방법 논문

설치류에서 대마초 제품 투여를 위한 대체 방법으로서의 Oromucosal

DOI:

10.3791/68104

⸱

2025년 8월 22일

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

이 논문에서

요약

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설치류에서 위관을 통한 경구 투여는 구속과 관련된 고통을 유발할 수 있습니다. 우리는 CBD가 풍부한 대마초 추출물의 구강점막/협측 투여를 탐색했으며, 쥐를 3mg/kg/일의 추출물로 15일 동안 치료했습니다. 치료는 동물을 다루기 위해 애정 어린 터치 기술을 사용하여 마이크로피펫으로 경구 투여되었습니다.

초록

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쥐와 같은 실험실 설치류에 약물을 경구 투여하는 것은 일반적으로 위관 기술을 사용하여 수행됩니다. 효과에도 불구하고 위관은 특히 반복적인 동물 취급 후 구속과 관련된 고통을 유발할 수 있습니다. 이러한 부작용을 완화하고 전통적인 방법과 관련된 이환율을 줄이기 위해 우리는 칸나비디올(CBD)이 풍부한 대마초 추출물의 구강점막/협측 투여를 탐색했습니다. 이 방법에서 수컷 쥐는 코코넛 오일 또는 CBD가 풍부한 대마초 추출물에서 추출한 중쇄 트리글리세리드(TCM)로 15일 동안 매일 치료했습니다. 각 치료는 개별적으로 투여되었으며 동물은 애정 어린 터치 기술을 사용하여 부드럽게 고정되었습니다. 투여에는 유성 제형을 구강 점막에 직접 적용하기 위해 마이크로피펫을 사용하는 것이 포함되었습니다. 복용량은 대마초 추출물의 CBD 농도를 기준으로 계산되었으며 3mg/kg/일로 표준화되었습니다. 정확성을 보장하기 위해 동물의 체중을 매일 측정하여 치료 기간 동안 체중 변화에 따라 용량을 조정할 수 있었습니다. 이 방법은 비침습적이고 스트레스를 줄이는 치료를 제공하여 잠재적으로 실험 환경에서 동물 복지를 향상시킬 수 있습니다. CBD가 풍부한 대마초 추출물을 사용한 치료는 안전했으며, 이들 동물의 해마를 분석한 결과 각각 글루타메이트성 수용체 기능 및 신경염증과 직접적인 관련이 있는 GluA1 및 GFAP 단백질의 발현 수준이 변경되는 것으로 나타났습니다. 이는 대마초 추출물이 글루탐산성 흥분 독성 및 성상교세포증이 관찰되는 병리학적 조건에 적용될 수 있음을 시사합니다.

서론

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실험 동물에서 치료 가능성이 있는 약물 및 물질의 투여는 여전히 전임상 연구의 실험 설계에서 중요한 구성 요소입니다. 일반적인 방법에는 복강내, 피하 주사 또는 경구 위관이 포함되지만 동물의 스트레스로 인한 복지 문제로 인해 번역 능력에 한계가 있는 경우가 많습니다 1,2. 또한 이러한 투여 경로가 인간에게 사용하도록 권장되는 경로를 항상 반영하는 것은 아니며 잠재적으로 임상 환경에 대한 연구 결과의 적용 가능성에 영향을 미칩니다. 특히 설치류는 이러한 조사에서 중요한 역할을 하며 인간의 임상 시나리오를 시뮬레이션하는 모델 유기체 역할을 합니다. 이러한 연구의 타당성과 신뢰성을 보장하려면 연구 동물에 대한 스트레스를 최소화하고 그러한 물질의 인간 사용을 모방하는 실험 조건을 만드는 것이 필수적입니다. 또한, 여러 약물 투여 프로토콜이 있으며, 이 선택에는 절차3에서 발생할 수 있는 잠재적인 부작용을 최소화하면서 동물에게 물질 전달을 최적화하기 위한 신중한 고려와 계획이 필요합니다.

