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방법 논문

쥐 당뇨병성 심근병증 모델의 모델링 및 평가

2.2K 조회수

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DOI:

10.3791/67189

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2024년 11월 29일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, 2Laboratory of Cardiac Structure and Function, Institute of Cardiovascular Diseases, West China Hospital, Sichuan University, 3Cardiac Structure and Function Research Key Laboratory of Sichuan Province, West China Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 프로토콜은 고지방 식단 수유와 스트렙토조토신 주사의 조합을 통해 당뇨병성 심근병증을 유발하는 방법을 설명합니다. 이 접근 방식은 당뇨병성 심근병증에 대한 과학적 연구를 위한 신뢰할 수 있는 프레임워크를 제공하고 임상 치료 적용을 위한 잠재적인 방법을 탐색하는 것을 목표로 합니다.

초록

제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 주요 사망 원인인 당뇨병성 심근병증(DbCM)의 근본적인 병태생리학적 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. T2DM과 관련된 심근 독성은 지방 독성, 포도당 독성, 산화 스트레스, 심장 효율 저하 및 지방자멸사와 같은 요인에 기인합니다. 쥐와 비교했을 때, 쥐는 동물 실험에 대한 접근성, 비용 효율성 및 적용 범위가 더 넓습니다. 인슐린 저항성과 인슐린 분비 장애는 T2DM의 병태생리학에서 중요한 요소입니다. 고지방 식단(HFD) 섭식과 스트렙토조토신(STZ) 주사의 조합으로 유도된 인간 DbCM의 진행을 복제하는 새로운 비유전적 쥐 모델을 소개합니다. 이 연구에서는 야생형 C57BL/6J 마우스를 사용하여 12주 동안 HFD 요법을 투여한 후 추가로 12주 동안 STZ를 복강 내 주사하여 T2DM의 특징적인 징후를 유도했습니다. 경구용 포도당 내성 검사를 실시하고 혈청 인슐린 농도를 측정하여 인슐린 저항성 발달과 인슐린 분비 부족을 확인했습니다. 심장 구조와 기능은 비침습적 경흉부 심장초음파를 통해 엄격하게 평가되었습니다. Masson의 트리크롬 염색 및 밀 배아 응집소(WGA) 염색을 통해 병리학적 특성을 평가하여 DbCM과 관련된 병리학적 특징을 밝혔습니다. 따라서 DbCM의 비유전적 쥐 모델을 확립하기 위한 강력하고 다양한 방법을 제공합니다.

서론

제2형 당뇨병(T2DM)은 점진적으로 증가하는 글로벌 건강 문제로, 영향을 받는 개인의 이환율 및 사망률의 주요 원인으로 자리 잡고 있습니다. T2DM의 유병률은 비만 유행병의 증가와 밀접한 관련이 있습니다 1,2. T2DM 환자의 1/3 이상은 관상동맥 질환, 고혈압 및 심장판막 질환과 독립적으로 발생하는 심근 기능 장애를 특징으로 하는 당뇨병성 심근병증(DbCM)이라는 뚜렷한 심혈관 표현형을 보입니다3. 새로운 증거에 따르면 당뇨병 환자의 약 20%가 예후와 밀접한 관련이 있는 상태인심부전 발병 3 경향이 있다고 합니다4. DbCM의 여러 병태생리학적 기전이 제안되었는데, 염증5, 심장 리모델링 및 기능 장애6, 미토콘드리아 기능 장애7, 산화 스트레스8, 대사 장애9 등이 있다. 광범위한 연구에도 불구하고 메커니즘의 전체 스펙트럼과 DbCM에 대한 개별적인 기여는 여전히 불완전하게 이해되고 있다10. 따라서 잘 정립된 전임상 동물 모델은 이 질환에 대한 연구를 진전시키는 데 필수적입니다.

