의식 장애에서 경이랑 미주신경 자극 및 뇌파 평가

요약

이 프로토콜은 의식 장애가 있는 환자에서 비침습적 신경 자극, 특히 경이륜 미주신경 자극(taVNS)에 대한 새로운 방법론적 통찰력을 제공하는 것을 목표로 합니다. 또한, 이 코호트에서 치료의 효능을 평가하기 위해 임상 및 뇌파 분석 프로토콜이 제안되고 관련 윤리적 고려 사항에 대한 논의가 이루어집니다.

초록

경이랑 미주신경 자극(taVNS) 기법은 미주신경을 비침습적으로 자극하기 위해 귓바퀴 영역, 특히 심바(cymba), 공동(cavum) 또는 외륜(tragus)에 전극을 배치하여 방법론적으로 적용됩니다. 또한, 미주신경에 의해 신경이 분포되지 않은 귓불은 조절 자극을 위한 위약 부위 역할을 할 수 있습니다. 자극 강도는 0.5-3.0mA 사이에서 조정되며 세션 지속 시간은 20-60분 범위이며 연구 프로토콜에 따라 매일 또는 매주 투여됩니다. 총 세션 수는 프로토콜에 따라 다르며 몇 주에서 몇 개월까지 연장됩니다. 윤리적으로 taVNS와 관련된 연구는 현지 의약품 및 건강 제품 관리국(Agency for Medicines and Health Products) 및 유럽 연합 지침에서 정한 규정을 준수해야 합니다. 건강한 참가자가 참여하는 연구의 경우 윤리 위원회의 승인이 필요하며, 임상 연구의 경우 의료 윤리 위원회가 필요하며 서면 정보와 정보에 입각한 동의가 제공되도록 합니다. 또한 임산부, 심혈관 질환, 폐 질환 또는 대사 질환이 있는 사람, 정신 질환, 간질, 고혈압 또는 자율 신경계에 영향을 미치는 약물을 사용하는 사람을 제외하고 참가자의 안전을 보호하기 위해 엄격한 제외 기준을 설정해야 합니다. 임상 결과 측면에서 현재 연구 프로토콜은 의식 장애 환자에서 taVNS로 유망한 결과를 보여주었으며 각성 회복 및 자극에 대한 반응이 크게 개선되었음을 보여주었습니다. taVNS로 치료받은 환자들은 대조군에 비해 신경생리학적 변화를 경험했다. 또한, 뇌파 검사 바이오마커는 관찰 가능한 행동 지표가 없는 경우에도 치료 효과를 평가하는 데 사용할 수 있습니다. 이러한 결과는 taVNS에 대한 구체적인 규정이 없다는 점이 국제 과학적 모범 사례를 준수하고 연구 적용에 대한 유럽 지침에 대한 합의를 추구해야 할 필요성을 강조하지만, 이러한 결과는 의식 장애를 관리하는 데 있어 taVNS의 상당한 임상적 잠재력을 시사합니다.

서론

무반응 각성 증후군(UWS) 및 최소 의식 상태(MCS)와 같은 의식 장애(DoC)는 각성 및 인식 장애를 특징으로 하는 뇌 손상의 심각한 결과입니다¹. 의식 장애가 있는 환자는 높은 의학적 위험에 직면해 있으며 가족과 의료 서비스 제공자에게 정서적, 윤리적, 법적 문제를 안겨준다 ^2,3. 윤리적 딜레마는 주로 환자의 최선의 이익, 가족의 안녕 및 전문적인 의사 결정과 관련이 있습니다⁴. 따라서 효과적인 치료법을 식별하고 윤리적 지침을 수립하는 것이 이러한 맥락에서 매우 중요합니다.

전자기 뇌 자극 기법이 뇌 활동을 조절하고 인지 회복을 촉진할 수 있는 잠재력으로 인해 최근 연구되고 있지만, 치료 옵션은 여전히 매우 제한적입니다. 이러한 기법 중 뇌심부 자극법(DBS)과 경두개 자기 자극법(TMS)은 환자의 각성과 인식을 향상시키는 데 일관성 없는 결과를 보인 반면, 경두개 직류 자극법(tDCS)은 그 효능을 뒷받침하는 2등급 증거를 보여주었다⁵. 경이(超聅) 미주신경 자극(taVNS)은 의식 장애의 치료를 위한 새로운 비침습적 치료법이다⁶. 이 환자 코호트에서 이 자극 기법을 사용하는 것은 미주신경의 귓바퀴 가지가 귀의 특정 부위에 신경을 분포시킨다고 제안한 이전의 해부학적 연구에 의해 합리적으로 뒷받침됩니다⁷. 따라서 taVNS를 통한 이러한 영역의 자극은 자율신경계 및 중추신경계 활동을 조절하여 상행 망상 활성화 시스템(ascending reticular activating system), 현저성 네트워크(salience network), 디폴트 모드 네트워크(default mode network) 및 외부 네트워크(external network)와 같은 의식과 관련된 주요 뇌 영역을 연결하는 세로토닌 및 노르에피네프린 경로를 조절할 것으로 예상된다⁸. 또한, TMS 또는 tDCS와 같은 다른 비침습적 전자기 자극 기법과 비교했을 때, taVNS는 특히 상향식 신경 전달 경로를 통해 의식과 관련된 주요 뇌 네트워크를 더 효과적으로 조절하는 것으로 보인다⁹. 또한 taVNS¹⁰에 따른 뇌파 검사 바이오마커를 통해 다양한 신경생리학적 변화를 감지하여 진단 도구로서의 잠재력을 강화하고 있습니다. taVNS의 안전성과 타당성은 임상적 중재에 문서화되어 있지만¹¹, 이 환자 집단에 대한 표준화된 자극 프로토콜은 완전히 확립되지 않았고 널리 시행되지 않았으며, 그 효능은 여전히 충분히 연구되지 않았다¹².

