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방법 논문

토끼 모델에서 시신경 파쇄를 위한 외과적 접근 방식

1.9K 조회수

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DOI:

10.3791/67415

⸱

2025년 7월 8일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

이 논문에서

요약

이 논문은 표준 안과 수술 기법을 사용하여 토끼 모델에서 시신경 압착을 수행하기 위한 자세한 지침을 제시합니다.

초록

시신경 크러쉬(ONC)는 시신경병증의 메커니즘과 잠재적인 치료 개입을 모델링하고 연구하는 데 사용되는 실험 기술입니다. ONC 연구는 주로 설치류 모델을 사용했습니다. 그러나 이러한 모델은 인간과 현저한 해부학적, 생리학적으로 차이를 보여 잠재적으로 번역 가능성을 제한할 수 있습니다. 여기에서는 인간의 눈과 더 유사한 구체 치수를 가진 종인 토끼에서 ONC 모델을 달성하기 위한 수술 기술에 대해 설명합니다. 개발된 수술 기법은 사시 및 안구 성형 수술에 사용되는 안과 수술 기법을 활용하며, 뼈창이나 안구 절개술을 만들 필요가 없습니다. 이 모델은 ONC 전후에 다양한 조명 조건과 VEP(Visual Evoked Potentials)에서 동공 반응에 대한 평가를 통해 검증되었습니다. 그 결과, 치료되지 않은 반대쪽 눈과 비교했을 때 ONC 눈에서 동공 반응과 VEP 진폭이 모두 유의하게 감소했으며, 이는 예상대로 손상 후 시각 기능의 상실을 나타냅니다. 이 수술 기법은 시신경 손상을 탐색하고 잠재적인 치료 전략을 테스트하기 위한 모델을 제공할 수 있으며, 안구 신경 퇴행성 질환을 이해하고 치료하는 데 더 넓은 영향을 미칠 수 있습니다.

서론

시신경 파쇄(ONC) 기법은 시신경병증을 조사하는 데 필요한 제어된 시신경 손상 모델을 생성하기 위한 실험적 접근법입니다 1,2,3. ONC 모델은 축삭 손상 및 망막 신경절 세포 변성을 유발하여 시신경에 국소적인 손상을 유도함으로써 외상성 시신경병증 및 녹내장과 같은 다양한 시신경병증의 병리학적 특성 중 일부를 시뮬레이션합니다 4,5,6,7. 이 통제된 모델은 안과 및 신경과학 내에서 신경 손상, 퇴행 및 잠재적 재생의 기저에 있는 메커니즘에 대한 자세한 탐구를 가능하게 합니다 8,9,10,11,12,13,14.

ONC 기술의 적용 및 관련 연구는 설치류 모델을 사용하여 광범위하게 적용되었으며 크기, 취급 용이성 및 낮은 유지 보수 비용 측면에서 장점이 있습니다. 또한 설치류는 유전자 치료 및 분자 중재에 필수적인 다양한 유전자 조작 도구를 제공합니다 12,14,15. 이러한 이점에도 불구하고 설치류와 인간 사이의 상당한 해부학적, 생리학적 차이로 인해 번역 가능성에 잠재적인 제한이 있습니다. 설치류에서 개발된 치료 기술은 눈 크기의 큰 차이로 인해 인간에게 적용되지 않을 수 있습니다(쥐의 축 방향 길이 6.3mm,16mm, 인간의 22.5mm). 토끼 눈은 인간의 눈 크기(토끼 축 길이 15.3mm17,18)를 더 정확하게 모방하여 설치류보다 수술 기술 및 약동학 연구 개발에 더 나은 모델을 제공합니다. ONC 모델에는 토끼가 사용되었지만, 현재 보고서에서는 수술 기법을 적절하게 설명하지 못하거나 칸토토미 또는 뼈창을 사용하지 않는다 19,20,21,22,23,24,25. 토끼와 인간의 눈 사이에는 해부학적 차이점이 있는데, 즉, 수초신경의 존재, 상대적으로 무혈성 망막, 콜라겐 lamina cribrosa의 부족으로 완전한 번역성을 제한합니다. 그럼에도 불구하고, 토끼는 여전히 궁극적인 인간 번역을 위한 디딤돌 역할을 할 수 있다.

