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방법 논문

Imiquimod의 건선 마우스 모델 확립

3.5K 조회수

⸱

DOI:

10.3791/68111

⸱

2025년 6월 20일

 ,  ,  ,  ,  , 
1College of Basic Medicine, Guangxi University of Chinese Medicine, 2Key Laboratory of Characteristic Experimental Animal Models of Guangxi, 3Guangxi Key Laboratory of Translational Medicine for Treating High-Incidence Infectious Diseases with Integrative Medicine, 4College of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

여기에서는 imiquimod의 활용을 통해 확립된 매우 효과적이고 안정적인 건선 마우스 모델을 제시합니다. 또한 건선의 중증도를 평가하기 위해 사용된 방법론에 대해 자세히 설명합니다.

초록

건선은 두꺼워진 피부 침투, 비늘 및 홍반을 특징으로 하는 흔한 만성, 재발성 및 염증성 피부 질환입니다. 이 질병의 발병 기전은 유전학, 면역 및 환경적 요인과 같은 다양한 요인의 상호 작용을 포함하여 매우 복잡합니다. 건선의 기저에 있는 메커니즘을 조사하기 위해 연구자들은 이 질병에 대한 여러 동물 모델을 개발했습니다. 그러나 방법론의 다양성으로 인해 이러한 모델을 일관되게 구성하는 데 어려움이 있었습니다. 본 연구에서는 imiquimod(IMQ)를 이용하여 매우 효율적이고 안정적인 건선 마우스 모델을 수립하고 종합적으로 평가하였다. 8주 된 SPF 등급 암컷 C57BL/6J 마우스를 사용하여 건선 마우스 모델을 확립했습니다. 일주일 동안 순응한 후, 제모 부위의 피부가 자극을 받거나 손상된 마우스는 제외했습니다. 둘째 날부터 5% IMQ 크림(일일 62.5mg)을 7일 연속으로 제모된 목과 등 부위에 매일 도포했습니다. 실험 기간 동안 체중의 일일 측정, 피부 사진, 피부 점수 및 행동 관찰이 수행되었습니다. 실험 후 비장 지수 결정, 피부 조직학적 분석, 혈청 사이토카인 검출 및 피부 mRNA 수치 검출을 수행했습니다. 그 결과, IMQ 그룹의 마우스는 홍반, 비늘, 피부 두꺼워짐 등 전형적인 건선과 유사한 증상이 나타났으며, 긁는 행동 증가, 체중 감소, 비장 지수 상승 및 피부 두께 증가를 동반했습니다. 그리고 혈청 내 TNF-α, IL-23 및 IL-17A 수치와 피부 내 IL-23, IL-17A, IL-17F 및 IFN-γ의 mRNA 수치에 상당한 변화가 있습니다. 혈청 사이토카인 수치(TNF-α, IL-23, IL-17A)와 전염증 마커(IL-23, IL-17A, IL-17F, IFN-γ)의 피부 mRNA 발현이 현저하게 상향 조절되었습니다. 대조적으로, 대조군은 그러한 변화를 보이지 않았습니다. 본 연구는 피부 변화를 동적으로 모니터링하면서 IMQ 유도 지속 시간을 최적화하고 투여 프로토콜을 표준화함으로써 연구자들이 신뢰할 수 있는 건선 모델을 구축할 수 있는 표준화된 프레임워크를 제공하는 것을 목표로 합니다.

서론

건선은 흔한 만성, 재발성, 염증성 전신 피부 질환으로, 판상 건선이 가장 두드러진 임상 증상이다1. 전형적으로 피부 침투, 두께, 비늘, 홍반2 등이 임상적으로 나타나며, 건선성 관절염, 우울증, 대사증후군, 심혈관 질환 등 다양한 합병증을 유발할 수도 있다1. 또한 건선은 종종 만성 소양증을 동반합니다3. 전 세계적으로 건선은 인구의 2%에서 3%에 영향을 미치며4 그 발병률은 증가하고 있습니다. 따라서 인간 건선의 병리학적 특징을 밀접하게 모방하는 신뢰할 수 있는 동물 모델을 확립하는 것은 발병 기전을 밝히고 새로운 치료 전략을 개발하는 데 매우 중요합니다.