일부 연구에서는 다양한 방법론과 자극 매개변수를 사용하여 taVNS가 의식 장애에 미치는 영향을 조사했다¹³. 임상 연구에서 혼수 회복 척도 개정(CRS-R)¹⁴과 같은 행동 척도로 평가한 바와 같이 taVNS를 투여받는 환자의 효과가 개선되었음을 보여주었지만, 이러한 결과는 서로 다른 연구에서 일관되지 않은 것으로 나타났습니다¹³. 또한, 최근의 임상시험에서는 taVNS¹⁰ 이후 뇌파 검사 패턴이 확인되었으며, 이는 의식 장애의 진단 및 예후 가능성을 시사합니다. 그러나 이 집단에서 taVNS의 효과에 대한 연구는 아직 결론을 내리지 못하고 있다¹³. 마지막으로, 기존 프로토콜은 윤리적 고려 사항에 대한 강조가 부족했습니다. 의식 장애에서 taVNS의 매개변수화 및 기타 윤리적 또는 방법론적 측면에 대한 합의가 부족하다는 점을 감안할 때, 이 환자 코호트에서 taVNS의 영향과 효과를 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필수적입니다.

제안된 프로토콜의 주요 목표는 윤리적 엄격함과 방법론적 엄격함을 모두 강조하면서 의식 장애에 taVNS를 적용하기 위한 표준화된 방법론적 프레임워크를 확립하는 것입니다. 자극 매개변수, 윤리적 지침 및 임상 평가 전략을 개략적으로 설명함으로써 이 연구는 재현성을 촉진하고 잠재적인 치료 개입으로서 taVNS의 신뢰성을 강화하는 것을 목표로 합니다. 첫 번째 단계로, 법적 대리인에 대한 사전 동의 요건 및 윤리 위원회 및 스페인 의약품 및 건강 제품 관리국(AEMPS)의 필요한 승인을 포함하여 스페인어^15,16 및 유럽 연합(EU) ^17,18 규정에 따라 윤리적 고려 사항을 다룹니다¹⁹. 환자의 안전을 보장하기 위해 엄격한 포함 및 제외 기준이 정의됩니다. 참가자는 UWS 또는 MCS에 관계없이 최소 28일 동안 안정적인 의식 장애 진단을 받아야 하며 특정 연령 요구 사항을 충족해야 합니다. 제외 기준에는 간질, 심혈관 질환, 대사 또는 자율신경 장애, 금속 임플란트, 임신 및 자율신경 기능에 영향을 미치는 약물이 포함되며, 연구 철회의 구체적인 기준에는 조절되지 않는 발작 또는 심각한 감염이 포함됩니다.

의식 장애에 대한 taVNS 연구를 위한 방법론적 지침도 구체적인 권장 사항을 포함하여 제시됩니다. 자극 장치는 최적의 상태여야 하며, 환자는 편안한 위치에 있어야 한다²⁰. 트래거스(tragus) 또는 심바(cymba)와 같은 귀의 다양한 자극 대상은 주파수, 강도, 펄스 지속 시간 및 세션 수에 대한 권장 사항을 포함한 장치 매개변수와 함께 설명됩니다¹³. 마찬가지로, 의식 장애에 대한 taVNS의 영향을 효과적으로 평가하기 위해 행동 척도와 뇌파 검사 방법을 모두 통합하여 후속 평가 접근 방식이 제안됩니다. 또한 의식 장애에 대한 taVNS 연구의 주요 결과에 대해 논의하여 행동 척도와 뇌파 데이터로 측정된 환자의 회복을 강조합니다.

마지막으로, 의식 장애에 대한 taVNS 프로토콜의 표준화는 임상적 영향을 증가시켜 가장 효과적인 매개변수를 식별하는 데 도움이 되어 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 이 병리학에 사용할 수 있는 치료 옵션이 제한적이라는 점을 감안할 때, 이 기술은 엄격한 방법론적 및 윤리적 지침을 따른다면 환자 결과를 개선할 수 있는 유망한 방법을 나타냅니다. 또한, 이 방법은 위에서 언급한 포함 및 제외 기준에 의해 설명된 바와 같이 특히 만성 및 안정 단계에서 의식 장애에서 신경 조절을 연구하는 임상의와 연구자에게 특히 적합합니다. 또한 행동 및 신경 생리학적 모니터링에 관심이 있는 사람들이 치료 반응을 평가하는 것과 관련이 있습니다.

