방법 논문

경구용 β-아미노프로피오니트릴 및 피하 안지오텐신 II 주입에 의해 유도된 흉부 대동맥 박리의 쥐 모델

DOI:

10.3791/68232

⸱

2025년 5월 16일

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Department of Biopharmaceutics, Tianjin Key Laboratory of Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, 3Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Tianjin Medical University General Hospital

이 논문에서

요약

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이 프로토콜은 마우스의 흉부 대동맥 박리 유도를 위한 상세한 단계별 절차를 제공합니다. 구체적으로, 여기에는 β-아미노프로피오니트릴 및 안지오텐신 II의 필요한 용량의 정확한 계산, 삼투압 펌프 충전 절차 및 삼투압 펌프의 주입 기술이 포함됩니다.

초록

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흉부 대동맥 박리(TAD)는 효율적인 의학적 치료가 부족한 매우 치명적인 심혈관 질환입니다. TAD의 병태생리학의 동물모델 복제는 TAD의 내재적 기전을 연구하는 데 필수적이다. 마우스에서 β-aminopropionitrile(BAPN, 비가역성 및 경구 활성 lysyl oxidase 억제제)에 의해 유도된 널리 사용되는 TAD 모델은 성공률이 일관되지 않다는 한계가 있습니다. 이 프로토콜은 피하 안지오텐신 II(Ang II) 주입과 결합된 경구 BAPN에 의해 유도된 TAD의 보고된 변형 쥐 모델을 자세히 설명합니다. 4주간의 BAPN 투여 후 24시간의 Ang II 주입 후, 인간 TAD와 유사한 특성을 가진 쥐 모델을 신뢰성 있게 유도하였고, TAD 모델 구축의 성공률이 현저히 향상되었다. 경구용 BAPN은 엘라스틴과 콜라겐의 가교결합을 억제하여 대동맥 벽 구조를 파괴하고 대동맥 확장 및 박리 형성을 어느 정도 유도합니다. Ang II의 후속 유도는 대동맥 벽의 퇴행을 더욱 악화시켜 TAD의 발생을 촉진합니다. 결과적으로, BAPN과 Ang II의 조합은 쥐 TAD 모델을 구축하기 위한 정교한 접근 방식을 나타내며, TAD의 발병 기전 및 잠재적 치료 접근법을 탐색하는 데 유용한 도구를 제공합니다.

서론

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흉부 대동맥 박리(TAD)는 흉부 대동맥 벽 내의 출혈로 인한 내막 파열로 인해 발생하는 심각한 대동맥 질환으로, 대동맥 벽층이 분리되고 혈액이 대동맥 벽의 매체로 들어가 가짜 내강을 형성하고 진내강에 압력을 가하게 됩니다 1,2,3. 역학 연구에 따르면 TAD 발병률은 연간 100,000명당 7-9건에 이른다4. 현재 TAD의 발병기전은 대동맥 매체의 비정상적인 구조와 혈역학에 의해 발생하는 것으로 여겨지며, 고혈압, 이상지질혈증, 유전성 혈관 질환 등의 요인이 TAD의 위험을 증가시키는 것으로 여겨지고 있습니다5. TAD의 일차적 치료 옵션은 여전히 외과적 개입입니다. 그러나 수술 전후 위험이 높기 때문에 TAD의 발병 기전을 탐색하고 진행을 지연시키기 위한 조기 중재 방법을 탐색하는 것이 TAD의 예후를 개선하는 데 매우 중요합니다. 인체 샘플을 채취하여 인간을 대상으로 직접 실험을 수행하는 것은 매우 어렵기 때문에 인간 TAD의 특성을 모방한 TAD의 동물 모델을 확립할 필요가 있습니다.

