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연구 논문

티베트 의학을 함유한 혈청 Jiangtangle이 RIN-m5F 췌장 β세포의 미토콘드리아 기능에 미치는 보호 효과

585 조회수

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DOI:

10.3791/68319

⸱

2025년 6월 27일

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Tibetan Medicine, University of Xizang Medicine, 2School of Pharmacy/School of Modern Chinese Medicine Industry, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3TCM Regulating Metabolic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 4College of Life Sciences, Sichuan University, 5Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy/Academy for Interdiscipline, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

이 논문에서

요약

이 연구는 티베트 의학인 Jiangtangle을 함유한 혈청이 미토콘드리아 및 해당작용 ATP 수치를 향상시켜 미토콘드리아 기능 장애를 개선할 수 있음을 보여주었습니다.

초록

미토콘드리아 기능 장애로 인한 β세포 부전은 제2형 당뇨병(T2DM)의 핵심 특징입니다. Berberis kansuensis, Curcumaelongae Rhizoma, Malvae Fructus, Tribuli Fructus, Thlaspi arvense L. 및 Phyllanthus emblica L.로 구성된 티베트 의학 Jiangtangle을 사용하여 T2DM을 치료할 수 있습니다. 그러나 미토콘드리아 기능에 미치는 영향은 아직 불분명합니다. 이 연구는 티베트 의학인 Jiangtangle이 미토콘드리아에 미치는 약리학적 효과를 명확히 하는 것을 목표로 합니다. 티베트 치료제인 Jiangtangle의 투여 전 7일 후, 복부 대동맥 혈액 채취를 통해 쥐 혈청을 채취했습니다. 쥐 췌장섬 β세포(RIN-m5F)는 대조군, 모델군, 장탱글함유 혈청기로 나누었다. 모델 및 Jiangtangle 함유 혈청 그룹은 24시간 동안 50mM 포도당을 함유하는 DMEM 배지로 손상을 유발했습니다. 대조군은 24시간 동안 포도당을 함유하지 않는 DMEM 배지로 처리했습니다. 그런 다음, 배지를 대조군 및 모델군에 첨가하고, Jiangtangle 함유 혈청 그룹은 2.5%, 5% 및 10% Jiangtangle 함유 혈청을 함유한 배지로 24시간 동안 배양했습니다. UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS의 결과는 Jiangtangle에서 90개의 화합물을 나타내었으며 그 중 6개의 원형형 화합물이 혈액에 유입되었습니다. CCK 8은 세포 생존력을 측정하는 데 사용되었고, Seahorse XFe는 미토콘드리아 에너지 대사를 평가하기 위해 사용되었으며, RIN-m5F 세포 고혈당 모델에 대한 Jiangtangle 함유 혈청의 효과를 평가했습니다. 지앙탱글 함유 혈청은 RIN-m5F 세포 생존율, 미토콘드리아 ATP 수치, 해당작용 ATP 수치, 기초 해당작용, 보상 해당작용, OCR, 양성자 누출 및 최대 호흡을 증강시켰습니다.

서론

진성 당뇨병은 전 세계적으로 널리 퍼져 있는 만성 대사 질환입니다. 이 병의 복잡한 병인(秀始)은 인간의 건강에 심각한 위협이 되며, 시급히 해결해야 할 주요 공중 보건 문제이다1. 당뇨병은 주로 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병(T2DM), 임신성 당뇨병 및 특정 유형의 당뇨병2로 나뉩니다. 생활 방식의 변화와 노화 과정의 가속화로 인해 당뇨병의 유병률은 지난 수십 년 동안 급격한 증가 추세를 보였습니다. 중국은 세계에서 가장 많은 당뇨병 인구를 보유하고 있으며 1억 1,800만 명 이상의 사람들이 당뇨병을 앓고 있으며 전 세계 당뇨병을 앓고 있으며 90% 이상이 T2DM 3,4,5입니다. 보고된 모든 발병기전에서 섬β세포 기능 장애는 T2DM 6,7 과정에서 중추적인 메커니즘으로 발표되었습니다.