ONC 기술은 돼지 4,6, 염소 5,9 및 인간이 아닌 영장류 5,26와 같은 대형 동물 모델에서 보고되었지만 절차의 복잡성 및/또는 이러한 모델의 비용으로 인해 적용 가능성이 제한됩니다. 따라서 토끼는 경제적이며 충분히 큰 눈을 가진 중간 지점을 제공합니다.

이러한 요구를 해결하기 위해 본 연구는 토끼 모델에 맞게 개선된 외과적 종양 치료 기법을 소개합니다. 토끼에 ONC 기술을 적용함으로써 현재 동물 모델의 격차를 해소하고 시신경 손상 및 신경 퇴행성 질환에 대한 이해를 높이며 새로운 치료 전략을 개발하는 것을 목표로 합니다.

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프로토콜

본 연구에서는 뉴질랜드 흰 토끼(4.4-4.8kg)를 활용하였다. 동물 실험의 설계는 안과 및 시력 연구에서 동물을 사용하기 위한 ARVO 지침을 준수했습니다. 스탠포드 대학 기관 동물 관리 및 사용 위원회(Stanford University Institutional Animal Care and Use Committee)는 이러한 실험을 검토하고 승인했습니다(프로토콜 번호: APLAC-33781).

1. 온씨

  1. 수의학 서비스 센터(VSC) 지침에 따라 토끼(n = 4)를 마취하여 토끼가 절차 전반에 걸쳐 적절하게 진정되고 통증이 없는지 확인합니다. 간단히 케타민(30mg/kg)과 자일라진(3mg/kg)을 피하로 투여합니다.
    참고: 마취 수술 평면은 발가락 꼬집음 및 턱 긴장도를 포함한 여러 마취 깊이 매개변수를 평가하여 확인합니다.
  2. 시술 시작 시 진통제를 위해 부프레노르핀 서방형(0.15mg/kg)을 피하로 투여하고 원활한 회복을 위해 마로피탄트 구연산염(2mg/kg)을 투여합니다. 건강을 보장하기 위해 5-15분마다 동물의 활력 징후와 마취 깊이를 모니터링하십시오.
  3. 전기 발열 패드 또는 순환 물 담요와 같은 열원을 제공하고 체온에 따라 설정을 조정하십시오.
  4. 필요에 따라 마취를 유지하기 위해 안면 마스크에 1-4% 이소플루란 또는 1-6% 세보플루란을 제공합니다.
  5. 프로파라카인(0.5%), 페닐에프린(2.5%), 트로피카마이드(1%) 안약을 시술 약 5-15분 전에 투여합니다.
    참고: 안약은 국소 마취와 동공 확장27을 제공합니다.
  6. 토끼를 옆으로 눕히고 오른쪽 눈이 노출되도록 합니다(그림 1). 5% 베타딘 용액을 눈, 속눈썹, 안구 주위 피부에 바르고 표준 무균 기술을 사용하여 살균합니다.
  7. 추가적인 국소 마취를 위해 프로파라카인 점안액을 한 번 더 투여합니다.
  8. 불임 상태를 유지하려면 동물에게 랩을 씌우고(28) 오른쪽 눈 위에 눈 크기의 작은 구멍을 남긴다(그림 1).
    1. 각 접착 랩 시트의 위쪽과 아래쪽 가장자리만 테이블 아래쪽에 부착되어 무균 상태를 방해하지 않으므로 반드시 취급하십시오.
    2. 멸균 장갑을 착용하고 시술 중 모든 오토클레이브 수술 기구가 멸균 영역 내에 남아 있는지 확인하십시오. 각 동물에 대해 새로운 도구 세트를 사용하십시오.
  9. 윤부 근처의 상말초 각막을 통해 부분 두께의 각막 견인 봉합사(8-0)를 배치하여 눈을 부드럽게 절제하여 토끼의 상위에 위치한 시신경에 더 쉽게 접근할 수 있도록 합니다(그림 2A).
  10. 10시부터 2시까지 Westcott 가위와 0.12mm 집게를 사용하여 결막 복막절개술(즉, 각막 주위의 결막을 절개하는 것)29 을 수행합니다.