피부과 연구 분야에서 건선은 유전적, 면역학적, 환경적 요인의 상호 작용을 포함하는 복잡한 발병 기전으로 인해 상당한 주목을 받았으며, 이는 심층 연구가 필요한 상당한 과제를 제시합니다1. 현재 연구에 따르면 건선의 발병은 주로 T 세포에 의해 매개되며, T 세포가 활성화되면 각질 세포를 자극하여 분화 과정에서 사이토카인 분비를 과도하게 증식하고 변화시킵니다5. 이 과정에서 인터루킨(IL)-23/IL-17 축이 중추적인 역할을 합니다. IL-23은 IL-17A 및 IL-17F와 같은 사이토카인을 생성하는 Th17 세포의 분화 및 활성화를 촉진하여 건선 6,7,8의 발달에 중요한 역할을 합니다. 현재 건선의 발병 기전은 수많은 분자 변화를 포함합니다. 여기에는 종양괴사인자-α(TNF-α), IL-23/IL-17 축, IL-37과 같은 사이토카인, 핵인자-κB(NF-κB)와 같은 세포 내 신호 경로, JAK-STAT(Janus kinase-signal transduction and transcriptional activator)와 같은 사이토카인이 포함됩니다. 또한, 설탕, 트리카르복실산 회로(TCA), 아미노산, 지질 대사 경로, DNA 메틸화 및 히스톤 변형을 포함한 후성유전학적 조절 인자와 관련된 분자와 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 표적은 복잡하게 얽혀 있고 서로 상호 작용하여9 건선의 발병과 진행을 공동으로 주도합니다.

현재 건선 연구에서는 자연 이식 모델, 동종 이식 모델, 형질 전환 또는 유전자 녹아웃 모델, 화학적 유도 모델 등 다양한 동물 모델이 사용되고 있다10. 이러한 동물 모델은 건선 연구에서 필수적인 역할을 하며, 과학자들은 생쥐, 기니피그, 제브라피시와 같은 여러 종을 활용하여 건선 모델을 구축했습니다 11,12,13. 그러나 이러한 모델들은 모두 유전적 복잡성, 종 차이, 윤리적 우려, 비용 고려 사항 등 특정 한계를 가지고 있다14.

이미퀴모드(IMQ)는 톨 유사 수용체(Toll-like receptor, TLR)의 작용제로서 피부 염증과 면역 세포 침투를 유발할 수 있으며, 각질 세포의 증식과 진피 혈관의 강화를 촉진할 수 있다13. 한 연구에 따르면 인간에게 IMQ를 국소적으로 적용하면 건선을 유발할 수 있습니다15. 임상 관찰에 따르면 IMQ는 환자의 건선 증상을 악화시키는 것으로 밝혀졌습니다7. 생쥐 건선 모델에서 5% 농도의 IMQ를 지속적으로 투여하면 홍반 및 비늘과 같은 인간 건선의 피부 증상을 재현할 수 있습니다. 또한 다른 증상은 무력증 및 부각화증과 같은 표피 변화, 신생 혈관 신생 등을 포함하여 인간 판상 건선의 증상과 밀접하게 유사합니다. IMQ에 의해 유도된 건선 마우스 모델은 만성 소양증도 시뮬레이션할 수 있습니다4. 또한 건선 마우스 모델에는 T 세포, 호중구 및 수지상 세포로 구성된 염증 세포의 침투가 있습니다 2,16. IMQ 유발 피부 병변은 주로 TNF-α-IL-23/IL-17 축에 의존하며, 이는 IMQ 기반 건선 마우스 모델을 활용하여 인간 건선9을 추가로 조사할 수 있음을 나타냅니다.