지난 수십 년 동안 대동맥류(AA)의 많은 동물 모델이 널리 보고되었습니다. 그러나 TAD 모델의 확립에 대한 연구는 아직 거의 없습니다. 일부 연구자들은 TAD를 AA 동물 모델6의 부산물로 간주하기도 합니다. 실제로, TAD가 흉부 대동맥의 초기 내막 파열 후 위내강(false lumen)의 급격한 팽창으로 인해 발생한다는 점을 감안할 때, 이러한 메커니즘의 현저한 차이는 TAD와 대동맥류7을 구별합니다. 현재까지 β-aminopropionitrile (BAPN) 유도 설치류 대동맥 박리가 가장 많이 사용되는 TAD 모델입니다. 라이실 산화효소의 특이적이고 비가역적인 억제제인 BAPN은 대동맥 벽에서 탄성 섬유와 콜라겐 섬유의 가교를 억제하며 대동맥 박리의 동물 모델에 널리 사용됩니다 8,9,10. 대부분의 경우, BAPN은 TAD 모델을 구성하기 위해 마우스의 음용수에 첨가되었으며, 삼투 펌프를 통한 BAPN과 안지오텐신 II(Ang II)의 조합은 TAD 모델을 구성하기 위해 보고되었습니다11,12. 그러나 TAD 모델을 구축하기 위한 이러한 방법은 자세히 설명되지 않습니다. 마우스 균주, BAPN 투여, Ang II의 농도 및 지속 기간의 차이로 인해 TAD 병변의 발생과 범위는 여러 실험에서 불안정했습니다. 따라서 마우스 TAD 모델을 구축하기 위한 안정적인 방법이 시급히 필요합니다.

여기서, 이 프로토콜은 마우스 TAD 모델을 구성하기 위해 BAPN 보충 물과 Ang II 삼투압 펌프의 조합을 사용하는 간단하고 매우 성공적인 방법을 단계별로 자세히 설명합니다. 이 프로토콜은 대부분의 실험실에 적용할 수 있으며 배우기 쉬우므로 마우스 모델 구성에 대한 경험이 없는 연구원도 일관되게 수행할 수 있습니다.

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프로토콜

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동물 프로토콜은 톈진 의과대학의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(승인 번호 TMUaMEC 2022036)의 승인을 받았습니다. 이 연구에는 3주 된 C57BL/6J 수컷 마우스가 사용되었습니다. 사용된 시약 및 장비에 대한 자세한 내용은 재료 표에 나열되어 있습니다.

1. 동물 유지 및 그룹화

  1. 표준 유지 보수 차우에 쥐를 키우십시오. 이 연구에는 3주 된 쥐를 사용하십시오.
  2. 마우스를 대조군(Control), 경구용 BAPN 그룹(BAPN), 경구용 BAPN 및 식염수 주입 그룹(BAPN + Saline), 경구용 BAPN 및 Ang II 주입 그룹(BAPN + Ang II)에 무작위로 할당합니다(그림 1). 대조군 마우스에게 일반 식수를 제공합니다.
  3. BAPN 그룹 마우스에게 BAPN이 보충된 식수를 4주 동안 하루 1mg/g의 용량으로 제공합니다. BAPN + Ang II 그룹의 마우스에는 Ang II(1ng/g/min)를 주입하고 BAPN + 식염수 그룹의 마우스에는 4주간의 경구 BAPN 투여 후 24시간 동안 동일한 양의 식염수를 주입합니다.

2. BAPN 보충 식수 준비

  1. 적응형 수유 3일 후 4주 연속 BAPN이 보충된 식수를 마우스에게 제공하고 1일을 유도 주기로 설정합니다.
  2. 각 케이지에 있는 쥐의 무게를 측정하여 식수에 필요한 BAPN의 양을 계산합니다.
  3. 지난 하루 동안 각 케이지의 물의 양(부피)을 기록합니다.
  4. 적절한 물 섭취를 보장하려면 인덕션 사이클을 위한 물 양으로 일일 물의 1.3배(1.3 x vol)를 사용하십시오. 따라서 계산 된 음용수 부피에 필요한 BAPN 중량의 1.3 배를 용해시킵니다. 자세한 계산 방법 및 예는 표 1에 나타나 있습니다.
    참고: 이 나이의 마우스는 여전히 급속한 성장기에 있습니다. 모델 유도 기간 동안 마우스의 물 섭취량을 매일 기록하고 케이지 내의 BAPN 보충 음용수를 매일 교체하는 것이 좋습니다. BAPN의 분해를 방지하려면 병을 알루미늄 호일로 싸서 빛으로부터 보호하십시오.