  11. Wescott 가위를 사용하여 장부낭을 조심스럽게 둔화하여 아래에 있는 상직근과 상사근을 노출시킵니다.
  12. 근육 고리를 사용하여 상부 근육을 분리합니다(그림 2B).
  13. 표준 사시 기술30 (그림 2C)을 사용하여 양팔 봉합사(8-0)로 구부러진 근육을 고정합니다. 간단히 말해서, 상근육의 중심을 통해 봉합사를 완전히 두껍게 통과시키고 외과 의사의 매듭을 사용하여 묶습니다. 그런 다음 중앙에서 근육 가장자리까지 근육의 길이를 통해 바늘 부분 두께를 통과시킵니다. 바늘을 백핸드로 장전하고 근육 아래쪽에서 앞으로 전체 두께로 통과시킵니다. 바늘 홀더를 고리에 통과시켜 바늘을 잡습니다.
    알림: 바늘을 당기면 근육의 절반이 조여지고 잠깁니다. 그런 다음 두 번째 바늘을 사용하여 전반부의 거울 이미지에서 근육의 나머지 절반을 고정합니다.
  14. Wescott 가위를 사용하여 지구본에서 근육을 분리하고 근육에 놓인 봉합사가 절단되지 않도록 합니다.
  15. 각막 봉합사로 지구를 부드럽게 삽입하고 근육 봉합사를 상부로 후퇴시켜 원추 내 안와 공간을 노출시킵니다(그림 2D).
  16. 주변 안와 조직을 부드럽게 둔화하여 시신경을 완전히 노출시킵니다.
    1. 안와에서 조직을 절단하지 말고 둔기 해부만 사용하십시오. 와류 정맥을 손상시키지 마십시오(그림 2D).
    2. 필요한 경우 근육 고리를 사용하여 시신경을 찾아 분리합니다(그림 2E).
      참고: 토끼의 시신경은 약간 우월하며 백색 지방을 포함한 후안와 조직으로 둘러싸여 있습니다. 신경은 흰색이며 직경은 약 1mm입니다. 긴 후방 섬모 동맥은 시신경두보다 아래쪽인 3시와 9시 방향의 경락을 따라 흐르며 신경을 국한시키는 가이드 역할을 할 수 있습니다31.
  17. Clamp 바늘 홀더를 사용하여 시신경을 60초 동안 눌러 압착 부상을 유도한 후 눈에 띄는 표시가 나타납니다(그림 2F, G). 크러쉬 부위는 안과 동맥 손상을 방지하기 위해 시신경 머리의 약 3mm 뒤쪽에 있습니다. 잠금 바늘 홀더를 사용하여 모든 ONC 치료에 일관된 힘이 가해지도록 하여 토끼 사이에서 유사한 시신경 손상을 초래합니다.
  18. 상근을 지구상의 원래 위치로 다시 근사화합니다(그림 2H). 두 개의 바늘(이전에는 상직근과 상사근을 고정하는 데 사용됨)을 원래 근육 삽입을 통해 부분 두께로 통과시킵니다. 봉합사를 조이고 외과 의사의 매듭을 짓습니다30.
  19. 중단된 봉합사로 결막을 윤부에 봉합하여 절차를 완료합니다(그림 2I).
  20. 시술 종료 시 진통제를 위해 가온된 결정체(10mL/kg)와 멜록시캠(0.5mg/kg)을 피하주사합니다. 가스 마취를 끄고 아티파메졸(0.3mg/kg)을 근육 주사하여 자일라진의 효과를 역전시켜 동물을 회복시킵니다. 회복 중 부프레노르핀 연장 방출(0.15mg/kg)을 피하로 투여합니다.
  21. 수술 후 2-3일 동안 1일 1회 멜록시캄(0.5mg/kg)을 피하투여하고 필요에 따라 더 많이 투여합니다. 추가 강화 장치(예: 장난감) 및 식이 강화를 포함한 지원 서비스를 수술 후 2-3일 동안 필요에 따라 제공합니다.
  22. 필요에 따라 수술 후 기간에 추가 피하액을 투여합니다. 수술 후 처음 3일 동안은 하루에 두 번, 그 다음에는 매주 또는 그 이후에는 필요에 따라 동물을 모니터링하십시오.

2. 동공 반응

참고: 시각 기능을 평가하려면 아래 설명된 절차를 사용하여 ONC 이전(-3일, -2일, -1일)과 ONC 후(+1, +2, +3일)의 동공 반응을 테스트하십시오.