본 연구에서 채택된 IMQ 유도 건선 마우스 모델은 각각 Th1 및 Th2 경향을 가진 C57BL/6 및 BALB/c와 같은 마우스 균주에 적합합니다7. 이 모델은 안정적이고 효율성이 높으며 저렴한 비용, 짧은 실험 기간, 간단한 작동, 뚜렷한 증상 및 높은 성공률의 장점이 있습니다. 이 실험에서는 건선의 진행을 모니터링하기 위해 사용된 몇 가지 방법에 대한 자세한 설명을 제공했습니다. 이러한 방법에는 피부 채점 및 행동 테스트가 포함되었습니다. 또한 조직병리학적 분석, 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA) 및 역전사-정량적 중합효소연쇄반응(RT-qPCR)을 활용하여 실험 결과를 추가로 검증했습니다. 이 모델은 건선의 발병 기전을 탐색하는 데 적합할 뿐만 아니라 새로운 치료 접근법의 전임상 평가에도 적합하므로 연구에서 유용한 도구입니다.

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프로토콜

아래 나열된 동물 사용 프로토콜은 Guangxi University of Chinese Medicine Institutional Welfare and Ethical Committee(DW20191220-153)에서 검토 및 승인했습니다. 구매한 마우스의 동물 증명서는 SCXK(Xiang) 2024-0009였습니다. 이 연구에서는 SPF 등급의 8주 된 C57BL/6J 암컷 마우스를 무작위로 그룹으로 나누었으며 각 그룹에는 6마리의 마우스가 포함되었습니다. 케이지는 온도가 조절되는 방(23 ± 2 °C, 12시간 라이트/다크 사이클)에 배치되어 음식과 물을 자유롭게 이용할 수 있습니다. 실험의 순서도는 그림 1에 나와 있습니다. IMQ 크림으로 유도되지 않은 것을 제외하고, 대조군의 마우스는 다른 모든 측면에서 IMQ 그룹의 마우스와 동일한 치료를 받았습니다.

1. 동물 준비

  1. 일주일 동안 동물을 환경에 적응시킨 후 모델링을 시작합니다. 실험을 시작하기 전에 75% 에탄올 용액을 사용하여 실험 테이블을 꼼꼼하게 소독하십시오.
  2. 마커 펜을 사용하여 마우스의 꼬리를 명확하게 표시하여 개별 식별을 보장합니다.
  3. 면도기를 사용하여 모든 마우스의 목과 등의 털을 약 4cm x 3cm(day 0; 그림 2A). 면봉을 사용하여 면도한 피부에 적당량의 제모 크림을 바르고 골고루 펴 바릅니다(그림 2B).
  4. 제모 크림을 바른 후 약 15초 동안 기다립니다. 제모 크림을 마우스의 피부 표면에 최적의 15-20초 동안 그대로 두십시오. 부드럽고 빠르게 닦으십시오.
  5. 새 면봉을 사용하여 물에 담그고 쥐의 꼬리에서 머리까지 방향으로 반복해서 닦아 털을 닦습니다. 의료용 흡수성 종이로 현지 피부를 부드럽게 말리십시오.
  6. 제모 후 24시간 후 마우스의 피부 상태를 검사하고 제모 부위가 손상된 마우스는 제외합니다.

2. IMQ 유도 건선 마우스 모델

  1. 면도나 제모로 인한 경미한 피부 손상이 완전히 회복되었는지 확인하십시오.
  2. 2일차부터 62.5mg7의 용량으로 5% IMQ 크림을 바르십시오. 이를 위해 1mL 주사기 전체에 IMQ 크림을 미리 채우고 납작한 손잡이 숟가락을 사용하여 마우스의 제모된 피부에 하루 62.5mg의 IMQ에 해당하는 부피에 따라 약물을 마우스에 투여합니다(그림 2C). 적용하는 동안 IMQ 크림이 제모 부위에 가능한 한 고르게 펴 바르고 적용 영역이 제모 부위보다 작은지 확인하십시오.
  3. 약물을 바르면 마우스를 빈 케이지에 넣고 15 분 동안 기다립니다. 약물이 완전히 흡수된 후 마우스를 먹이 케이지에 다시 넣습니다. 약물 적용을 7일 동안 지속적으로 수행합니다.