프로토콜

이 연구 프로토콜은 2024년 2월 27일 지역 윤리 위원회(Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur, Hospital Universitario Virgen de Valme, Nº 0271-N-23)의 승인을 받았습니다. 이 연구는 헬싱키 선언(1964)과 그에 따른 수정안에 따라 수행되었다. 또한 모든 참여 환자의 법적 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻었습니다. 포함 기준은 UWS 또는 MCS로 분류된 최소 28일 동안의 의식 장애 진단과 18-70세 사이의 연령을 요구했습니다. 제외 기준에는 심혈관 질환, 대사 질환 또는 자율신경 장애, 간질, 정신 질환, 금속 임플란트(예: 심박 조율기, 인공 와우), 임신 또는 자율 신기능에 영향을 미치는 약물 사용이 포함되었습니다. 이 연구에 사용된 시약 및 장비는 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 윤리적 문제 및 예비 고려 사항

1. 유럽과 스페인의 저명한 기관에서 제정한 과학적 무결성을 위한 일반 지침과 국제 규정에 근거한 윤리적 문제를 고려하십시오 ^15,16.
2. 지역 윤리 위원회 또는 의료 윤리 위원회의 승인을 받고 AEMPS 또는 지역 기관의 승인을 받습니다. 수정이 필요한 경우, 재승인을 위해 연구 프로토콜의 개정판을 제출합니다.
3. 재정적 또는 개인적 관계, 특허 및 연구와 관련된 중요한 이점을 포함한 모든 잠재적 이해 상충을 공개합니다.
4. 서면 동의서에 연구 기법 및 절차에 대한 모든 관련 정보를 포함하며, 참가자 또는 그 법정 대리인은 언제든지 자발적으로 수락하거나 철회해야 합니다. 정보가 명확하고 접근 가능하며 포괄적이며 연구의 성격, 목적, 이점 및 위험을 다루는지 확인하십시오.
5. 참가자를 식별할 수 있는 데이터를 익명화하고 다른 프로젝트나 연구자에게 전송하거나 승인된 프로토콜에 명시된 것 이외의 목적으로 사용하지 않습니다.
6. 정당한 사유로 익명화가 불가능한 경우 가명화 절차를 수행하여 연구자가 식별 가능한 개인 데이터에 액세스하지 못하도록 합니다.
7. 참가자 또는 법정 대리인에게 개인 데이터의 목적 및 취급 및 권리에 대해 알립니다.
8. 표준화된 사례 보고서 양식(CRF)을 사용하여 관련 임상 및 인구 통계 데이터를 체계적으로 수집하는 동시에 윤리적 고려 사항을 해결하십시오²¹.
9. BIDS(Brain Imaging Data Structure)²² 및 해당 확장자 23,24,25,26,27,28,29에 따라 데이터 파일을 구성하여 적절한 명명법, 형식 및 구조화된 저장을 보장합니다.
10. 필요에 따라 데이터를 안전하게 저장하고 공유하기 위해 REDCap(Research Electronic Data Capture)과 같은 보안 리포지토리를 사용합니다.
11. 연구 계획서를 무작위 대조 시험(RCT)으로 설계하고 CONSORT( Consolidated Standards of Reporting Trials )³⁰ 및 표준 프로토콜 항목: 중재 시험에 대한 권고 안(SPIRIT)³¹에 설명된 지침을 준수하여 임상시험 레지스트리에 등록합니다.