세포 에너지 대사의 중심인 미토콘드리아는 β세포8번 섬의 기본 기능에 관여하는 하위 소기관입니다. 현재 연구에 따르면 T2DM의 발생 및 발달은 미토콘드리아 활성, 기능 및 산화 스트레스와 밀접한 관련이 있습니다. 미토콘드리아 기능 장애로 인한 β세포 부전은 T2DM9의 핵심 기능입니다. 섬에 위치한 β세포는 혈당 수치를 조절하는 데 필요한 호르몬인 인슐린을 합성하고 분비하는 역할을 합니다. T2DM 발달 과정에서 비정상적인 미토콘드리아 기능, 강화된 활성 산소 종, 산화 스트레스 반응은 β세포의 미토콘드리아 동적 균형을 깨뜨리고 인슐린의 분비와 대사에 영향을 미칩니다10.

티베트 의학 Jiangtangle은 Berberis kansuensis, Curcumaelongae Rhizoma, Malvae Fructus, Tribuli Fructus, Thlaspi arvense L. 및 Phyllanthus emblica L.로 구성됩니다(그림 1). 향긋한 냄새와 쓴 맛이 나는 노란색 가루입니다. 구강 건조, 다갈증, 수척, 다뇨증, 당뇨병성 발, 가려운 피부 및 당뇨병으로 인한 기타 증상을 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 기존의 임상 증거에 따르면 베르베리스 껍질 알칼로이드는 혈당을 낮추고, 인슐린 저항성을 개선하며, 염증을 감소시켜 T2DM을 효과적으로 완화할 수 있다11. 커큐민은 혈당 수치를 낮추고, 인슐린 감수성을 향상시키고, 지질 프로필을 조절하고, 항염증 및 항산화 효과를 발휘하여 T2DM을 개선할 수 있는 잠재력이 있습니다12. 또한, Malave Fructus, Tribulifructus, Thlaspi arvense L. 및 Phyllanthus emblica L.은 항당뇨병 또는 항산화 활성을 가지고 있습니다 13,14,15. 현재로서는 T2DM 치료에 대한 티베트 의학 Jiangtangle의 효능, 물질적 기초 및 메커니즘은 아직 공개되지 않았습니다. 중국 티베트 의학의 구성은 복잡하며, 질병의 예방과 치료는 전체론적이고 체계적인 관점에서 약물 사용 이론에 기반합니다. 현재 중국 물질 메디카 혈청의 약리화학은 혈액 내 흡수 성분을 부분적으로 설명할 수 있으며, 티베트 의약품의 물질적 기초를 탐구하는 중요한 수단이 되고 있다16. 이 연구는 초기에 티베트 의학인 Jiangtangle이 체외에서 미토콘드리아에 대한 보호 효과를 밝혔으며, Jiangtangle 함유 혈청이 고포도당 스트레스 하에서 쥐 췌장섬 β세포(RIN-m5F)의 미토콘드리아 기능 장애를 완화할 수 있다는 새로운 가설을 테스트하는 데 중점을 두었습니다.

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프로토콜

Sichuan Scientist Biological Testing Biotechnology Co., Ltd.의 관리 위원회는 동물 프로토콜(기록 번호: SYST-2024-019)을 승인했습니다. 8-10주령, 체중 260-300g의 수컷 Sprague Dawley(SD) 쥐는 이 연구를 위해 23± 2°C 및 55%-60%의 상대 습도의 통제된 환경에서 독립적인 환기 케이지에 보관되었습니다. 이러한 특정 병원균이 없는 동물은 상업적 공급업체에서 공급받았습니다( 재료 표 참조). 모든 쥐는 실험이 시작되기 전에 새로운 환경에 적응하기 위해 1주일 동안 적응 섭식을 거쳤으며, 물과 음식에 제한 없이 접근할 수 있었습니다.