이러한 맥락에서 목표는 현재의 임상 실습 6,7,8,9와 유사하게 대마초 추출물의 구막막 투여 4,5를 모방하여 쥐의 장기 치료를 용이하게 하는 프로토콜을 만드는 것이었습니다10. 정서적 접촉에 의한 고정은 동물의 목 뒤의 피부를 부드럽게 뒤로 당기고 댐이 새끼를 운반하는 방식을 시뮬레이션하기 위해 꼬리가 침구에 닿지 않을 때까지 새장 위로 들어 올리는 방식으로 수행됩니다. 마이크로피펫을 사용하여 유성 용액인 대마초 추출물을 구강에 정확하게 침착시켜 뺨 안쪽 내벽에 닿은 다음 쥐를 케이지로 되돌립니다. 이 접근 방식은 스트레스를 피하고 잠재적으로 관련된 동물의 복지를 향상시키는 것을 목표로 할 뿐만 아니라 전임상 방법을 임상 실습과 더욱 밀접하게 일치시킵니다. 조사 결과 이 구강 점막 투여 프로토콜을 받고 대마초 추출물로 치료받은 건강한 쥐가 상당한 신경화학적 변형을 나타낸 것으로 나타났습니다10. 이러한 변화는 치료의 잠재적인 신경 보호 효과를 시사합니다. 특히, CBD가 풍부한 대마초 추출물은 글루탐산산 시냅스의 분자 구조를 조절하고, 성상세포에서 GFAP 발현을 조절하며, 미세아교세포의 형태를 변경하는 것으로 밝혀졌습니다. 놀랍게도, 이러한 신경화학적 및 세포 적응은 관찰 가능한 행동 변화가 없는 상태에서 발생했으며, 이는 치료의 미묘한 생화학적 영향을 강조합니다10.

대마초 식물은 고대부터 탐구되어 온 약효로 널리 알려져 있지만11, 지난 수십 년 동안에야 생화학적 구성과 약리학적 잠재력이 더 널리 조사되었습니다 12,13,14. 주요 식물성 칸나비노이드인 칸나비디올(CBD) 및 Δ9-테트라히드로칸나비놀(Δ 9-THC)과 미량의 식물성 칸나비노이드 및 테르펜은 여러 병리에 대해 설명된 무수한 치료 효과를 담당합니다 15,16,17. 이러한 의미에서 임상 실습에서 대마초 기반 제품의 사용은 여러 임상 조건에 대해 승인 및 권장되었습니다 6,7,8,18. 이러한 임상 발전 외에도 대마초 기반 제품을 활용한 전임상 연구가 급증했습니다 9,19,20,21. 이러한 연구는 생리적 반응, 잠재적인 부작용 및 행동 변화를 평가하는 데 유용합니다22. 약물 투여 경로는 연구의 중요한 구성 요소이며, 문헌에서 흡입23,24(또는 연기), 복강내 주사25, 미니펌프 26,27,28 및 위관 29와 같은 식물성 칸나비노이드 또는 대마초 기반 제품을 투여하기 위해 여러 치료 접근법이 사용됩니다. 이러한 기술은 복잡성, 치료 기간 및 완료 시간이 다양하며 다양한 생리적 반응 시간을 생성하여 동물의 행동에 영향을 미칩니다. 또한, 이러한 기술의 적용 오류는 비효율적인 치료, 연구의 높은 변동성, 심지어 개인의 사망으로 이어질 수 있습니다 3,30,31,32,33,34.

기계적 구심성 자극이 설치류뿐만 아니라 인간의 스트레스를 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 따라서 신체적 접촉은 신경 자극에 대한 유일한 영향 외에도 심리적 특징을 조절하여 장기간의 경미한 스트레스로 인한 손상 개선에 기여합니다 35,36,37. 이 비침습적 방법은 동물의 운동 제한 시간과 과도한 취급으로 인한 그에 따른 스트레스를 줄여 장기 치료를 용이하게 하고 이러한 동물의 삶의 질과 생존을 보존하기 위해 개발되었습니다. 또한, 이 방법은 다른 설치류 종 및 경구용 약물에 사용될 수 있습니다.

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프로토콜

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연구는 윤리적 기준에 따라 수행되었습니다. 모든 절차는 리우데자네이루 연방대학교(UFRJ) 보건과학센터(CCS)의 연구용 동물 사용에 관한 윤리위원회(CEUA)의 승인을 받았습니다. CEUA: 079/22(프로토콜 코드 014/19, 2019년 3월 27일 승인).

1. 동물의 체중에 따른 복용량 계산

  1. 투여 프로토콜을 시작하기 전에 출생 후 45-60일의 수컷 Wistar 쥐(Rattus norvegicus)를 치료군으로 나눕니다. 한 그룹은 코코넛 오일에서 추출한 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 대조군으로 투여받았고, 다른 그룹은 CBD가 풍부한 전체 스펙트럼 대마초 추출물을 투여받았습니다. 15일 동안 매일 두 치료법을 모두 투여합니다. 대마초 추출물의 복용량을 3mg/kg/일로 표준화하고, 정확한 복용량을 보장하기 위해 각 동물의 체중에 따라 매일 조정합니다.
  2. 동물의 무게 측정: 작은 용기를 사용하여 각 쥐를 저울에 개별적으로 올려 놓습니다. 무게(g)가 안정될 때까지 기다리십시오. 저울에서 동물을 제거하십시오.
  3. 복용량 계산: 동물의 체중에 따라 투여할 복용량을 계산합니다. 다음 공식을 사용합니다.
    용량(mg) = [체중(g) x CBD 농도(mg/kg)]/1,000
    참고: 이 프로토콜에서는 CBD 농도가 24mg/mL인 CBD가 풍부한 대마초 추출물을 사용했습니다. 예를 들어, 이 경우, 200g 동물에게 투여된 용액의 총 부피는 25μL였으며, 이는 볼의 안쪽에 배치되는 작은 부피였습니다.
    1. 다음 표준 공식을 사용하여 투여량을 계산합니다
      부피(μL) = [D(mg/Kg) x W(g)]/C(mg/mL)
      여기서 D = 투여할 용량, W = 동물 체중, C = 용액 농도
  4. 각 동물에 필요한 복용량을 기록하십시오.