12. 환자를 병인학(TBI 또는 비 TBI) 및 진단(MCS 또는 UWS)에 따라 건강한 대조군을 포함하여 뚜렷한 그룹으로 나눕니다.
13. 환자가 taVNS 치료를 받는지 또는 통제 자극을 받았는지에 따라 가능한 한 무작위 할당을 사용하여 환자를 실험 및 대조군에 할당했습니다.
14. 모든 환자가 taVNS를 투여받는 교차 설계를 구현하여 처음에는 한 그룹을 치료하고 다른 그룹은 대조군 역할을 합니다. 휴약 기간이 지나면 그룹의 역할을 전환하여 이전 대조군이 치료를 받을 수 있도록 합니다(그림 1).
15. 교차 설계의 타당성을 평가하기 위해 캐리오버 효과에 대한 통계적 테스트를 수행하여 기준선 불균형, 불완전한 세척 효과 또는 눈가림 무결성 문제로 인해 발생하는 잠재적 편향을 식별하는 데 도움이 됩니다³².
16. 결과에 대한 무의식적인 영향을 방지하기 위해 눈가림 전략을 적용하며, 이상적으로는 주최자가 환자 그룹을 평가하고 실험자와 환자 모두 알지 못하는 이중 맹검 접근 방식을 사용하는 것이 좋습니다.
17. 참가자, 실험자 또는 임상의에게 어떤 유형의 대조군 또는 실제 taVNS 치료가 투여되었다고 생각하는지 물어봄으로써 중재 후 눈가림 효과를 평가합니다. 그런 다음 Cohen의 κ 통계량과 χ² 검정을 계산하여 실제 자극 분포와 인지된 자극 분포 간의 잠재적 연관성을 탐지합니다³³.
    참고: 이 단계는 반응성이 있는 환자와 건강한 참가자, 실험자 및 임상의만 따를 수 있지만 반응이 없는 환자에게는 수행할 수 없습니다.
18. 중간 효과 크기(0.25)와 알파 오차 확률 0.05를 갖는 선험적 검정력 분석을 사용하여 개체 내 및 개체 간 상호 작용을 모두 평가하는 반복 측정 ANOVA F-family 검정에 필요한 표본 크기를 계산합니다.
    참고: 소프트웨어 사용의 예는 보충 그림 1에 나와 있습니다.
19. 일반적으로 진단(MCS 또는 UWS) 또는 병인학(TBI 또는 No-TBI)에 따라 2개, 자극을 받는지(실험적) 여부에 따라 2개(대조군)를 기반으로 하는 그룹의 수를 고려하면 4개의 가능한 그룹 조합이 생성됩니다. 또한, 측정 횟수를 고려하여 자극 전에 적어도 한 세션, 그리고 나중에 다른 세션을 보장하되 추가 후속 측정이 권장됩니다.
20. 후천성 뇌 손상 후 지속적인 UWS 또는 MCS의 임상 진단과 같은 환자를 선택하기 전에 4주 동안 안정적인 임상 평가를 통해 특정 포함 기준을 고려하십시오. 연구가 의식 장애의 급성기(<28일)에 수행되는 경우 이러한 기준을 조정합니다. 또한 18세에서 70세 사이의 연령 범위가 권장되지만²⁰은 필수는 아니며 연구 초점에 따라 다를 수 있습니다.
21. 심박 조율기 또는 인공와우와 같은 금속 임플란트를 삽입한 환자와 심혈관 질환, 발작, 귀 통증 또는 기타 금기 사항의 병력이 있는 개인은 제외합니다. 또한 임신 중이거나 알코올 또는 불법 약물에 의존하거나 간질 유발 가능성이 있는 약물을 복용 중인 사람은 제외한다²⁰.
22. 임상시험이 수행될 장소(예: 단일 병원, 의식 장애에 대한 특정 협회 또는 학술 센터)를 설명하고, 보다 대표성 있는 환자 표본을 얻기 위해 다기관 협력을 권장하는지 설명합니다.