실험 준비

필요한 약물 및 시약은 실험 순서도에 따라 준비되었습니다( 재료 표 참조). 이 연구에서는 SPF SD 쥐(8-10주, 260-300g)를 사용했습니다. 모든 동물은 상업적 공급자로부터 구입했습니다( 재료 표 참조). 검역 후, 동물들은 12:12 시간의 명암 주기로 일정한 실온에서 보관되었으며 표준 설치류 사료와 물을 먹였습니다.

동물 치료 및 혈청 수집

적응 섭식을 받은 모든 쥐는 7일 동안 티베트 약인 Jiangtangle을 위장으로 투여했습니다. 임상 용량은 일일 0.6g/d였으며, 이는 1.26g/kg의 쥐 용량으로 전환되었습니다17. 마지막 투여 후 1시간 후, 쥐는 유도를 위해 3%-4%, 유지 관리를 위해 2%의 이소플루란으로 마취되었습니다. 그런 다음 마취된 쥐를 수술대에 고정하고 수술 부위를 요오드로 소독했습니다. 복부 대동맥을 노출시키기 위해 복부의 정중선을 따라 절개를 했습니다. 대동맥(8mL)에서 헤파린 처리된 주사기를 사용하여 혈액을 천천히 채취하여 원심분리를 위해 원심분리 튜브로 옮겼습니다. 채취한 혈액을 2360 x g 에서 4°C에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하였다. 그런 다음 혈청 샘플을 튜브당 5mL의 극저온 튜브에 공유하고 후속 분석을 위해 -80°C 의료용 냉장고( 재료 표 참조)에 보관했습니다.

UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS 분석

의약 시료의 제조 : 티베트 의학 Jiangtangle (140.0 mg)을 정확하게 계량하여 25 mL의 메탄올 ( 재료 표 참조)에 용해시킨 후 40 kHz, 300 W에서 30 분 초음파 처리했다. 생성된 용액을 0.22μm 멤브레인을 통해 여과하여 테스트 샘플을 얻었습니다.

혈청 시료 준비: 100μL의 혈청을 볼텍싱에 의해 400μL의 저온 메탄올 및 아세토니트릴(v/v, 1:1, 재료 표 참조)과 완전히 혼합했습니다. 혼합물을 얼음 수조에서 1 시간 동안 초음파 처리 (40kHz, 300W)로 처리 하였다. 이어서, 혼합물을 -20°C에서 1시간 동안 항온처리하고, 14,000 x g에서 4°C에서 20분 동안 원심분리하였다. 그런 다음 UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS 분석을 위해 상등액을 수확하고 진공 상태에서 건조시켰습니다.

크로마토그래피 조건: 상등액은 UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS 시스템으로 측정했습니다( 재료 표 참조). LC 분리를 위해 ACQUITY UPLC HSS T3 컬럼(2.1mm x 100mm, 1.8μm)을 사용했습니다. 이동상은 A(물 중 0.1% 포름산)와 B(100% 아세토니트릴)로 구성되었습니다. 유속은 0.3mL/분이었으며 5%-95% B(0-30분), 95% B(30-35분)의 특정 그래디언트 프로그램이 있었습니다. 주입량은 5μL였습니다. MS 데이터는 포지티브 및 네거티브 ESI 모드에서 별도로 획득되었습니다. HESI 소스는 스프레이 전압, 모세관 온도, 가스 흐름 등에 대한 조건을 설정했습니다. 기기는 전체 MS 및 MS/MS에 대해 서로 다른 해상도로 m/z 70-1050Da에서 스캔했습니다. 원시 MS 데이터는 피크 정렬을 위해 MS-DIAL을 사용하여 처리되었습니다. 티베트 의학 Jiangtangle의 구성은 공개 데이터베이스에 대한 정확한 질량 및 MS/MS 데이터로 식별되었습니다. 하나 이상의 그룹에서 0이 아닌 값이 50% 이상인 변수만 유지되었습니다.