3. Ang II 질량 계산

  1. 각 마우스의 무게를 측정하고 최대 체중을 기준으로 실험에 필요한 Ang II 질량을 계산합니다.
  2. 계산 템플릿(표 2)을 사용하여 실험에 필요한 Ang II 질량을 계산합니다.
  3. 각 펌프에는 약 100μL가 필요하므로 마우스당 130μL의 Ang II 용액에 필요한 Ang II의 질량을 계산합니다.
  4. 계산 템플릿(표 3)을 사용하여 실험에 필요한 Ang II 용액 및 식염수의 충전량을 계산합니다.

4. Ang II 해산

  1. 동결건조된 Ang II 분말을 밀봉된 바이알에 넣어 -80°C에서 보관하십시오. 수분 응결을 방지하려면 Ang II가 실온과 평형을 이루도록 한 다음 개봉하기 전에 원심분리하십시오.
  2. 분석 저울을 사용하여 멸균 마이크로튜브에서 계산된 양의 Ang II를 계량합니다.
  3. 계산된 부피의 생리식염수를 동결건조된 Ang II가 들어 있는 마이크로튜브에 넣고 완전히 용해될 때까지 완전히 소용돌이칩니다.
  4. 체중에 따라 깨끗한 벤치에서 각 마우스에 대해 필요한 Ang II 용액을 별도로 준비합니다. 마이크로튜브를 거꾸로 뒤집어 용액이 잘 섞였는지 확인합니다.

5. 삼투압 펌프 충전

  1. 포장에서 삼투압 펌프의 두 부분을 꺼내고 감염 위험을 피하기 위해 멸균 기기를 사용하여 펌프를 준비합니다.
  2. 펌프 본체와 유량 조절장치를 포함한 각 펌프를 분석 저울로 계량합니다. 데이터를 기록하고 충전 비율을 계산하는 데 사용합니다.
  3. 충전 튜브를 갓 개봉한 1mL 멸균 주사기에 부착하고 기포가 흡입되지 않도록 주의하면서 위에서 설명한 준비된 Ang II 용액을 조심스럽게 흡인합니다.
  4. 주입 튜브를 위쪽 위치로 잡고 주사기에서 기포를 조심스럽게 제거합니다. 기포가 충전 튜브로 들어가는 것을 방지하기 위해 이 위치를 유지하십시오.
  5. 더 이상 삽입할 수 없을 때까지 충전 튜브의 끝을 삼투압 펌프 상단의 구멍에 부드럽게 삽입합니다.
  6. 삼투압 펌프를 똑바로 잡고 주사기 플런저를 천천히 꽉 쥡니다. Ang II 용액이 배출구에 나타나면 즉시 중지하고 충전 튜브를 조심스럽게 제거하십시오.
  7. 유량 조절기와 펌프 상단 사이에 틈이 보이지 않을 때까지 유량 조절기를 삼투압 펌프의 입구에 조심스럽게 천천히 삽입합니다. 여분의 Ang II 용액을 멸균 흡수지로 닦아냅니다.
  8. 분석 저울에서 로드된 펌프의 무게를 측정하고 기록합니다. 주입 전과 후의 펌프 중량의 차이는 로드된 Ang II 용액의 질량입니다.
  9. 다음 공식을 사용하여 채우기 비율을 계산합니다.
    충전율 = (채워진 펌프의 질량 - 빈 펌프의 질량) / (표준 부피) x 100%
    알림: 채우기 부피는 지침 시트에 표시된 표준 부피의 90% 이상이어야 합니다. 이 경우 채우기가 성공한 것입니다. 그렇지 않은 경우 펌프를 배수하고 다시 채워야 합니다.
  10. 주입된 펌프를 37°C의 멸균 식염수에 넣고 감속재가 이식될 때까지 최소 6시간 동안 머리를 위로 향하게 합니다.