2. 의식 장애에서 taVNS의 방법론적 측면

1. 실험²⁰에서 taVNS 적용에 대한 일반적인 권장 사항을 따릅니다.
2. 임상 요구 사항에 따라 환자를 의자나 침대에 편안하게 눕히고 머리가 적절하게 지지되도록 합니다. 안정적인 자세를 유지하고 자극 중 이동을 방지하기 위해 추가 스트랩이나 쿠션을 사용하십시오.
3. 자극 프로토콜을 시작하기 전에 전극에 마모 징후가 있는지 검사하고 알코올로 소독하여 장치의 무결성을 확인하십시오.
4. 실험 그룹에서 미주 신경의 귓바퀴 분지를 자극하기 위해 귀에서 적절한 영역을 선택하고 일반적으로 심바 34,35,36에 양극을 배치합니다.
   참고: 많은 프로토콜이 심장 안전을 위해 왼쪽 심바 37,38,39,40을 자극할 것을 권장하지만, 동시에 41,42,43,44 또는 순차적으로⁴⁵의 양측 자극도 적용되었습니다. 다른 프로토콜은 cavum conchae⁴⁴ 또는 left tragus⁴⁶을 표적으로 삼을 것을 제안했습니다(그림 2).
5. 대조군에서 실험군과 동일한 설정을 사용하되 전기 자극이 없이 매우 낮은 강도 ^39,40,41 또는 귓불^35,45를 대상으로 합니다.
   참고: 제어 자극의 선택은 감지하고자 하는 효과에 따라 다릅니다. 실험군과 동일한 위치에서 다른 강도 값을 테스트하면 효과를 내기 위해 자극이 필요한지 여부를 결정하는 데 도움이 되며, 동일한 강도로 귓불을 자극하면 미주신경의 귓바퀴 가지가 필요한지 여부를 평가하는 데 도움이 됩니다³².
6. 알코올이 함유된 물티슈로 대상 귀 피부를 청소하여 기름이나 부스러기를 제거하고 화장이나 귀걸이를 피하십시오.
7. 전극을 피부에 놓기 전에 전도성 젤이나 페이스트를 얇게 바르고 불편함을 피하기 위해 자극된 부위에 과도한 압력이 가해지지 않도록 합니다.
8. 전극을 자극 장치에 연결하고 양극(빨간색)과 음극(검은색)의 색상 코드를 준수합니다.
9. de cymba, tragus 또는 cavum conchae와 같은 대상 영역에 양극을 놓고 귓불에 음극을 놓습니다.
10. 두 전극이 자극 중에 움직이지 않고 제자리에 유지되는지 확인합니다.
11. taVNS 디바이스의 적절한 매개변수화를 선택합니다(그림 3).
12. 20분^44,45, 45분³⁵, 60분³⁸ 또는 4시간^34,37의 지속 시간도 제안되었지만 30분^{36,39,41,42,43,46}의 세션 지속 시간을 결정합니다.
13. 정현파 39,41,46 또는 2차 파형 ^34,38 및 200^μs에서 500 μs 사이의 펄스 폭을 사용하여 30초 켜기 및 30초 끄기^{34,35,37,38,41의 듀티 사이클을 선택합니다.40,41,46}, 다른 프로토콜은 30μs의 매우 짧은 펄스,⁴⁷ 또는 최대 1ms의 더 긴 펄스를 사용하지만, ^43,44.
14. 최적의 응답⁴⁴를 달성하기 위해 1Hz에서 100Hz에 이르는 다양한 자극 주파수를 탐색하며, 20Hz 36,39,40,41,42,43,46 및 25Hz 34,35,38이 가장 일반적으로 사용됩니다.
15. 3mA^의 초기 전류 강도를 사용하되 자극 후 NCS-R(Nociception Coma Scale-Revised)⁴⁸ 점수가 3점 증가하거나 혈중 산소화가 95%로 떨어지거나 심박수가 20%⁴⁷ 증가하면 감소시킵니다. 여러 연구에서 4-6 mA ^36,42,43, 1-1.5 m ^(44,47), 0.2-1.5 mA³⁴ 또는 0.5-1 mA⁴⁷과 같은 다양한 전류 강도 범위를 설정했습니다. 또한^1mA38, 1.5mA46, ^2mA41 또는^3mA35의 단일 전류 강도가 사용되었습니다.
    참고: taVNS 디바이스 사용의 예는 보충 그림 2에 나와 있습니다.
16. 부작용이 관찰되거나, 환자가 불편함을 경험하거나, 장치가 최적이 아닌 자극을 경고하는 경우 즉시 자극을 다시 매개변수화하거나 중단하십시오.
17. 자극 세션 후 전극을 제거하고 양쪽 귀에 남아 있는 전도성 젤을 청소하고 알코올을 사용하여 장치를 살균합니다.

3. 자극 타이밍

1. 5일 동안 매일 1회 세션에서³⁵ 개월(180세션)³⁴까지 적용할 taVNS 세션 수를 결정합니다.
   참고: 일반적인 프로토콜은 4주 동안 일주일에 5일,^{하루 한 번 45}회 또는 하루 2회 40개의 세션을 포함합니다^38,46, 일부 프로토콜은 4주 동안 일주일에 6일, 하루 2회, 48개의 세션을 제안하기도 합니다 39,40,41. 추가 연구에서는 8주 동안 하루에 한 번씩,³⁷ 또는 4주 동안 하루에 두 번,^총 56^회의 세션을 권장^{했으며, 한} 프로토콜은 50일 동안 최대 100회의 세션을 제안했다⁴³.
2. taVNS 세션 사이에 12-24시간의 지연을 둡니다²⁰.

4. 행동 평가

1. 행동 척도를 사용하여 의식 장애가 있는 환자의 의식을 평가하고, 인지 및 주의력 반응을 평가하여 자극 후 관찰된 변화가 치료 효과를 나타낼 수 있는 후속 평가 중에 taVNS의 효과를 모니터링합니다.
2. 혼수 회복 척도-개정판(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)은 환자의 의식과 반응 능력을 평가하는 데 가장 널리 사용되는 도구이며, 표준화된 행동 반응을 기반으로 한 6차원에 걸쳐 0-23점에 걸쳐 어떤 행동 척도를 사용할 것인지 결정한다¹⁴.
3. 정확한 평가를 위해 방해 요소가 없는 조용하고 조명이 밝은 병실에 환자를 편안하게 눕힙니다.
4. 잠재적인 자발적 반응을 식별하기 위해 초기 평가를 수행하고, 재현성을 보장하기 위해 척도 항목에 대한 각 반응을 의도적이고 세 번 반복합니다⁴⁹.
5. 행동 반응이 느릴 수 있으므로 척도 항목 사이에 적절한 간격을 설정하십시오⁴⁹.
6. 뚜렷한 반응이 없더라도 일관성을 보장하기 위해 다양한 전문가에 의해 다른 시간에 수행되는 평가를 통해 전체 프로토콜을 완전히 완료하십시오⁴⁹.

