적다는 것을 의미하며 접근 행동이 부족함을 나타낼 수 있습니다. 이 개념은 우울증 환자에서 좌측 반구의 알파 밴드(alpha band)의 일부 결과를 설명하는 데 도움이 된다7. 또한 EEG 전극은 신경 세포 집단의 활동을 기록하여 FC(Functional Connectivity) 또는 DMN(Default Mode Network)과 같은 대규모 뇌 네트워크의 변화를 검사합니다7,8.
이를 바탕으로 정량적 뇌파를 사용하여 뇌 활동에 대한 taVNS의 영향을 평가할 수 있습니다. 그러나 미주 신경의 귓바퀴 가지를 통한 비침습적 자극을 강조할 수 있는 특정 지표와 효과를 체계적으로 입증하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
말초에서는 미주신경과 교감신경계가 심장의 수축 및 전기적 기능을 매개한다9. 이 조절은 심장의 심장 박동기 능력을 촉진하고 부비동 탈분극으로 알려진 신체의 생리적 징후를 통해 심장을 조절합니다. 심박변이도(HRV)는 부비동 탈분극의 박동당 변화를 기록하여 부비동 결절(10)에 대한 미주신경 영향을 비침습적으로 설명합니다. 이러한 기능을 감안할 때, HRV는 개인의 웰빙 및 이환율, 사망률 및 스트레스의 가능성과 관련된 저명한 신경심장 기능 바이오마커로 간주되고 연구되었습니다11,12.
taVNS와 관련하여, HRV는 많은 임상시험에서 기록되었으며, 자극은 HRV 9,11,12를 조절하는 것으로 생각되었다. HRV 감소가 교감신경계의 과잉 활동, 염증 반응 및 산화 스트레스와 같은 메커니즘을 통해 다양한 질병의 이환율 및 사망률과 관련이 있다는 점을 고려할 때, taVNS의 미주신경 조절은 HRV와 그 부비동 조절에 직접적인 영향을 미치는 것으로 생각된다13,14. 실제로, 일부 임상시험에서는 이미 taVNS가 건강한 피험자에서 HRV를 증가시킬 수 있다고 밝혀졌으며, 이에 따라 이 가설을 뒷받침하고 있습니다15,16. 그러나 서로 다른 taVNS 매개변수가 HRV에 다르게 영향을 미칠 수 있는지 여부를 더 잘 이해할 필요가 있습니다.
현재로서는 taVNS 신경망과 이 기술의 자율 신경계 효과를 함께 조사한 기계론적 연구는 없습니다. 따라서 이 프로토콜은 taVNS가 EEG 지표 및 HRV에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 평가하고 그 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 또한 taVNS에 대한 응답에 영향을 줄 수 있는 예측 변수를 식별하는 것을 목표로 합니다. taVNS에 대한 반응과 관련된 변수를 이해하면 이 중재의 효과를 극대화하기 위한 향후 임상시험을 설계하는 데 도움이 될 수 있습니다.
프로토콜
모든 연구 절차는 Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital에서 수행되었습니다. 이 프로토콜에 대한 윤리적 승인은 Mass General Brigham IRB(번호 프로토콜 #:2022P003200)로부터 획득했습니다. 암호화된 REDCap(Research Electronic Data Capture) 플랫폼을 사용하여 모든 피험자로부터 정보에 입각한 동의를 얻었습니다( 자료 표 참조). 평가판 등록 번호: NCT05801809.
1. 대상자 선정 및 심사
- 여러 출처를 통해 잠재적인 대상을 식별합니다.
참고: 본 연구를 위해 인간 피험자는 (1) 보스턴 랜드 지역 전역의 공공 장소에 있는 전단지, (2) 인터넷 및 신문 광고, (3) 대중 교통에 게시된 광고(The T), (4) Mass General Brigham Research의 Rally 플랫폼을 통해 식별되었습니다( 자료 표 참조). 본 연구를 위해 44명의 건강한 피험자가 선택되었습니다. - 자격이 있는 피험자에게 연락하거나 연구에 대한 자세한 정보를 제공하기 위해 연락할 수 있도록 전자적으로 허가를 구하십시오.
- 첫 번째 연락 지점(일반적으로 전화 통화 또는 Zoom Enterprise 통화)에서 연구 공동 연구자는 온라인 PR 선별 설문지를 관리합니다. 온라인 사전 심사 절차가 완료되면 공동 연구자가 수집한 정보를 연구의 PI에 가져가 적격성을 확인하기 위한 추가 검토를 받습니다. 그런 다음 사전 심사에서 얻은 데이터를 암호화된 웹 기반 플랫폼(REDCap, 자료 표 참조)에 저장합니다.
- 18세 이상이고 자극에 순진한 피험자(taVNS)를 포함합니다.