T2DM은 인슐린 저항성과 진행성 인슐린 기능 저하11를 특징으로 하며, 대부분은 과체중 또는 비만이다12. 본 연구에서는 선행 연구를 기반으로 고지방 다이어트(HFD) 수유와 스트렙토조토신(STZ) 주사를 결합한 DbCM의 안정적이고 변형된 쥐 모델을 확립하였다. T2DM에서 인슐린 저항성과 췌장 β세포 파괴는 이 질병의 병태생리학에 기여한다12. 이 모델은 T2DM의 두 가지 주요 위험 요소를 활용합니다. 특히, HFD를 투여받은 마우스는 인슐린 저항성을 발생시키며, 후속 STZ 주사는 췌장도 β세포 기능을 더욱 손상시켜 T2DM과 유사한 병태생리학의 진행을 크게 초래합니다. 스트렙토마이세스 아크로모게네스(Streptomyces achromogenes)에서 분리된 STZ는 1963년 췌장섬 β세포의 선택적 파괴와 당뇨병 유발 특성으로 인해 처음 기술되었습니다13. STZ 치료 모델에는 두 가지가 있습니다: 상대적으로 높은 용량의 STZ를 투여하면 단기 심근병증 모델이 나타나고, 저용량의 STZ 주사를 반복하면 자연적으로 DbCM으로 진행되는 T2DM 모델이 나타납니다. 후자의 방법의 결과로, 동물은 인간 T2DM의 특징인 고혈당증, 다갈증 및 다뇨증이 발생하며 자연적으로 DbCM이 발생합니다.

본 연구는 HFD를 투여한 후 복강내 STZ 주사(30mg/kg)를 투여한 야생형 C57BL/6J 마우스가 실험이 끝날 때까지 DbCM의 특성과 일치하는 심장 기능, 형태 및 조직학을 나타냈다는 것을 발견했습니다. 이 접근 방식은 쥐 DbCM 모델을 설정하는 효과적인 방법을 제공합니다.

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프로토콜

모든 절차는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에서 제시한 실험 동물의 관리 및 사용 가이드(NIH 간행물 번호 85-23, 1996년 개정)에 따라 동물 연구에 대한 제도적 지침을 따랐습니다. 모든 동물 실험은 쓰촨 대학교 동물 관리 윤리 위원회와 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 수컷 C57BL/6J 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.(중국)에서 구입했습니다. 실험 기간 동안 생쥐는 24°C의 통제된 조건과 12시간의 규정된 명암 주기에서 사육되었으며 음식과 물에 대한 자유로움을 얻었습니다.

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그림 1: 개략적 실험 타임라인. HFD/STZ 및 ND 그룹에 사용된 마우스는 모두 약 7-8주령이었습니다. 각 마우스의 체중과 무작위 혈당 수치를 매주 기록했습니다. 12주 및 24주 섭식 간격에서 마우스의 대사 표현형은 경구 포도당 내성 검사(OGTT) 및 혈청 인슐린 수치 측정으로 평가되었습니다. 또한 심장초음파검사는 기준선(0주), 12주 및 24주에서 평가되었습니다. 24주간의 먹이 기간이 지난 후, 생쥐는 안락사되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

1. HFD 먹이기

  1. 수컷 C57BL/6J 마우스(7-8주령)에게 24주 동안 일반 식단(ND) 또는 HFD(60% kcal 지방)를 먹이십시오.
  2. 4주마다 각 마우스의 체중을 기록합니다. 체중 곡선이 12주 이전에 유사한 상향 패턴을 보이는지 확인하고 HFD 그룹에서 더 가파른 경사가 관찰되는지 확인합니다.

2. STZ 용액 준비 및 주입

알림: STZ는 실온(RT)에서 높은 불안정성으로 인한 성능 저하를 방지하기 위해 -20°C에서 보관하십시오. 주입 5분 이내에 STZ와 구연산염 완충액을 즉시 혼합하십시오.