5. 뇌파 검사

1. 뇌파 검사를 사용하여 행동을 보완하고, 전력, 주파수, 진폭, 대기 시간 또는 지형의 변화를 taVNS⁵⁰ 이후 환자의 뚜렷한 뇌 처리 패턴의 지표로 식별합니다.
2. 임상 뇌파 검사 가이드라인 준수^51,52.
3. 부드럽고 고르게 분포된 조명이 있는 특수 방에서 녹음 세션을 진행하고, 직사광선이나 거친 그림자를 피하고, 100-200lux 사이의 조명 수준을 유지하여 편안함을 보장하고 절차에 대한 간섭을 방지합니다. 또한 최적의 조건을 위해 실내 온도를 20°C에서 25°C(68°F에서 77°F) 사이로 유지하십시오.
4. 모든 환자를 따뜻하게 환영하며 연구의 목적, 절차 및 자세한 지침에 대한 완전하고 간결한 설명을 제공합니다.
5. 환자의 임상적 필요에 따라 환자를 편안한 의자에 눕히거나 침대에 눕힙니다.
6. 10-20 시스템에 따라 16-64개의 전극의 권장 간격을 사용하여 장치 제조업체의 사양에 따라 적절한 몽타주를 설정합니다.
7. Cz 채널이 귀에서 귀 및 나시온에서 이니온 축을 따라 중앙에 오도록 전극 캡을 배치하여 환자의 불편함을 피하고 잠재적인 병변을 고려합니다.
8. 제조업체에서 지정한 대로 전도성 젤 또는 식염수로 전극을 다시 채우고 이쑤시개를 사용하여 모발을 제거하여 두피에 최적으로 접촉하도록 합니다.
9. 연결 ampBluetooth, Wi-Fi 또는 케이블을 사용하여 liifier를 수집 컴퓨터에 연결합니다.
10. 획득 샘플링 속도를 최소 500Hz로 유지하고, 필요한 경우 젤을 추가로 바르거나 털을 제거하여 임피던스를 10kΩ 미만으로 유지합니다.
11. 환자가 화면의 특정 지점에 시선을 고정한 상태에서 가능한 한 움직이지 않도록 하고 졸음 징후가 관찰되면 각성 촉진 프로토콜을 적용합니다.
12. 레코딩 시스템에 연결된 별도의 컴퓨터에서 패러다임 시뮬레이션을 수행하거나 원하는 경우 추가 모니터가 있는 단일 컴퓨터를 사용합니다.
13. 녹음의 시각적 품질에 따라 3-5분 동안 제어된 자극 없이 휴식 상태를 수행하며, 눈을 감은 상태에서도 수행할 수 있지만 눈을 뜨고 수행하는 것이 좋습니다.
    참고: 뇌파 기록 소프트웨어 사용의 예는 보충 그림 3에 나와 있습니다.
14. 특이한 지각 청각 패러다임⁵³ 을 설계하여 특정 트리거가 있는 뇌파 기록에 시간이 고정된 스피커를 통해 제공되는 다양한 자극을 사용하여 전용 소프트웨어에서 뇌 프로세스를 유도합니다.
    참고: 패러다임 설계 소프트웨어 사용의 예는 보충 그림 4에 나와 있습니다.
15. 이상적으로 자극의 약 25%를 구성하는 비정상적인 고음(1500Hz)을 무작위로 제시하고, 나머지 75%를 구성하는 표준 저음(1000Hz) 톤과 함께 자극 간 간격이 1500ms이고 강도가 60-70dB입니다.
16. 처음에는 수동적 상태에서 패러다임을 수행하되, 참가자가 어떤 능동적인 작업에도 참여하지 않고 패러다임 순서에 주의를 기울이기만 하면 된다.
17. 패러다임을 반복하여 환자에게 능동적 조건의 일부로서 자발적인 인지 과정에 참여하기 위해 비정상적인 자극을 정신적으로 계산하도록 지시합니다⁵⁴.
    참고: 이 프로세스는 정신 계수 또는 목표 자극에 대한 적극적인 집중을 장려하는 것과 같이 환자 참여를 유지하기 위해 명확한 구두 지침과 구체적인 지침을 포함하는 구조화된 프로토콜을 따라야 합니다.

6. 치료 모니터링

1. 환자의 가용성, 일주기 리듬 및 각성 수준을 고려하여 taVNS의 장기적인 효능을 평가하기 위한 적절한 평가를 개발합니다(그림 4).
2. 자극 직전에 초기 행동 및 뇌파 검사 평가를 수행하여 환자의 기준선 상태를 정확하게 확립하며, 이상적으로는 자극 절차 전 5일 간격으로 실시합니다.
3. 자극의 전체 기간에 걸쳐 매주 추가적인 행동 평가를 실시하고^37,39,41,46 잠재적으로 매일 평가를 실시한다³⁴.
4. 자극 기간이 끝난 직후, 가급적이면 완료 후 5일 이내에 또 다른 행동 및 뇌파 검사를 실시한다³⁵.
5. 선택적으로, 첫 번째 및 마지막 taVNS 세션 직전과 후에 평가를 수행하여 자극의 특정 효과를 면밀히 모니터링합니다³⁵.
6. 자극 기간 이후에 그 효과의 지속 기간을 평가하기 위해 구조화된 추적 관찰을 수립하고, 첫⁴⁶ 개월 또는 두 번째 달 동안 매주 평가하고³⁴, 최대 1년 동안 3개월마다 평가를 실시한다⁴⁵.
7. 환자가 연구가 진행되고 있는 기관을 떠날 경우, 자극 기간 1-3개월 후 환자의 기능적 경과를 평가하기 위해 친척과의 전화 인터뷰를 주선한다 35,39,41.