2. 대마초 추출물의 고정화 및 투여

  1. 준비: 투여 시 방해를 피하기 위해 동물을 케이지 그룹에서 개별적으로 데려가십시오. 마이크로피펫을 사용하여 각 개별 동물에 대해 계산된 대마초 추출물 복용량을 그립니다.
    참고: 동물은 교란을 최소화하기 위해 투여 절차 중에만 잠시 격리되었습니다. 쥐들은 영구적으로 격리되지 않았습니다.
  2. 고정: 목 뒤의 피부를 부드럽게 뒤로 당겨 동물을 부드럽게 고정시킵니다. 꼬리가 가정용 침구에 닿지 않을 때까지 케이지 바닥 위에 올려 놓습니다. 동물의 움직임이 해를 끼치지 않고 적절하게 제한되는지 확인하십시오.
    알림: 이 단계에서는 고통을 피하기 위해 단단하지만 부드럽게 잡아야 합니다.
    1. 동물이 동요하는 경우 높은 동물과 함께 부드러운 스윙을 하여 더 차분하게 만듭니다.
  3. 투여: 대마초 추출물이 들어 있는 피펫 팁을 동물의 뺨 안쪽에 조심스럽게 넣습니다. 동물이 대마초 추출물을 삼킬 수 있는지 확인하십시오. 이 단계는 약 30초가 소요됩니다.
    1. 동물의 구강에 마이크로피펫이 위치하고 투여되는 양이 적기 때문에 동물이 용액을 뱉어낼 가능성은 거의 없습니다. 그러나 이런 일이 발생하면 과다 복용을 피하기 위해 다시 투여하지 마십시오.
      참고: 사용된 CBD가 풍부한 대마초 추출물의 원액에는 제형에 24mg/mL CBD가 함유되어 있으며, 그 비히클은 MCT(중쇄 트리글리세리드 - 코코넛 오일로 제공)였습니다. 오일은 CBD, 대마초 식물 유래와 같은 수용성이 거의 없는 약물의 추출물 용매로 광범위하게 사용됩니다. MCT는 이러한 제제의 더 나은 생체이용률 및 안정성으로 이어지는 효율적인 매개체입니다 38,39,40. 유성 용액으로 인한 이러한 높은 농도와 높은 점도로 인해 동물의 뺨 안쪽에 매우 적은 양을 넣을 수 있었고 일부가 쏟아질 확률이 매우 낮았습니다. 이러한 손실이 경우에 따라 발생할 수 있지만 부피의 일부가 점막을 통해 흡수되는 대신 직접 삼키는 것 외에도 주로 어린이의 경우 임상 실습에서 발생하는 상황을 매우 신뢰할 수 있게 나타냅니다 6,7.
  4. 각 치료 세트가 동일한 작업자가 수행하고 작업자가 향이 있는 화장품을 사용하지 않는지 확인하십시오.

3. 투여 후 관리 및 분석

  1. 동물을 부드럽게 풀어주고 그룹으로 돌려보내십시오.
  2. 투여 후 즉각적인 부작용이 있는지 동물을 잠깐(약 5-10분) 모니터링하십시오. 여기에는 행동 변화, 특히 대마초 추출물에 대한 예상치 못한 또는 과도한 반응을 나타낼 수 있는 칸나비노이드 테트라드와 관련된 징후(카탈레시, 운동 활동 감소, 안검하수 및 저체온증)에 대한 면밀한 관찰이 포함됩니다. 또한 호흡 곤란(호흡 곤란, 쌕쌕거림) 및 구강 자극(염증, 과도한 타액 분비)의 징후가 있는지 동물을 모니터링하십시오.
  3. 구토나 설사와 같은 위장 장애의 징후는 동물 복지를 손상시키고 잠재적으로 치료를 방해할 수 있으므로 특히 주의하십시오41. 본 연구에서는 부작용이 관찰되지 않았다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
  4. 15일 치료의 영향을 추가로 평가하려면 포괄적인 분석 세트를 수행하십시오. 여기에는 운동 활동을 평가하기 위한 오픈 필드 테스트를 사용하는 행동 평가와 단기 기억을 평가하기 위한 새로운 물체 인식 테스트가 포함됩니다.
  5. 동물을 안락사시키고 시냅스 가소성 및 신경교 활동과 관련된 단백질 수준을 정량화하기 위해 웨스턴 블로팅을 위해 해마 조직을 수집합니다. 면역조직화학을 수행하여 해마 내의 미세아교세포 형태 및 식세포 활동을 검사하여 CBD가 풍부한 대마초 추출물에 대한 장기간 노출로 인한 세포 및 분자 변화에 대한 자세한 이해를 제공합니다10.