  1. 구연산염 완충액을 준비합니다. 구연산 2.1g(상대 분자량: 210.14)의 무게를 달고 증류수 100mL에 완전히 용해시켜 용액 A를 준비합니다. 2.94g의 구연산나트륨 (상대 분자량 : 294.10)의 무게를 측정하고 증류수 100mL에 완전히 용해시켜 용액 B를 제조합니다.용액 A와 B를 1 : 1.32 비율로 혼합하여 구연산 작동 용액을 얻는다. 0.45μm 필터 멤브레인을 사용하여 불순물을 걸러냅니다.
  2. STZ 1g의 무게를 측정하고 준비된 혼합 구연산 작업 용액 100mL에 완전히 용해시킵니다. 생성된 STZ 용액을 4°C에서 보관합니다. 가능할 때마다 STZ 용액의 주입이 30분 이내에 발생하는지 확인하십시오.
  3. 1mL 주사기를 사용하여 HFD/STZ 그룹의 마우스에게 7일 연속으로 30mg/kg의 STZ가 포함된 용액을 복강내 주사하는 동시에 ND 그룹의 마우스에는 동일한 양의 구연산염 완충액(0.1mmol/L, pH = 4.5)을 제공합니다.
  4. 최종 주사 후 1주일 후 혈당 수치를 분석합니다. 16.7mmol/L를 초과하는 무작위 혈당 농도를 보이는 마우스를 T2DM 마우스로 분류합니다.
    1. 마우스를 고정 장치에 조심스럽게 놓고 꼬리가 완전히 바깥쪽으로 뻗어 있도록 합니다.
    2. 채혈하기 전에 꼬리의 채혈 부위를 70% 알코올 면봉으로 철저히 소독하여 살균과 청결을 유지하십시오.
    3. 끝이 뾰족한 바늘로 꼬리 정맥에 삽입하여 끝에서 바닥으로 3-4mm 깊이로 전진합니다. 바늘이 제자리에 단단히 고정되면 꼬리 윗부분을 부드럽게 짜서 혈류를 촉진합니다.
    4. 마우스에서 약 10μL의 혈액을 채취하고 수집된 혈액을 전용 테스트 스트립에 조심스럽게 바릅니다. 혈액이 흡수되면 혈당 측정기는 즉시 혈당 판독값을 표시합니다.

3. 경구용 포도당 내성 검사(OGTT)14

  1. OGTT 이전에는 각 마우스가 물에 제한 없이 접근할 수 있는 동안 14시간 동안 밤새 금식합니다.
  2. 약 10mL의 20% 포도당 용액을 준비합니다. OGTT 동안 각 마우스에 구강 배당을 통해 1g/kg 포도당을 투여합니다.
  3. 투여 즉시 (0 분), 15 분, 30 분, 60 분 및 투여 후 120 분의 여러 시점에서 혈당 수치를 모니터링합니다.