7. 뇌파 데이터 처리

1. 잘못된 채널을 토폴로지로 보간하며, 채널⁵⁵의 최대 10%를 권장합니다. 이 비율을 초과하면 녹음을 거부합니다.
2. 선택적으로, 처리 속도를 향상시키기 위해 신호를 250Hz로 다운샘플링합니다.
3. 데이터를 휴지 상태의 경우 1초, 청각 패러다임의 경우 자극 전 200ms에서 1000ms 후의 동일한 크기의 epoch로 분할하지만, 이러한 간격은 사용된 패러다임에 따라 조정될 수 있습니다.
4. 휴지 상태의 경우 처음 100ms, 청각 패러다임의 경우 200ms 사전 자극 기간에 기준선 보정을 적용합니다.
5. 유한 임펄스 응답(FIR) 가우시안 50Hz 노치 필터, 0.1Hz에서 0.5Hz까지의 고역 통과 필터, 30Hz에서 60Hz까지의 저역 통과 필터를 사용하여 데이터를 순차적으로 필터링합니다.
6. 이 단계에서 필터에서 파생된 잠재적인 아티팩트를 검사하여 신호가 진짜로 유지되는지 확인합니다.
7. ±80μV의 제안된 전압 임계값을 사용하여 아티팩트를 시각적 및 반자동으로 제거하고, 진폭이 0.5μV 미만인 100ms 이상 지속되는 단편을 제외합니다.
8. 선택적으로, 모든 전극의 평균을 새 기준으로 사용하여 신호를 다시 참조합니다.
9. 독립 성분 분석을 수행하여 구성 요소 모양, 빈도 및 지형을 기반으로 눈 깜빡임 또는 근육 활동과 같은 뇌 활동과 관련이 없는 잠재적 세그먼트를 식별합니다.
10. 휴지 상태 기록에서 최대 분해능 고속 푸리에 변환을 수행하고 델타(0.5-4Hz), 세타(4-8Hz), 알파(8-14Hz), 베타(14-30Hz) 및 감마(>30Hz) 주파수 대역의 평균 절대 전력과 상대 전력을 계산합니다.
11. 청각 패러다임 기록에서 일탈 자극과 표준 자극 모두에 대해 모든 시도에 걸쳐 독립적으로 신호를 평균화하여 각 자극 유형^56,57에 대해 최소 20번의 시도를 보장하지만 최소 30번의 시도가 권장됩니다. 또한, 원하는 경우 10Hz 범위의 저역 통과 필터를 적용하여 신호를 평활화합니다.
12. 미스매치 음극성(MMN) 성분을 자극 시작 후 100ms와 300ms 사이의 평균 신호에서 가장 뚜렷한 음의 편향으로 정의하고(⁵⁸), P300 성분을 자극 시작 후 250ms와 800ms 사이에서 발생하는 가장 두드러진 양의 편향으로 정의한다(⁵⁹).
13. 이벤트 관련 전위 성분에 대해 가장 높은 진폭을 가진 전극을 다른 전극에 대한 지연 참조로 사용하고 성분 직전의 변곡점을 육안으로 감지합니다.
14. 피크-피크 진폭을 성분의 절대 진폭과 선행 변곡점⁽⁶⁰) 사이의 차이로 계산한다.
15. 추가 분석을 위해 다양한 구성 요소의 대기 시간, 지형, 절대 진폭 및 피크 대 피크 진폭에 대한 값을 수집합니다.
16. 앞서 언급한 분석의 전극 값을 휴지 상태와 청각 패러다임 모두에서 전두엽-중심, 두정-후두부, 왼쪽 및 오른쪽 관심 영역에 해당하는 클러스터로 그룹화합니다.
    참고: 뇌파 분석 소프트웨어 사용의 예는 보충 그림 5에 나와 있습니다.

8. 통계

1. 투명성을 보장하고 참가자 간의 변동성을 보다 자세히 해석할 수 있도록 테이블 또는 산점도에 자세한 개별 데이터를 보고합니다.
2. 표본 크기가 50보다 작으면 Shapiro-Wilk 검정을 사용하고, 표본 크기가 50보다 큰 경우 Kolmogorov-Smirnov 검정을 사용하여 데이터에 대한 정규성 검정을 수행합니다.
3. 정상성이 확인되면 일탈 자극과 표준 자극 모두에 대한 행동 평가, 휴식 상태 기록 또는 사건 관련 잠재적 특성의 값을 고려하면서 평가 세션을 피험자 내 요인으로, 환자 그룹을 피험자 간 요인으로 취급하여 반복 측정 ANOVA를 수행합니다. 그런 다음 Bonferroni 또는 Tukey와 같은 유의 수준을 p < 0.05로 설정하여 사후 분석을 수행합니다. 정규성이 충족되지 않으면 대신 Friedman 검정을 사용합니다.
   참고: 통계 분석 소프트웨어 사용의 예는 보충 그림 6에 나와 있습니다.
4. 효과 크기를 계산하고 해당하는 경우 선형 혼합 모델, 부트스트랩 기법 또는 베이지안 접근법과 같은 추가 통계 방법을 적용합니다.
5. 각 분석이 사전 등록 상태에 따라 확인 또는 탐색적 방식으로 수행되었는지 여부를 명확하게 표시합니다. 엔드포인트가 사전 등록된 경우 결과를 확인으로 보고합니다. 그렇지 않으면 결과를 쉽게 해석할 수 있도록 탐색용으로 분류합니다.