6. 펌프 이식을 위한 외과 절차

  1. 가위, 지혈기, 핀셋, 바늘 집게 및 봉합 바늘을 포함한 모든 수술 기구를 펌프 이식 24시간 전에 오토클레이브합니다.
  2. 1.5%-2% 이소플루란이 포함된 마취 유도실에 마우스를 2L/min의 유속으로 놓고 2분 동안 마우스를 안정화합니다. 견갑골 중간 피부에서 약 2cm × 1cm 정도의 마우스 털을 면도합니다.
    참고: 이소플루란에 대한 마우스의 반응은 가변적이기 때문에 안정적인 마취를 유지하기 위해 농도를 조정해야 할 수도 있습니다.
  3. 마우스를 엎드린 자세로 놓고 코가 이소플루란 마취 기계에 연결된 콧방울 안에 들어가도록 합니다. 마취 상태에서 건조를 방지하기 위해 눈에 동물용 연고를 바르십시오. 마우스가 펌프 이식 전과 주입 중에 고통스러운 자극에 반응하지 않는지 확인하십시오.
  4. 의료용 요오드로 등 피부를 세 번 소독합니다.
  5. 메스를 사용하여 피부를 약 1cm 정도 가로 절개합니다.
  6. 구부러진 집게로 앞니 가장자리를 부드럽게 잡고 다른 구부러진 집게로 피하 조직을 퉁명스럽게 절개하여 펌프를 위한 주머니를 만듭니다. 펌프가 자유롭게 움직일 수 있을 만큼 주머니가 충분히 큰지 확인하십시오.
  7. 채워진 펌프를 Flow Moderator 헤드가 마우스의 꼬리 끝 쪽으로 오도록 하여 피하 주머니에 삽입합니다. 절개 부위를 닫을 수 있는 충분한 공간을 남겨두고 피부가 과도하게 늘어나지 않도록 합니다.
  8. 펌프가 이식되면 절치 가장자리를 깔끔하게 정렬하고 6-0 비흡수성 봉합사로 피부를 닫습니다.
    참고: 절개 부위를 주의 깊게 검사하여 상처가 완전히 닫혔는지, 펌프가 절개 부위를 직접 누르지 않는지 확인하십시오.
  9. 요오드로 절개 부위를 다시 세척하고 멸균 면봉을 사용하여 5% 리도카인 마취 젤을 국소적으로 바릅니다. 이소플루란을 끕니다(0%).

7. 수술 후 동물 관리

  1. 펌프 이식 후 마우스를 면밀히 모니터링하고 전기 가열 담요와 함께 회수 케이지에 넣습니다.
  2. 생쥐가 깨어날 때까지 최소 20분 동안 따뜻한 케이지에서 혼자 회복하도록 한 다음 원래 수용 케이지로 되돌립니다.
  3. 수술 후 처음 6시간 동안 매시간 마우스를 관찰합니다. 다음 18시간 동안 6시간 간격으로 마우스를 관찰합니다. 마우스가 빈사 상태에 있거나 Ang II 투여 중 사망한 경우 즉시 샘플을 수집합니다.

8. 대동맥의 수확, 고정, 청소 및 이미징

  1. 모든 실험 그룹의 마우스를 이소플루란으로 마취한 다음 연구가 끝날 때 경추 탈구로 희생합니다.
  2. 마우스를 누운 자세로 놓고 마우스 플레이트에 고정합니다. 하복부를 절개하고 흉강과 복강이 완전히 드러날 때까지 흉벽을 가로질러 뻗습니다.
    1. 즉시 우심방을 작게 절개하고 멸균 주사기를 좌심실에 삽입한 다음 폐와 간이 하얗게 변할 때까지 좌심실을 통해 약 10mL의 얼음처럼 차가운 인산염 완충 식염수(PBS)를 천천히 주입합니다.
  3. 그 후 폐, 간, 비장 및 장을 절제합니다. 대동맥 전체를 완전히 노출시키고 디지털 캘리퍼를 사용하여 흉부 대동맥의 최대 직경을 측정합니다. 심장에서 대동맥을 절개하고 모든 동맥 가지와 총장골 동맥을 절제하여 전체 대동맥을 적출합니다.
  4. 디지털 카메라로 대동맥을 이미지화하고 4% 파라포름알데히드에 24-48시간 동안 보존하고 절단을 위해 파라핀에 삽입합니다.
    참고: 조직 분석을 방해할 수 있으므로 장관 부상을 입지 않도록 주의하십시오.
  5. 마이크로톰을 사용하여 3-5μm 두께의 대동맥 파라핀 절편을 절단한 다음 탈왁스 및 수화를 수행합니다. 제조업체의 지침에 따라 각각의 염색 키트를 사용하여 hematoxylin 및 eosin(H&E) 및 Elastic-Van Gieson(EVG)으로 섹션을 염색합니다.