3. 건선 마우스의 체중 분석

  1. 깨끗한 비커를 전자 저울에 놓고 용기를 잰다. 그런 다음 마우스를 부드럽게 안에 넣고 저울에 표시된 안정적인 판독값을 확인합니다.
  2. 1일차(IMQ의 최초 적용 전날)부터 8일차까지 매일 마우스의 무게를 잰다. 각 마우스의 체중을 1일차의 해당 체중과 비교합니다.

4. 건선 마우스의 피부 특성화

  1. 자가 있는 흰색 배경에 마우스를 놓습니다. 생쥐의 머리를 움츠리거나 크게 흔들지 않고 몸을 곧게 유지합니다(그림 3).
  2. 1일차부터 매일 동일한 광도에서 마우스의 투여 부위를 고해상도 사진으로 촬영하고 마우스의 피부 특성을 기록합니다.
  3. 각 사진 세션 중에 카메라와 마우스 사이의 거리와 카메라의 배율을 일정하게 유지하고 눈금자를 카메라에 수직으로 배치합니다.

5. 스킨 스코어링

  1. 1일차부터 8일차까지 매일 수정된 PASI(Psoriasis Area and Severity Index)17 을 사용하여 마우스의 건선 피부염의 중증도를 점수화합니다. 이중 맹검 방법을 사용하는 3명의 연구원을 고용하여 3의 산술 평균을 취하여 0에서 4까지의 척도로 홍반, 비늘 및 피부 두께에 독립적으로 점수를 매깁니다. PASI 채점 규칙은 표 1을 확인하십시오.
    PASI 점수 = 홍반 + 척도 + 두께

6. 생쥐의 행동 관찰

  1. 실온에서 일반적으로 조명이 켜져 있는 동일한 조용하고 밝은 환경에서(4단계와 같이) 각 마우스를 바닥에 소량의 옥수수 속대 패딩이 있는 개별 아크릴 상자(10cm x 10cm)에 넣습니다.
  2. 검은색 칸막이를 사용하여 각 상자를 분리하고 시야를 차단합니다. 15분의 적응 시간이 지난 후, 1시간 동안 동물의 행동을 비디오로 녹화합니다.
  3. 1일차부터 8일차까지 매일 정해진 시간에 행동 비디오를 녹화합니다. 카메라 렌즈를 아크릴 상자에 수직으로 놓고 내부에서 마우스의 활동을 완전히 캡처하는지 확인합니다.
  4. 쥐가 뒷발을 들어 목과 등을 긁은 다음 가려움증 행동으로 내리는 경우를 기록하십시오.

7. ELISA에 의한 혈청 내 사이토카인 수치 측정 및 혈액 수집

  1. 집게로 쥐의 안구를 빠르게 제거하고 9일째에 혈액을 채취합니다.
  2. 혈액을 4 ° C에서 4 시간 동안 그대로 두십시오. 3000 x g 의 저온 원심분리기를 사용하여 4°C에서 30분 동안 혈액을 분리합니다. 세럼을 모아 나중에 사용할 수 있도록 -80°C에서 보관하십시오.
  3. 제조업체의 프로토콜18에 따라 관련 ELISA 키트를 사용하여 혈청 TNF-α, IL-17A 및 IL-23 수치를 정량화합니다.