4. 심장 기능의 심장 초음파 평가

  1. HFD 또는 ND를 수유한 후 기준선(0주), 12주 및 24주에 각 마우스에 대해 심장초음파를 실시합니다.
  2. 심장초음파검사를 하기 전에 마취기를 사용하여 100% 산소가 투여되는 3% 이소플루란을 흡입하여 마우스를 마취합니다. 마우스가 톱니 핀셋을 사용하여 피부를 꼬집거나 발가락과 꼬리를 자극하는 데 반응을 보이지 않는지 확인합니다. 마취 중 건조를 방지하기 위해 눈에 동물용 연고를 바르십시오.
  3. 체온을 유지하기 위해 마우스를 가열 패드에 놓고 발톱을 전극에 고정하여 안정적인 누운 자세를 보장합니다. 목표 심박수를 분당 약 450회씩 유지하기 위해 유지 마취를 위해 이소플루란 농도를 1%-2% 사이로 조정합니다.
  4. 제모 크림을 사용하여 쥐의 털을 제거하고 가슴에 초음파 젤을 바릅니다. 심장초음파검사 후 멸균 식염수가 함유된 제모 크림과 초음파 젤을 제거합니다.
  5. 50MHz 프로브로 심장 기능 및 구조적 매개변수를 평가합니다.
    1. 최적의 좌심실(LV) 장축 view, 프로브를 동물의 가슴 왼쪽에 배치하십시오.
    2. 개별 해부학적 구조에 따라 노치가 오른쪽 어깨를 향하도록 하여 왼쪽 흉골 선을 기준으로 15°에서 45° 사이에서 프로브를 시계 반대 방향으로 회전합니다. B 모드15에서 x축과 y축을 조정합니다.
      참고: 적절한 LV 장축 보기에는 (i) 대동맥 판막과 대동맥근; (ii) LV 챔버가 뷰의 중앙에 위치하는 경우; (iii) 베이스-에이펙스 축은 트랜스듀서(16)와 평행해야 합니다.
    3. M 모드 2x를 눌러 측정 라인을 표시합니다. 이 선을 유두 근육 수준에 위치시킵니다. 그런 다음 정확성을 보장하기 위해 최소 3개의 연속 심장 박동을 측정합니다. Save Clip 을 눌러 시리즈의 시네 루프를 저장합니다.
    4. 수축기 말 차원을 ECG T파와 일치하는 위상으로 확인하고, 이완기 말 차원을 ECG R파에 해당하는 위상으로 결정합니다.
    5. 작동 패드를 기울여 왼쪽 상단 모서리가 가장 낮고 오른쪽 하단 모서리가 가장 높은지 확인합니다. 심장의 장축과 평행하게 마우스의 심장 정점 방향을 따라 관통하도록 프로브를 조정하여 경정점 4챔버 view.
    6. C(컬러 도플러) 및 PW(PW 도플러) 모드를 연속적으로 선택하고, 샘플 볼륨을 가장 높은 속도 지점에 배치하고, 혈류 방향과 일치하도록 샘플링 방향을 조정하고, 승모판 혈역학 정보(E 및 A파)를 기록합니다16. Save Clip을 눌러 시리즈의 시네 루프를 저장합니다.
  6. 쥐가 의식을 되찾을 수 있도록 이소플루란 흡입을 중지합니다. 동물을 0주와 12주 표시에서 12시간 명/암 주기로 통제된 환경에 수용된 우리로 되돌립니다. 24주 심초음파 평가 후, 이소플루란 흡입 후 경추 탈구를 통해 생쥐를 인도적으로 안락사시킵니다.
  7. 워크스테이션 동글을 사용하여 박출률(EF), 분획 단축(FS), 좌심실 후벽(LVPW), 좌심실 내경(LVID), 심실 중격(IVS) 및 E/A 비율을 분석합니다.

5. 조직학적 염색

  1. 24주 표시에서 심초음파 분석을 완료한 후 이소플루란 흡입 후 척수 탈구로 마우스를 안락사시킵니다.
  2. 안과 가위와 핀셋을 사용하여 마우스를 해부합니다. 심장이 완전히 노출되도록 갈비뼈를 조심스럽게 절단하십시오.
  3. 간이 창백해질 때까지 식염수로 정점을 통해 심장을 관류하면 성공적인 관류를 나타냅니다. 심장을 제거하고 식염수로 철저히 헹구어 혈액을 완전히 제거하십시오.
  4. 파라핀 임베딩수행 17.
    1. 최소 24시간 동안 RT에서 4% 포르말린으로 심장을 고정합니다.
    2. 심장이 들어있는 탈수 상자를 탈수기에 넣고 65 ° C에서 그라디언트 알코올과 왁스 침출을 포함한 점진적인 탈수 과정을 거칩니다.
  5. 조직 절편을 준비합니다17.
    1. 유두근이 포함된 트리밍된 왁스 블록을 4μm 두께로 슬라이스하기 위해 마이크로톰에 넣고 병리학적 염색을 위해 RT에 보관합니다.
  6. Masson의 trichrome18 및 밀 배아 응집소(WGA)19 염색을 사용하여 염색을 수행합니다.