- 임산부, 의학적 상태의 존재 및 경귓바퀴 미주 신경 자극에 대한 금기 사항의 존재는 제외됩니다.
2. 장비 세부사항
- 귀의 귓바퀴 부분에 전도성 이어팁이 있는 이어셋(그림 2)으로 구성된 경피적 귓바퀴 미주 신경 자극(taVNS) 장치(그림 3)를 사용합니다.
- 전극을 자극기에 연결하고 능동 자극 중에는 귓바퀴의 심벌즈 콘채를 30Hz, 200-250μs에서 60분 동안 자극합니다.
알림: 장치 및 관련 액세서리에 대한 상업적 세부 정보는 재료 표를 참조하십시오.
3. taVNS 절차
참고: 프로토콜은 방문 1(동의, 심사 및 인구 통계 정보 수집)과 방문 2(평가 및 개입)의 두 가지 방문으로 구성됩니다. 연구의 흐름은 그림 4에서 확인할 수 있습니다.
- 방문 2에서 중재를 받을 피험자를 무작위 배정합니다.
참고: 활성 그룹은 활성 taVNS를 수신하고 가짜 그룹은 가짜 taVNS를 수신합니다. - 시험 기간 동안 피험자, 중재 팀(taVNS 중재를 수행한 공동 조사자/CO-Is) 및 결과 평가자(평가를 수행하거나 데이터를 분석한 CO-IS)를 블라인드 합니다. 관련되지 않은 직원 한 명이 할당 순서를 생성하고, 봉투를 봉인하고, 데이터 수집 또는 분석에 관여하지 않는 다른 직원이 활성 상태(활성 전류) 또는 비활성(가짜)인지 여부에 따라 다른 외부 및 시각적 디스플레이 동일한 장치를 사용하여 개인을 개입에 무작위로 할당하도록 합니다.
- 전자 형식 캡처 시스템(REDCap)을 사용하여 피험자로부터 이 연구를 위한 데이터를 수집합니다. 수행된 다음 평가는 표 1에 표시되어 있습니다.
- 피험자가 도착하면 절차에 대한 정보를 제공하십시오. 먼저, Granot17 및 Nirl18에서 제안한 적응된 프로토콜에 따라 통증 역치에 대해 오른쪽 팔뚝에 열 자극을 사용하고 CPM(Conditioned Pain Modulation)을 위해 찬물을 사용하여 통증 수준과 통증 조절을 평가합니다.
- 먼저 피험자의 오른쪽 팔뚝에 펠티에 서모드(Peltier thermode)( 재료 표 참조)를 적용하여 통증-60 테스트 온도(60-100 NPS에서 60 규모로 통증 경험을 유발하는 온도)를 측정하고 자극 강도가 목표 온도에 도달한 시점부터 7초 동안 지속되는 짧은 열 자극(41-48 °C)을 전달합니다.
- 피험자에게 0 = ''통증 없음''에서 100 = ''상상할 수 있는 최악의 통증'' 범위의 수치 통증 척도(NPS)를 사용하여 통증 강도 수준을 평가하도록 요청합니다.
- 통증-60 온도가 결정되면 해당 온도에서 30초 동안 동일한 효과를 적용하여 테스트 자극을 투여하고 피험자에게 체온화물이 통증-60 온도에 도달한 후 10초, 20초, 30초에 통증 강도 수준을 3번 평가하도록 요청합니다(세 가지 통증 등급의 평균 점수가 계산됩니다).
- 테스트 자극을 전달한 후 5분 후, 조건화된 자극을 위해 10°C에서 12°C로 설정된 욕조에 피험자의 왼손을 30초 동안 담그십시오. 그런 다음 피험자의 오른쪽 팔뚝에 동일한 통증-60 온도를 30초 동안 적용하고(왼손은 여전히 잠겨 있음) 체온이 통증-60 온도에 도달한 후 10초, 20초, 30초에서 통증 강도 수준을 3번 평가하도록 다시 요청합니다.
참고: CPM(Conditioned Pain Modulation) 반응은 테스트 자극의 통증 등급 평균에서 조건 자극 중 통증 등급 평균을 뺀 값의 차이로 계산됩니다.
- 피험자에게 HRV 모니터( 그림 5 및 그림 6 참조)를 배치하도록 요청합니다.
- 다음으로, Bluetooth로 태블릿에 연결된 모니터로 5분 동안(주파수 HF, LF, LF/HF 및 시간 도메인 메트릭을 분석하기 위해) 기준 HRV를 평가합니다.
- 컴퓨터 시스템에 연결된 EEG를 설정하고 약 30분 동안 지속되는 평가(휴식 및 작업 관련)를 시작합니다.