결과

행동 평가
유사한 프로토콜에 따라 의식 장애가 있는 개인을 대상으로 taVNS를 투여한 후 여러 결과가 문서화되었으며, 이들의 타당성, 안전성 및 효능은 본 연구 그룹⁴⁶에서 수행한 연구에서 초기에 검증되었습니다. 이 연구에는 taVNS를 받은 6명의 UWS 환자와 8명의 MCS 환자가 포함되었으며, CRS-R 평가는 기준선, 치료 4주 후 및 4주 추적 관찰에서 수행되었습니다. UWS 환자의 평균 기준선 CRS-R 점수는 7이었으며 이는 모든 평가에서 변경되지 않았습니다. 대조적으로, MCS 환자의 평균 기준선 CRS-R 점수는 11이었으며, 이는 taVNS 치료 직후에는 유의한 차이를 보이지 않았지만 4주 추적 관찰에서 12로 크게 증가했다(p_Bonferroni = 0.002)(그림 5 및 표 1).

토론

경이뚜 미주신경 자극은 의식 장애를 치료하기 위한 유망한 비침습적 기술입니다. 그러나 윤리적 절차와 프로토콜에 대한 합의가 부족하기 때문에 이 환자 코호트에서 이 자극 기법의 진정한 효과를 명확히 하려는 노력이 복잡해진다¹².

의식 장애를 가진 환자를 돌보는 것은 신중한 평가가 필요한 몇 가지 윤리적 문제와 법적 고려 사항을 제시한다⁶⁴. 환자의 치료 및 임상연구 참여에 관한 결정은 종종 제3자에 의해 이루어지며, 제3자의 기준은 환자 본인의 기준과 다를 수 있다⁶⁵. 또한, 이 환자 코호트는 전문 전문가의 부족과 의료 시스템의 상대적 무관심으로 인해 종종 소외됩니다⁶⁶.

이러한 이유로 의식 장애 ...

재료

이 논문에 사용된 재료 목록

이름	회사	카탈로그 번호	댓글
64 전극 액티브 2	바이오세미	https://www.biosemi.com/products.htm	뇌파 기록 장치
액티챠프 플러스 / 브레인앰프 64 MR플러스	두뇌 제품	https://brainvision.com/products/	뇌파 기록 장치
뇌 시력 분석기 2.0	두뇌 제품	https://brainvision.com/products/analyzer-2/	뇌파 분석 소프트웨어
EASY-클립 / RELIfit-Tragus / RELI-Stick	소테릭스 메디컬	https://soterixmedical.com/research/tavns	taVNS 장치
일렉트로 젤	텔릭 그룹	G-10	뇌파 젤
에노비오/스타팀	신경전기학	https://www.neuroelectrics.com/	뇌파 기록 장치
E-프라임	심리학 소프트웨어 도구	https://pstnet.com/products/e-prime/	패러다임 설계 소프트웨어
G*파워	대학ä t Dü 셀도르프	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	통계 소프트웨어
g.노틸러스	지텍	https://www.gtec.at/	뇌파 기록 장치
JY-VNS-200 시리즈	Jingyi 의료 기술	https://www.jingyimed.com/	taVNS 장치
MATLab 및 EEGLab	매스웍스	https://www.mathworks.com/products/matlab.html	뇌파 분석 소프트웨어
니모스	Cerbomed / tVNS 기술	https://t-vns.com/	taVNS 장치
니콜렛 모니터	니콜렛 / 나투스 메디컬 인코포레이티드	https://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/	뇌파 기록 장치
파라심	파라심	https://www.parasym.co/	taVNS 장치
파이썬	파이썬 소프트웨어 재단	https://www.python.org/	뇌파 분석 소프트웨어
R	R 통계 컴퓨팅 기초	https://www.r-project.org/	통계 소프트웨어
SDZ-IIB	쑤저우 의료 기기 공장 / Hwato	http://www.hwato-med.com/	taVNS 장치
스프스	IBM	https://www.ibm.com/es-es/products/spss-statistics	통계 소프트웨어
통계	스탯소프트	https://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/	통계 소프트웨어
타VNS501	창저우 리셰나 의료기기	https://www.rishena.com/?l=en	taVNS 장치
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텐스-200A	에브리웨이 의료 기기 Co., Ltd	E200A16A000144	taVNS 장치