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결과

이 연구는 마우스를 ND 그룹과 HFD/STZ 그룹의 두 그룹으로 무작위로 할당하는 것을 포함했으며, 각 그룹에는 6마리의 마우스가 있었습니다. 먹이를 먹은 지 24주 후에 최종 심장초음파검사와 OGTT 검사를 실시한 후, 생쥐는 조직학적 평가를 위해 심장 조직을 적출하기 위해 안락사되었습니다.

HFD/STZ는 명백한 체중 증가를 일으켜 12주 만에 최고조에 달했으며, ND 그룹에 비해 유의하게 높았습니다. STZ 투여 후, HFD/STZ 그룹의 마우스에서 체중의 현저한 감소가 관찰되었습니다. 대조적으로, ND 그룹의 마우스는 이후 12주 동안 체중이 꾸준히 증가했습니다(그림 2A). HFD/STZ 그룹의 무작위 혈당 수치는 전체 수유 시간 동안 ND 그룹보다 항상 유의하게 높았습니다(그림 2B). HFD/STZ 그룹의 OGTT 곡선은 ND 그룹보다 유의하게 높았습니다. 두...

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토론

전 세계적으로 당뇨병 및 이와 관련된 심혈관 합병증이 널리 퍼져 있다는 점을 감안할 때, 기저에 깔린 분자 기전을 밝히고 당뇨병에 대한 예방 및 치료 전략을 시급히 개발해야 할 필요가 있다20. T2DM 환자의 심혈관 합병증 중 하나인 DbCM의 발병 기전은 아직 불분명하며, 예방과 치료를 위한 효과적인 접근법이 없다21. 인간 심장의 병태생리학적 과정을 정확하게 모방하는 신뢰할 수 있는 전임상 모델이 없다는 것은 DbCM 메커니즘을 조사하기 위해 특별히 설계된 안정적이고 효과적인 모델 개발의 중요성을 강조합니다.

우리가 제시하는 프로토콜은 T2DM 관련 심근 기능 장애를 연구하기 위한 강력한 도구 역할을 하는 DbCM 마우스 모델을 생성하기 위한 잘 정립되고 안정적인 방법을 간략하게 설명합니다. 인슐린 저항성을 유도하기 위한 HFD ...

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공개 사항

저자는 공개할 내용이 없습니다.

감사의 글

이 연구는 중국 국립자연과학재단(National Natural Science Foundation of China)의 지원을 받았습니다(보조금 번호: U23A20395, 81900258, 82170375). 쓰촨성 과학기술부 핵심 연구 개발 프로젝트(2022ZDZX0020); 중국 의학 협회 심혈관 지부(CSC) 임상 연구 특별 기금 프로젝트(CSCF2020B04); 1· 3· 5 쓰촨성 대학교 중국 서부 병원 프로젝트(ZYGD23021). 소동물 초음파에 도움을 주신 Qing Yang(쓰촨대학교 West China Hospital, Animal Imaging Core Facilities)에게 감사드립니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
동물 종양 측정 시스템Fujifilm Visual SonicsVEVO 3100심초음파 검사
혈당계YuwellGU100혈당 수치 평가
구연산Sigma-Aldrich251275
IsofluraneRWD 생명 과학R510-22마취
Isoflurane 기화기RWD 생명 과학R500마취
마우스 인슐린 (INS) ELISA 키트Wuhan Feiyue Biotechnology Co., LtdFY-EM14029혈청 인슐린 수치 평가
Nair 제모 크림Nair255g
60 % kcal 지방으로 쥐 설치류 다이어트Research Diets IncD12492고지방 다이어트 피드
구연산 나트륨시그마 - 알드리치S4641
멸균 필터Merck MilliporeSLHV033N
StreptozocinSolarbioS8050
초음파 젤KepplerKL-250심초음파
워크스테이션 동글Fujifilm Visual SonicsVevo LAB심초음파 데이터 분석
의 털 제거

참고문헌

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  18. staining experiment report. , Servicebio. At https://www.servicebio.com/data-detail?id=5588&code=RSSYBG (2022).
  19. Paraffin WGA staining protocol. , Servicebio. At https://www.servicebio.com/data-detail?id=5041&code=MYYGSYBG (2022).
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