  1. 스마트폰 카메라를 사용하여 저조도(중시) 조건에서 오른쪽 눈과 왼쪽 눈을 모두 촬영합니다.
  2. 약 6인치 거리에서 펜라이트를 오른쪽 눈에 직접 비춥니다. 눈을 촬영한 다음 왼쪽 눈에 대해서도 동일한 절차를 반복합니다.
    알림: 동공 톤은 5-10초 이내에 안정적이어야 합니다.
  3. 이미지 J를 사용하여 캡처된 이미지에서 흰색 대 흰색 직경에 대한 동공 직경의 비율을 찾습니다.

3. 섬광 시각 유발 전위(VEP)

알림: 망막에서 시신경을 거쳐 시각 피질에 이르는 시각 경로의 무결성을 평가하려면 아래 설명된 절차를 사용하여 어두운 조건에서 ONC 전(-2일차) 및 ONC 후(+7일 및 +14일)의 VEP 파형을 기록합니다.

  1. VSC 지침에 따라 토끼를 마취합니다. 간단히 케타민(15mg/kg), 덱스메데토미딘(0.05mg/kg), 미다졸람(0.3mg/kg)을 근육 주사합니다.
    알림: 가스 마취는 VEP 신호를 감소시킬 수 있으므로 가능하면 피해야 합니다.
  2. 프로파라카인(0.5%), 페닐에프린(2.5%), 트로피카마이드(1%) 점안액을 조합하여 투여합니다.
  3. 그림 3A와 같이 특정 위치에 3개의 피하 바늘 전극을 삽입합니다: 내측 안각(검은색 케이블이 있는 기준 전극), 견갑골(녹색 케이블이 있는 접지 전극) 사이, 외부 후두 돌기(빨간색 케이블로 전극 기록)6.
  4. 왼쪽 눈에 눈꺼풀 견인기를 놓고 오른쪽 눈을 가리면 빛 노출을 차단합니다.
  5. 광 자극이 깜박이면 휴대용 장치(그림 3B,C)를 사용하여 VEP 파형을 기록합니다(8.0cd*s/m2, 0.99Hz).
    참고: 녹음하기 전에 노이즈 레벨이 20μV <인지 확인하십시오.
  6. 이 녹음 과정을 최소 세 번 반복합니다.
    참고: 삼중 측정은 평균화되고 단일 데이터 포인트로 처리됩니다.
  7. 오른쪽 눈에도 동일한 절차를 따르고 빛 노출을 방지하기 위해 왼쪽 눈을 덮고 있는지 확인합니다.
  8. 수집된 VEP 파형에서 P1 지연 시간 및 진폭을 결정합니다. P1 대기 시간은 일반적으로 약 60ms에서 발생하는 초기 음의 피크(N1) 다음에 첫 번째 양의 피크(P1)가 발생하는 시간으로 정의됩니다. P1 진폭은 P1과 N1의 진폭 간의 차이로 계산됩니다.

4. Axon 라벨링 및 이미징

  1. ONC 접종 일주일 후, 29G 인슐린 주사기를 사용하여 전방 축삭 추적자 콜레라 독소 B(CTB, Alexa Fluor 488과 접합)를 양쪽 눈(눈당 PBS에서 1μg/μL CTB 50μL, 멸균 여과)에 유리체강내 주사합니다.
  2. ONC 후 2주가 지나면 토끼를 펜토바르비탈 나트륨(100mg/kg)과 페니토인 나트륨(12.8mg/kg) 정맥 주사로 안락사시키고 심장 청진으로 사망을 확정합니다.
  3. 안구를 적출하고 Westcott 가위를 사용하여 잔여 조직을 제거하고 4 ° C에서 24 시간 동안 4 % 파라 포름 알데히드 (PBS)로 지구본을 고정합니다.
  4. PBS로 안구를 4시간 동안 세척한 후 고정된 시신경을 절개하고 세로로 동결 절제합니다.
  5. PBS로 각 3분씩 5회 세척합니다.
  6. 4',6-디아미디노-2-페닐린돌(DAPI; 1:1,000)을 함유한 PBS에서 5분 동안 절편을 배양합니다.
  7. PBS로 각 3분씩 5회씩 섹션을 세척합니다.
  8. 장착 매체에 절편을 장착하고 컨포칼 현미경을 사용하여 이미지화합니다.