세포 배양 및 치료

RIN-m5F 세포( 재료 표 참조)를 37°C에서 제어된 5% CO2 인큐베이터(재료 표 참조)에서 Dulbecco의 Modified Eagle 배지(DMEM), 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 배양했습니다.로그 성장 단계에서 RIN-m5F 세포를 취하여 분해 후 계수하고 1 x 105 로 96웰 플레이트에 접종했습니다. 우물 당 세포. 10-60mM 포도당을 사용하여 세포 유도를 수행하여 T2DM의 고포도당 환경을 모방했습니다. RIN-m5F 세포는 대조군, 모델군, 2.5%, 5% 및 10% 장탱글(Jiangtangle) 함유 혈청기로 구분하였다. 대조군의 세포는 DMEM으로 처리하고, 다른 그룹은 24시간 동안 포도당을 함유한 DMEM으로 유도했습니다. 대조군 및 모델군은 배지를 첨가하고, 각 혈청군은 2.5%, 5% 및 10% 장탱글 함유 혈청을 함유하는 DMEM을 첨가하고, 5%CO2로 37°C에서 24시간 동안 배양했습니다.

CCK 8 분석

세포 생존율은 CCK 8로 측정하였다( Table of Materials(재료 표 참조). RIN-m5F 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 포도당(0, 10, 20, 30, 40, 50 및 60mM)으로 처리했습니다. 그런 다음, Jiangtangle-함유 혈청이 있는 DMEM 100μL를 웰에 첨가하고 37°C에서 5%CO2 와 함께 24시간 동안 배양했습니다. 각 그룹에는 6개의 복제 우물이 포함되었습니다. 포도당으로 24 시간 배양 및 Jiangtangle 함유 혈청으로 24 시간 배양 후, CCK 8 용액 10 μL를 첨가하고 37 °C에서 1.5 시간 동안 더 배양했다. 전체 파장 마이크로플레이트 리더( 재료 표 참조)를 사용하여 450nm에서 각 구멍의 흡광도 값을 감지했습니다16.

미토콘드리아 기능 분석

이전에 보고한 바와 같이18, Seahorse XFe 24 분석기( 재료 표 참조)를 사용하여 실시간 ATP 생산 속도와 해당과정 속도를 평가했습니다. RIN-m5F 세포를 Seahorse XFe24 V24 마이크로플레이트에 접종했습니다. 세포를 2단계 프로토콜에 따라 XF24 세포 배양 플레이트에 파종했습니다: 100μL의 세포 현탁액을 각 웰에 분배하고 플레이트를 1시간 동안 방해받지 않고 그대로 두었습니다. 그런 다음 플레이트를 37°C, 5% CO2 인큐베이터로 4시간 동안 옮겨 초기 부착을 촉진했습니다. 다음으로, 150μL DMEM을 각 웰에 첨가했습니다. 24시간 동안 모델링하고 24시간 동안 약물 투여를 한 후, Seahorse XF DMEM 배지에 1% 포도당, 1% 피루브산 및 1% 글루타민을 첨가하여 검출 용액을 준비했습니다. 그런 다음, 세포를 1mL 검출 용액으로 2회 세척했습니다. Real-time ATP rate measurement kit 및 glycolysis rate assay kit를 사용하기 위해 56μL의 올리고마이신과 62μL의 로테논/안티마이신 A를 재현탁하여 센서 카트리지 웰 A 및 B에 각각 첨가했습니다. 그리고 세포 배양 플레이트를CO2-free 세포 배양 인큐베이터에 60분 동안 넣었습니다. 마지막으로, ATP 생산 속도와 해당과정 속도를 자동 주입 시스템에 의해 실시간으로 모니터링했습니다. 모든 실험은 37°C에서 수행되었으며 XF Wave 소프트웨어19를 사용하여 데이터를 분석했습니다.