8. 피부와 비장 샘플링

  1. 관련 동물실험윤리위원회의 규정에 따라 9일째에 채혈 후 안락사를 위해 생쥐의 경추를 탈구한다.
  2. 안락사 후 쥐의 등에 있는 피부 병변을 두 부분으로 자릅니다. 고정 및 보존을 위해 5mL 원심분리 튜브에 한 부분을 4% 파라포름알데히드 용액과 함께 담그십시오. 피부 조직의 다른 부분을 분리하여 포장하여 나중에 사용할 수 있도록 -80°C에서 보관하십시오.
  3. 멸균된 가위를 사용하여 마우스의 복부 정중선을 따라 피부를 자르고 복강을 노출시킨 다음 비장을 찾아 완전히 제거합니다. 샘플을 멸균 생리식염수로 세척한 다음 생리식염수에 넣고 무게를 측정한 다음 데이터를 기록합니다.

9. 피부 절편의 조직학적 분석

  1. 파라포름알데히드에서 피부 조직을 제거하고 임베딩 박스에 넣습니다.
  2. 피부에 다음 단계를 수행하십시오 : 100 % 알코올 탱크 3 개와 함께 75 %에서 100 % (저농도에서 고농도로)의 그라디언트 알코올을 사용하십시오. 실온에서 30분 동안 각 탱크에 그대로 두십시오. 자일렌 탱크 두 개를 사용하십시오. 실온에서 30분 동안 각 탱크에 그대로 두십시오. 녹는점이 56-58 ° C인 파라핀 왁스 3 개의 탱크를 사용하십시오. 실온에서 1시간 동안 각 탱크에 그대로 두십시오.
  3. 처리된 피부 조직 삽입: 왁스가 함침된 피부 조직을 파라핀 틀에 똑바로 세웁니다. 임베딩 파라핀 온도가 파라핀의 융점보다 5-7 °C 높을 때 용융된 파라핀을 금형에 붓습니다. 왁스 블록을 빠르게 냉각하고 응고시키기 위해 냉동 테이블로 빠르게 이동합니다.
  4. 왁스 블록을 0°C로 동결하고 임베딩 박스에서 꺼내 슬라이서의 클램핑 테이블에 고정하고 3μm 두께로 자릅니다.
  5. 핀셋을 사용하여 조각을 집어 45°C의 따뜻한 물에 데칩니다. 슬라이드의 매끄러운 부분 중앙에 섹션을 부착하고 연필로 서리가 낀 부분의 병리학적 번호를 표시합니다. 슬라이드를 45°로 잠시 기울여 수분이 흘러나오도록 한 다음 62°C의 오븐에 넣고 30분 동안 굽습니다.
  6. HE 염색 : 슬라이스를 크실렌에 5 분 동안 넣은 다음 다른 크실렌 탱크에 5 분, 무수 에탄올에 1 분, 95 % 에탄올에 1 분, 85 % 에탄올에 1 분, 75 % 에탄올에 1 분 동안 놓습니다. 수돗물로 1분 동안 헹구고 헤마톡실린 용액으로 5분 동안 염색한 후 흐르는 물에 1분 동안 헤마톡실린 용액을 씻어냅니다.
  7. 1 % 염산 에탄올에 3 초 동안 담그고, 20 초 동안 물로 씻고, 5 분 동안 블루 리턴을 위해 따뜻한 물을 사용하고, 2 분 동안 흐르는 물로 헹구고, 1 분 동안 0.5 % 에신으로 염색하고, 2 초 동안 95 % 에탄올에 담근 다음 2 분 동안 95 % 에탄올에 담그고, 4 분 동안 무수 에탄올, 무수 에탄올의 다른 탱크에서 4 분 동안, 크실렌의 다른 탱크에서 4 분, 크실렌의 다른 탱크에서 4 분, 크실렌의 마지막 탱크에서 4 분 동안. 자연 건조 후에는 중성 껌으로 밀봉하십시오.
  8. 현미경으로 단면을 관찰하고 400의 배율로 세 위치에서 무작위로 사진을 찍습니다. 각 그림에 대해 Image J 소프트웨어를 사용하여 5개 위치에서 표피 두께를 무작위로 측정합니다. 데이터를 기록하고 분석합니다.