- 다음으로, taVNS 디바이스를 설정합니다.
- 검사하고 70% 알코올 패드로 청소하고 전극을 배치할 피험자의 귀 피부를 준비합니다.
- 다음으로, 식염수를 이완부에 바르고 전극을 귀에 대고 60분 동안 지속되는 자극을 시작합니다.
- taVNS가 30분에 도달하면 5분 동안만 HRV 및 EEG를 다시 기록합니다.
- 60분 동안 자극을 가한 후 피험자의 EEG, HRV 및 통증을 평가하고 시험 전 절차를 반복합니다(아래 참조).
- 약 30분 동안 EEG 및 HRV 평가를 수행합니다.
- 3.4단계에 따라 CPM 평가를 수행합니다.
- 부작용, 피로 및 기분에 대한 평가를 수행합니다.
- 세션을 완료합니다.
4. 후속 조치 절차
- 피험자를 무작위 배정하고 데이터 수집을 완료한 후 데이터 분석을 수행합니다3.
결과
우리는 연구를 맹검 해제하지 않고 첫 번째 무작위 피험자에 대한 예비 기술 분석을 수행했습니다. 이러한 이유로, 이 대상이 어느 무기에 할당되었는지는 알 수 없다. 첫 번째 피험자는 대학 학위를 가진 69세의 비히스패닉계 백인으로 자극 세션 중이나 후에 부작용을 보고하지 않았습니다. 임상 데이터는 표 2에 나타내었다.
또한, 두피 플롯의 지형학적 분포는 기준선, 시술 중 및 시술 후의 세 가지 기간에서 세타, 알파 및 베타 대역에 대한 휴식 상태 EEG에서 생성되었습니다(그림 7). 전두엽 영역에서 비대칭적인 알파 패턴이 발견되었습니다.
그림 1: 양측 전극이 있는 기본 taVNS 장치. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: taVNS 디바이스의 이어셋. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: taVNS 장치 전극의 전도성 이어팁. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 연구 방문 계획. 각 방문에서 수행된 평가의 시간순으로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 64채널 EGI 시스템을 사용한 EEG 세션 중 피험자의 표현. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: EEG 세션 중 피험자의 표현과 taVNS 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7: 지형 분포. 세타(1-3.9Hz), 알파(8-12.9Hz) 및 베타(13-29.9Hz) 전력(범위 35-44dB)(10 x log10 P)의 지형 분포를 보여주는 지형도, 휴지 상태 EEG 중, 개입 전(기준선), 중재 중, 개입 후(후)의 세 가지 다른 순간. 파란색 영역은 낮은 활동을 나타내고 빨간색 영역은 높은 활동을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 동의 및 심사 | 기준선 | 개입 | 개입 후 | |
| 방문 1 (온라인) | 방문 2 | 방문 2 | 방문 2 | |
| 인구 통계 | X | |||
| 병력 | X | |||
| 동의서 | X | |||
| Beck 우울증 인벤토리 | X | |||
| EHI/SF | X | |||
| 임신 테스트기 | X | |||
| 비엠아이(BMIS) | X | X | ||
| VAS-에프 | X | X | X | |
| 뇌 파 | X | X | X | |
| 심박수소 | X | X | X | |
| 증권 시세 표시기 | X | X | ||
| 눈가림 설문지의 성공 | X | |||
| 대략적인 방문 시간 | 60 분 | 60 분 | 60 분 | 30분 |
표 1: 평가 체계. "X"는 각 방문에서 절차가 수행되었음을 나타냅니다.
| 변수 | 인구 통계학적 데이터 | 기준선 | 중재 중 | 개입 후 |
| 나이 (년) | 69 | |||
| 성별 | 여성 | |||
| 민족성 | 비히스패닉 | |||
| 인종 | 백인 | |||
| 교육 수준 | 대학 학위 | |||
| 고통 60 | 47 | . | 44 | |
| 증권 시세 표시기 | 3 | . | 1 | |
| CPM (회계기준) | 4 | . | 5 | |
| 기분 | -6 | . | 9 | |
| 피로 | 5.7 | 6.6 | 6.76 | |
| HRV – 고주파 | 0.046 | 0.066 | 0.584 | |
| HRV – 저주파 | 0.073 | 0.043 | 0.037 |
표 2: 한 피험자를 대표하는 임상 데이터.
토론
경귓바퀴 미주 신경 자극술(taVNS)은 여러 신경 정신 질환을 해결하기 위한 유망한 치료 수단으로 부상하고 있습니다. 우울증 및 불안과 같은 기분 장애는 특히 COVID-19 팬데믹 이후 전 세계적으로 심각한 건강 부담을 초래합니다19. taVNS를 탐구한 최근 연구는 이러한 장애와 관련된 증상을 완화할 수 있는 잠재력을 보여주었습니다.