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결과

시각 기능을 평가하기 위해 그림 4와 같이 중간점 및 플래시 조명 조건에서 흰색-흰색 직경(그림 4A의 노란색 점선)에 대한 동공 직경(그림 4A의 노란색 실선)의 비율을 찾아 동공 반응을 정량화했습니다. ONC 시술 전에는 빛에 대한 반응으로 동공의 상당한 수축이 관찰되었습니다. 그러나 ONC 1-3일 후, 동공 직경은 ONC 이전의 동일한 측정과 비교할 때 유사한 조명 조건에서 거의 또는 전혀 변화를 보이지 않았습니다(그림 4E; p < 0.0001, 쌍체 t-검정). 이러한 반응성의 감소는 ONC 시술 후 시각 기능의 상당한 손실을 나타냅니다.

시각 기능을 추가로 평가하기 위해 ONC 눈과 치료되지 않은 반대쪽 눈 모두에서 V...

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토론

본 연구에서는 토끼에서 ONC 시술을 수행하기 위한 상세한 프로토콜을 소개하며, 시신경에 접근하기 위한 덜 침습적인 접근 방식을 강조합니다. 이전 보고서에서는 포괄적인 설명이나 시각적 안내가 부족하거나 임플란트, 외측 칸토절제술 및/또는 골 절제술이 필요한 보다 침습적인 기술에 의존했다 19,20,21,22,23,24,25. 우리의 방법은 사시 및 안구 성형 시술에 일반적으로 사용되는 표준 안과 기술을 채택하여 재현 가능하고 일관된 시신경 손상을 가능하게 합...

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공개 사항

저자는 상충되거나 경쟁하는 재정적 이해관계가 없습니다.

감사의 글

이 연구는 국립 안과 연구소(National Eye Institute)의 보조금 K08-EY033407 및 P30-EY026877과 실명 예방 연구(Research to Prevent Blindness)의 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
8-0 코팅 Vicryl 바이올렛 봉합사 TG140-8 이중 무장EthiconJ547G시신경 분쇄 절차에 사용
티세단(아티파메졸 염산염 5.0mg/mL 용액)ZoetisNDC:54771-6293수술용 적용에 사용
본 묶는 겸자 각진 팁 0.2mm, 티타늄타이탄 의료TMF502신경 분쇄 절차
에 사용Castroviejo 바늘 홀더 곡선, 티타늄타이탄 의료TMH105시신경 분쇄 절차에 사용
Castroviejo 봉합 겸자 1x2 0.12mm 스트레이트, 티타늄타이탄 의료TMF411시신경 분쇄 절차에 사용
Cerenia (maropitant 구연산염 10 mg / mL 용액)ZoetisNDC : 54771-8179수술에 사용
회용 스테인레스 스틸 피하 바늘 전극Natus019-476600시각 유발 전위 검사에 사용
Euthasol(390mg/mL 펜토바르비탈 나트륨 및 50mg/mL 페니토인 나트륨)VirbacNDC: 51311-050안락사에 사용
Graefe 근육 후크, 티타늄Titan MedicalTME133시신경 분쇄 절차에 사용
슐린 주사기 1/2mL, 29G, 1/2"Monoject8881600350유리체강내 주사에 사용
Jameson Muscle HookTitan MedicalTME122시신경 분쇄 시술에 사용
McPherson 묶는 겸자 스트레이트 팁 0.2mm, 티타늄Titan MedicalTMF501시신경 분쇄 시술에 사용
Normosol-R(균형 전해질의 등장 용액, 결정질 유체)ICUMedical Inc.NDC:0990-7670수술용 적용
Ofloxacin 점안액 0.3%Bausch & Lomb60505-0560-0수술 후 적용에 사용
Olympus FLUOVIEW FV3000OlympusFLUOVIEW FV3000공초점 레이저 주사 현미경
페닐에프린 HCl 2.5% 점안액Bausch & Lomb82260-102-10수술 전 적용에 사용
ProLong Gold 퇴색 방지 마운팅제Invitrogen P36934마운팅 매체
프로파라카인 HCl 0.5% 점안액Bausch & Lomb24208-730-06수술 전 적용에 사용
RETeval 시각 전기 진단 장치LKC Technologies, Inc.RETeval시각 유발 전위 검사에 사용
Tropicamide 1.0% 점안액Bausch & Lomb24208-585-64수술 전 적용에 사용 Westcott
가위 곡선Titan MedicalTMS401시신경 분쇄 절차에 사용
안용 시용 용 일 인

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