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결과

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3주 된 총 70마리의 수컷 C57BL/6J 마우스가 이 연구에 포함되었으며 대조군(n=10), BAPN(n=20), BAPN + 식염수(n=20) 및 BAPN + Ang II(n=20)의 4개 그룹에 무작위로 할당되었습니다. BAPN 그룹에서는 20마리의 마우스 중 11마리에서 BAPN 투여 후 28일 후에 흉부 대동맥 박리(TAD)가 발생했으며, 4마리의 마우스가 대동맥 파열로 사망했습니다. BAPN + 식염수 그룹에서는 20마리의 마우스 중 12마리에서 TAD가 발생했으며 4명은 파열로 인해 사망했습니다. 특히 BAPN+Ang II 투여군에서는 20마리의 생쥐 모두에서 TAD가 발생했으며, 그 중 7마리가 대동맥 파열로 사망하였다. 대조군에서는 TAD 형성이 관찰되지 않았습니다(그림 2A). 각 그룹의 대표적인 대동맥 영상이 그림 2B에 나타나 있습니다.

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토론

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생명을 위협하는 흉부 대동맥 박리(TAD)에 대한 이해가 제한적이기 때문에 안정적인 동물 모델의 확립은 TAD 발병 및 진행의 기저에 있는 분자 메커니즘을 탐구하는 데 필수적입니다. 리실 산화효소 억제제인 β-Aminopropionitrile (BAPN)은 콜라겐과 엘라스틴의 가교결합을 방해하여 대동맥벽을 약화시키고 기계적 스트레스에 대한 민감성을 증가시키기 때문에 TAD의 설치류 모델에 널리 사용됩니다13. 그러나 BAPN 투여만으로는 연구 전반에 걸쳐 일관되지 않은 TAD 발생률이 발생하는 경우가 많습니다.

리실 산화효소 억제제인 BAPN은 엘라스틴과 콜라겐10의 가교결합을 비가역적으로 억제합니다. 일반적으로 유년기 동안에는 이러한 세포외 기질 성분의 가교결합이 여전히 진행 중인 것으로 여겨진다14<...

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공개 사항

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이 원고의 저자는 선언할 이해 상충이 없습니다.

감사의 글

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이 작업은 중국 국립자연과학재단(82370299)과 톈진 중점 의학 분야(전문) 건설 프로젝트(TJYXZDXK-060B)의 보조금으로 지원되었습니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
3-아미노프로피오니트릴 푸마르산염시그마-알드리치A3134
분석 저울라드와그AS 220.R2
마취기상하이 Renyi 생물학적 기술 Co., Ltd.MSS-3
안지오텐신 IIMCE하이-13948
C57BL/6J 수컷 마우스젬파마텍N000013
차우 다이어트Sibeifu 베이징 생명 공학 유한 회사SPF-F02-002
전열 항온 물 탱크Yiheng 기술 Co., Ltd.DK-8D
EVG 염색 키트솔라바이오지1590
그래프패드 프리즘그래프패드버전 10.0.2
H& E 염색 키트서비스바이오지1076
지혈제Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZH240RN
이소플루란RWDR510-22-10
마이크로튜브엑시젠 사이언티픽, Inc.MCT-150-C
바늘 집게(needle forcep)Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZM234R/RN/RB
삼투압 펌프알젯1003D
파라포름알데히드서비스바이오지1101
PBS, 1x서비스바이오지4202
생리서비스바이오지4702
메스Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZB084R/RN
시저Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZC480RN/RB/RNj/RNh
실체 현미경라이카EZ4
봉합 사Jinhuan 의료 용품 Co., Ltd.에프604
트위터Shinva Medical Instrument Co., Ltd.ZO022RB

참고문헌

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