미주신경은 뇌-장 축과 감정 반응 조절에 중추적인 역할을 한다20. taVNS를 통한 미주신경의 자극은 기분 조절에 중요한 세로토닌과 노르에피네프린을 포함한 신경전달물질의 활동을 조절하는 것으로 생각됩니다. 건강한 피험자를 대상으로 한 초기 임상시험에서 taVNS의 타당성과 안전성이 입증되어 기분 장애에 대한 비약물적 치료법으로서의 잠재력을 시사했다21. 더욱이, 최근의 메타 분석에 따르면 약 80%의 연구가 이 프로토콜에서 선택한 매개변수를 사용했으며, 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 또한 양측 자극이 심혈관 사건의 가능성을 크게 증가시키지 않지만 실제로 미주 자극의 효과를 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 우리는 이 연구에서 임상 집단에 대한 추가 연구의 기반을 강화하고, 양측 자극을 제안하고, 특정 기분 관련 신경 경로를 표적으로 하는 개별화된 taVNS 프로토콜을 개발하기 위한 기반을 제공하는 긍정적인 결과를 기대합니다.
마찬가지로, 섬유근육통 및 신경병증성 통증과 같은 만성 통증 질환은 제한된 치료 옵션과 오피오이드 의존의 위험으로 인해 심각한 문제를 야기합니다. taVNS는 이 시나리오에서 한 줄기 희망을 제공합니다. 미주신경을 자극함으로써, taVNS는 내인성 오피오이드의 방출을 촉발하고 하행 통증 경로를 통해 통증 신호를 완화할 수 있다22. 건강한 피험자를 대상으로 한 이전 연구에서는 실험적 통증 인식을 줄이는 데 있어 taVNS의 잠재력이 밝혀졌다23; 그러나 그 결과는 여전히 결정적이지 않습니다. 향후 연구에서 우리는 포괄적인 감각 테스트 세트를 통해 건강한 피험자의 통증 처리 특성을 평가하여 프로토콜을 검증하는 중요한 초기 단계를 제공할 것입니다.
현재 연구 방법의 한계는 더 많은 중재 및 후속 평가 세션이 없다는 것입니다. 따라서 장기간에 걸쳐 효과 크기를 측정하는 것은 불가능합니다. 또한 이 연구는 건강한 피험자로 제한되며, 이는 의학적 또는 심리적 장애가 있는 다른 인구 집단에서 테스트한 경우 다른 결과를 의미합니다.
결론적으로, taVNS는 무엇보다도 기분 장애와 만성 통증 질환을 해결하는 데 중요한 가능성을 가지고 있습니다. 이 연구는 생리학적 과정에 대한 taVNS의 안전성, 타당성 및 일반적인 효과에 대한 통찰력을 제공하여 taVNS가 신경 생리학적 메커니즘에 미치는 영향에 대한 기본 이해를 확립하고 기술의 잠재적 치료 가치에 대한 확신을 촉진합니다.
공개 사항
H.C.와 J.S.는 일반적인 뇌 질환을 치료하기 위해 taVNS와 같은 신경 조절 기술을 개발하는 회사인 Neurive Co.와 직접 관련이 있습니다. F.F.는 NIH 보조금과 Neurive의 컨설팅으로 지원됩니다. Spaulding Rehabilitation Hospital은 이 연구의 후원자인 Neurive, Co., Ltd.로부터 중요한 선물을 받았습니다. 재정적 이해관계는 SRH의 소유주인 Mass General Brigham의 이해 상충 정책에 따라 검토 및 관리되었습니다.
감사의 글
저자는 연구팀(Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels)에게 감사한다.
재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| 관절 암 | 전기 측지학, Inc. | ||
| 베이비 샴푸 | Dynarex | 1396 | |
| 충전 케이블 | NEURIVE Co. | ||
| 컴퓨터 | Apple | YM92704U4PC | |
| Condutive eartip | NEURIVE Co. | ||
| 이어셋 | NEURIVE Co. | ||
| EEG 64채널 캡 | 전기 측지선, Inc. | H11333 | |
| 심박수 센서 | 극M311370175396 | ||
| 모니터 | Dell | REVA01 | |
| Net Amps 300 | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| 펠티에 thermode | 고급 의료 시스템, Ramat Yishai, Isreal | ||
| 염화칼륨(건조) | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| Rally | Mass General Brigham Research | 온라인 플랫폼 | |
| Research Electronic Data Capture (REDCap) | Vanderbilt | 웹 기반 소프트웨어 플랫폼 | |
| Thermosensory Stimulator | Medoc Ltd | 1241 | |
| Transauricular vagus nerve | stimulator NEURIVE Co. |
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