4. 오픈 필드 테스트 프로토콜

  1. 동물을 정사각형 경기장 중앙에 개별적으로 배치하세요. 카메라를 컴퓨터에 연결한 상태에서 녹화를 시작합니다. 경기장의 전체 영역을 볼 수 있도록 카메라가 정사각형 경기장 위에 배치되어 있는지 확인하십시오.
  2. 스톱워치를 5분 동안 설정합니다. 각 쥐는 경기장을 자유롭게 탐색해야 합니다. 시간이 경과한 후 스톱워치와 녹음을 일시 중지합니다.
  3. 정사각형 경기장에서 동물을 제거하세요.

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결과

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이 방법론은 이전에 우리 그룹에서 사용되었습니다. 이 연구는 성장, 행동 및 시냅스 변화에 초점을 맞춰 칸나비디올이 풍부한 대마초 추출물의 장기적인 효과를 조사합니다. CBD가 풍부한 대마초 추출물을 3mg/kg/일의 용량으로 투여해도 청소년기부터 초기 성인기까지 동물 성장에 악영향을 미치지 않았습니다. 소변량, 음식 및 물 섭취량, 체중 증가를 포함한 주요 생리학적 매개변수를 꼼꼼하게 평가했습니다. 양방향 분산 분석은 체중에 대한 시간의 유의미한 영향을 나타냈지만 치료의 유의미한 효과는 없었습니다(그림 1). 치료 기간이 끝날 무렵, 대조군 동물은 평균 체중 249.1 ± 5.7g에 도달한 반면, 추출군은 258.6 ± 6.5g에 도달했습니다10.

이러한 결과를 바탕으로 결과는 대마초 추출물을 쥐에게 전달하기 위한 효과적이...

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토론

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설명된 프로토콜은 쥐에서 대마초 추출물의 구강 점막 투여에 대한 정교한 접근 방식을 제공하며, 시술자와 가장 중요하게는 동물 모두에게 편안하고 웰빙, 안전 및 효과적인 흡수를 위한 투여 용량에 대한 정확한 제어를 제공하는 주목할만한 이점을 제공합니다. 구강점막 경로는 경제적이고 상대적으로 안전하며, 일부 동물은 투여되는 화합물3에 따라 자발적으로 협력하도록 훈련될 수 있으며4, 전통적인 강관법30,33 및 실험자 취급과 일반적으로 관련된 스트레스를 감소시킬 수 있다. 복강내 주사는 경구 경로와 유사한 약동학적 거동을 갖지만, 주로 구막막(경점막) 또는 경구 경로, 특히 CBD 42,43,44가 풍부한 경로로 투여되는 인간에게 대마초 기반 제품을 투여하는 선호 경로를 모방하지 않습니...

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공개 사항

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저자는 이 기사의 출판과 관련하여 이해 상충이 없음을 선언합니다.

감사의 글

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저자는 세포 생물물리학 중급 실험실에 위치한 동물 시설 팀의 지원을 인정합니다. 리우데자네이루 연방대학교의 동물 이용을 위한 윤리위원회의 감독에 감사드립니다. 이 작업은 COORDENAÇÃO de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior(CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro(FAPERJ) 및 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico(CNPq)의 자금 지원을 받았습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
CBD 강화 대마초 추출물파르마카나비스 프로젝트 - 리우데자네이루 연방대학교(UFRJ)x칸나비노이드 농도: CBD = 24.0 mg/mL; ?9-THC = 1.0 mg/mL; CBDA = 0.5 mg/mL; THCA와 CBN은 검출되지 않았습니다.
장갑누가드캘리포니아 41.485합성 고무 재료(니트릴)
마이크로피펫Labmate pro/LabMate+LMP-20020-200ul
중쇄 중성지방(MCT)의 기름진 용액MCT; 뇌 TCM, 푸라비다7907981000102차량 솔루션으로서의 사용
저울123 유틸리티1783912최소 감도와 최대 감도는 각각 1g과 10kg입니다

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