10. RT-qPCR에 의한 피부 내 IL-17A, IL-17F, IL-23 및 IFN-γ의 mRNA 수준 측정

  1. -80°C의 냉장고에 보관된 피부 조직을 약 100mg의 무게로 취하여 Trizol 방법으로 RNA를 추출합니다.
  2. 역전사 키트(VAZYME, 중국)에 따라 cDNA로 역전사합니다.
  3. 매뉴얼에 따라 PCR 반응 시스템을 구성하고 지정된 반응 절차(표 2) 및 프라이머 서열(표 3)에 따라 형광 정량 PCR 기기를 사용하여 Real-Time PCR을 수행합니다.
  4. 실시간 형광 정량적 PCR 데이터를 수집하고 qPCR 알고리즘(2-ΔΔCt 방법)을 사용하여 결과를 계산 및 분석합니다.

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결과

IMQ를 지속적으로 투여한 후 IMQ 그룹의 마우스는 건선을 연상시키는 등 피부 임상 증상을 보였으며(그림 4), IMQ 유발 부위는 홍반, 비늘 및 두께의 전형적인 증상을 보였습니다(그림 5). 대조적으로, 대조군은 IMQ 그룹과 유사한 증상을 보이지 않았습니다. 대조군과 비교했을 때, IMQ 그룹에서 3일차부터 홍반과 경미한 비늘이 나타나기 시작했습니다(그림 5A,C). 5일째가 되자 이 쥐는 표면 비늘이 증가한 침윤성 플라크가 생겼습니다(그림 5E). 8일째가 되자 피부 홍반이 심화되어 표면에 광범위한 비늘이 생기고, 표피가 두꺼워지고, 인간의 건선 병변과 유사한 발진이 나타나면서(그림 5B,D,F)...

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토론

본 연구에서는 IMQ를 활용하여 건선과 유사한 피부 병변을 유도하여 건선 모델을 구축합니다. 이 모델은 건선 발병의 기저에 있는 메커니즘을 연구하고 상태 치료법 개발에 대한 통찰력을 제공하는 데 사용할 수 있습니다. van der Fits7의 연구에서 IMQ 유도를 처음 투여할 때 유도 시간은 5일 또는 6일로 설정되었습니다. 그럼에도 불구하고, Jabeen 등은 IMQ 유발 건선 모델의 중증도가 IMQ16 적용 후 6일째부터8일째까지 최대치에 도달할 것이라고 제안했습니다. 이를 고려하여 IMQ 유도 시간을 7일로 연장하여 실험 프로토콜을 최적화했습니다. 이러한 조정을 통해 건선 증상을 보다 포괄적으로 나타낼 수 있으며, 이전 프로토콜에 비해 건선의 전형적인 특성을 입증하는 데 더 유리합니다.

이...

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공개 사항

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감사의 글

이 작업은 중국 자연과학재단(NSFC)이 Guanyi Wu(82060768)에게, Guangxi Zhuang Autonomous Region의 자연과학재단이 Guanyi Wu Autonomous Region(2020GXNSFAA297244)에게 지원했습니다. Guangxi University of Chinese Medicine의 Guipai Traditional Chinese Medicine 최고 수준의 인재 자금 지원 프로젝트; Guangxi University of Traditional Chinese Medicine (2024002)의 "Qihuang Project"고위급 인재 팀 육성 프로젝트의 두 번째 배치.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
5% Imiquimod 크림Sichuan Medshine Pharmaceutical Co.
75% 에탄올XUE HUAN20240401
분석 저울sartoriusSQP
제모 크림Reckitt Benckiser20240612 08X
전자 저울Yingheng Technology7915
의료용 티슈 페이JD20221208
면도기HORD shenjianAUX-C6S
살균 면봉Beilun 강20230728
40220602퍼

참고문헌

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