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결과

UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS는 티베트 의학 Jiangtangle이 페놀, 알칼로이드, 플라보노이드, 뉴클레오시드, 유기산, 아미노산, 테르페노이드, 쿠마린, 배당체, 탄닌, 리그난, 스테로이드 등과 같은 화합물을 함유하고 있음을 보여주었습니다. (그림 2, 표 1). SD 쥐는 하루에 한 번 1.26g/kg의 티베트 약인 Jiangtangle을 경구 투여했습니다. 혈청 게이팅 전략의 개요는 그림 3에 나와 있습니다. UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS에 의해 검출된 Jiangtangle 함유 혈청은 프롤린, 구연산, 살리실산, 갈산, 이소프로필말산 및 팔마틴과 같은 화합물을 밝혔습니다(그림 4, 표 2). 미토콘드리아 기능을 조절하는 ...

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토론

T2DM은 일반적으로 발병이 보이지 않고 유병률이 높은 만성 대사 질환으로 간주되며, 안구, 심혈관 및 신장 기능 장애와 같은 많은 당뇨병 관련 합병증을 동반합니다 20,21,22,23. 그 임상 증상에는 혈당 상승, 다뇨증, 다갈증, 체중 감소, 심지어 실명 등이 포함되며, 이는 사람들의 생명과 건강을 심각하게 위협합니다24,25. 양질의 식습관 개선 및 기대 수명 연장과 함께 포도당 대사 장애, 인슐린 저항성 및 β세포 기능 장애는 T2DM의 주요 병태생리학적 특징 중 전형적이고 인정된 병원성 요인입니다...

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공개 사항

저자는 공개할 내용이 없습니다.

감사의 글

이 작업은 티베트 의과대학 제14차 5개년 계획의 내포 건설 프로젝트(2023ZYYGH05)와 쓰촨성 과학기술부(2024NSFSC1845)의 지원을 받았습니다. 한편, 저자는 Seahorse XF 기술에 대한 기술 서비스를 제공한 Innovative Institute of Chinese Medicine and Phamacy/Academy for Interdiscipline의 선임 장비 엔지니어인 Lu Yang 박사에게 감사를 표합니다.

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재료

이 논문에 사용된 재료 목록
이름회사카탈로그 번호댓글
 -80 ° C 의료용 냉장고MetherMDF-86H118
0.22 & 마이크로; m 수성 막JintengJTMF0445
0.22 µ m 바늘 형 미세 다공성 필터 멤브레인JintengJTSFM013001
AcetonitrileAladdinA104440
Agilent OpenLab 소프트웨어Agilent버전 2.X
Biosafety 캐비닛AirtechBSC-1004 II A2
세포 계수 키트 -8BiogroundBG0025
CelMate CO2 인큐베이터Esco Micro Pte Ltd.CLM-240B-8
크로마토그래피 컬럼AgilentSB-C18
탈색 쉐이커Kylin-BellTS-2
Dulbecco의 변형 독수리 배지Gibco 8121587
전기영동 완충액NCM Biotech20230801
포름산알라딘F298778
포도당Chengdu Herbpurify Co., 주식 회사.P012-180-180222
GraphPad 프리즘 소프트웨어GraphPad 소프트웨어, LLC버전 9.5.1
고속 냉장 원심분리기Thermo Fisher ScientificLegend Micro 17R
저속 원심분리기HallonNH5
메탄올알라딘M116118
페니실린-스트렙토마이신NCM BiotechC125C5
인산염 완충 식염수(1×)Gibco8120485
쥐 췌장 섬 &베타;-세포ATCCCRL-11605
ReadMax 1500 광 흡수 전 파장 효소 FlashReadMax 1500
Seahorse XF 해당과정 속도 분석 키트Agilent103344-100
Seahorse XF 실시간 ATP 속도 측정 키트Agilent103592-100
Seahorse XFe 24 분석기AgilentXFe24
Trypsin (0.25%, 1×)HyCloneJ210045
UPLC-ESI-Q-Orbitrap-MS 분석기Thermo ScientificQE Q Exactive
Vortex 믹서Kylin-BellXW-80A
, ,

참고문헌

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